10 a 20 mg/dia

100 a 150 µg/dia

>20mg/dia Dehidroepiandrosterona (DHEA), DHAS, Androstenediona

StAR

Colesterol

Pregnenolona

Progesterona

DOC

Corticosterona

Aldosterona

17OH-Pregnenolona

17-OH Progesterona

11-Deoxicortisol

Cortisol

GLICOCORTICOIDES

DHEA

Androstenediona

ANDRÓGENOSMINERALOCORTICOIDES

17αhidroxilase 17,20 liase

11β-hidroxilase

3 β-hidroxiesteroide desidrogenase

21-hidroxilase

Esteroidogênese

Aldosterona Synthase

11β-hidroxilase

21-hidroxilase

3 β-hidroxiesteroide desidrogenase

17αhidroxilase 17,20 liase

TRANSPORTE E METABOLISMO DO CORTISOL

90% ligado a CBG

Metabolismo – figado e rim

11-OH esteróides ATIVOS

CORTISOLCORTICOSTERONA

11-CETO esteróides INATIVOS

CORTISONA11-DEHIDROCORTICOSTERONA

11βDESIDROGENASE

11β HSD2Rim,ColonGls salivares

11-OH esteróides ATIVOS

CORTISOLCORTICOSTERONA

11-CETO esteróides INATIVOS

CORTISONA11-DEHIDROCORTICOSTERONA

11βDESIDROGENASE11βREDUTASE

11β HSD2 11β HSD1

figado

Rim,ColonGls salivares

Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação Receptores de glicocorticóide

(RG), mineralocorticóide (RM) codificados por um mesmo gene.

Mecanismo de Ação Nuclear - Mecanismo de Ação Nuclear - regulação de transcrição gênicaregulação de transcrição gênica

Mecanismo de Ação

Hiper e HipocortisolismoHiper e Hipocortisolismo Doença e Síndrome de AddisonDoença e Síndrome de Addison Doença e Síndrome de CushingDoença e Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal CongênitaHiperplasia Adrenal Congênita

Efeitos dos Glicocorticóides

Thomas Addison – Inglaterra, 1793-1860

Fadiga crônicaFadiga crônica Fraqueza MuscularFraqueza Muscular Anorexia e perda de pesoAnorexia e perda de peso Hiponatremia -Hiponatremia - Vômitos Vômitos HipotensãoHipotensão HipercalemiaHipercalemia Hiperpigmentação cutâneaHiperpigmentação cutânea

Sintomas Doença de Addison

Média de Sobrevivência Após o Diagnóstico

1928-1933 - menos de 01 ano – terapia com reposição de sal

1938-1945 - entre 01 e 02 anos – terapia com mineralocorticóide

1948-1954 - 10 anos – terapia com cortisol

EFEITOS DOS GLICOCORTICÓIDES

OS GLICOCORTICÓIDES SÃO ESSENCIAIS À VIDA

John Fitzgerald Kennedy

Diminui o transporte de glicose para as células – Diminui o transporte de glicose para as células – diminui a utilização periférica de glicose - diminui a utilização periférica de glicose - promove resistência à insulinapromove resistência à insulina

Aumenta a sintese hepática de glicogênio e a Aumenta a sintese hepática de glicogênio e a gliconeogênesegliconeogênese

Potencializa os efeitos de glucagon e adrenalinaPotencializa os efeitos de glucagon e adrenalina

Aumenta a proteólise em músculo, tecido Aumenta a proteólise em músculo, tecido adiposo, pele e tecido linfóide – AA circulantes adiposo, pele e tecido linfóide – AA circulantes aumentados são substrato para neoglicogêneseaumentados são substrato para neoglicogênese

EFEITOS METABOLISMO INTERMEDIÁRIOEFEITOS METABOLISMO INTERMEDIÁRIO

Aumenta lipólise - aumento de AGL Aumenta lipólise - aumento de AGL circulantescirculantes

Aumenta a adipogênese (diferenciação Aumenta a adipogênese (diferenciação de adipócitos)de adipócitos)

EFEITOS METABOLISMO INTERMEDIÁRIOEFEITOS METABOLISMO INTERMEDIÁRIO

Distribuição do tecido adiposo:

Em excesso promove obesidade central, com redução do subcutâneo expressão ↑ RG e isoenzima 11β-HSD tipo1

EFEITOS METABOLISMO EFEITOS METABOLISMO INTERMEDIÁRIOINTERMEDIÁRIO

Musculo EsqueléticoMusculo Esquelético Deficiência de cortisol diminui a Deficiência de cortisol diminui a

força de contração força de contração Excesso de cortisol fraqueza Excesso de cortisol fraqueza

muscular por redução de sintese muscular por redução de sintese proteica/proteóliseproteica/proteólise

equimoses

giba de búfalo

Estrias violáceas, atrofia mm, obesidade

Balanço de Água e Balanço de Água e EletrólitosEletrólitos

Aumento da Excreção Renal de Aumento da Excreção Renal de Água (ação antagônica ao ADH)Água (ação antagônica ao ADH)

Fisiologicamente tem pequeno Fisiologicamente tem pequeno Efeito de MineralocorticóideEfeito de Mineralocorticóide

Rim tem alta expressão daRim tem alta expressão da

11β HSD2

Sistema Cardio-Sistema Cardio-VascularVascular Efeito Inotrópico Positivo Efeito Inotrópico Positivo

sobre o Coraçãosobre o Coração

Sistema Cardio-Sistema Cardio-VascularVascular Aumenta a Pressão Arterial Aumenta a Pressão Arterial Hipocortisolismo – Hipocortisolismo –

hipotensãohipotensão Hipercortisolismo – Hipercortisolismo –

hipertensãohipertensãoAumento de receptores adrenérgicos e angio IIAumento de receptores adrenérgicos e angio IIDiminui vasodilatação mediada por NODiminui vasodilatação mediada por NOAumento da captação de cálcio na vasculatura lisaAumento da captação de cálcio na vasculatura lisa

No paciente com doença de Addison

a hipotensão pode não ser corrigida

por reposição de fluidos

ou drogas vasoconstrictores

sem que haja reposição de cortisol

Metabolismo cálcio / ósseo:

↓ função de osteoblastos ↓ absorção de Ca intestinal, ↑ excreção de Ca renal

Quando em excesso os glicocorticóides causam osteopenia e osteoporose

Sistema Nervoso Sistema Nervoso CentralCentral Afeta a excitabilidade cerebral, Afeta a excitabilidade cerebral,

humor e comportamentohumor e comportamento Hipocortisolismo – apatia, Hipocortisolismo – apatia,

depressãodepressão Hipercortisolismo – euforia, Hipercortisolismo – euforia,

insonia, agitação e psicosesinsonia, agitação e psicoses

Efeito Imunosupressor Efeito Imunosupressor e Anti-inflamatório e Anti-inflamatório Fisiologicamente o cortisol é um Fisiologicamente o cortisol é um

importante controlador do sistema importante controlador do sistema imune e das reações inflamatóriasimune e das reações inflamatórias

Diminui a imunidade humoral e celularDiminui a imunidade humoral e celular Inibem a produção de fatores Inibem a produção de fatores

vasoativos e quimiotáxicos, citocinas e vasoativos e quimiotáxicos, citocinas e outros mediadores da inflamação outros mediadores da inflamação

Diminui a fibroseDiminui a fibrose

Ação geral dos glicocorticóides

Mantém produção hepática de glicose

Facilita o metabolismo de gordura

Modula a função do SNC

Mantém responsividade da árvore vascular

Inibe sistema imune Inibe resposta inflamatória

O cortisol é essencial à vida

Afeta a taxa de renovação esquelética

Afeta função muscular Afeta função renal

ESSENCIAL À ADAPTAÇÃO ESSENCIAL À ADAPTAÇÃO AO EAO ESTRESSESTRESSE NA AUSÊNCIA DE CORTISOL O NA AUSÊNCIA DE CORTISOL O

NDIVIDUO NÃO SOBREVIVE A NDIVIDUO NÃO SOBREVIVE A SITUAÇÕES DE SITUAÇÕES DE STRESSSTRESS

Reação de Luta e Fuga

ESSENCIAL À ESSENCIAL À ADAPTAÇAO AO ADAPTAÇAO AO ESTRESSEESTRESSE NA AUSÊNCIA DE CORTISOL O INDIVIDUO NA AUSÊNCIA DE CORTISOL O INDIVIDUO

NÃO SOBREVIVE A SITUAÇÕES DE STRESSNÃO SOBREVIVE A SITUAÇÕES DE STRESS Pq? Importância de seus efeitos como:Pq? Importância de seus efeitos como:

seu papel fundamental na regulação da seu papel fundamental na regulação da pressão arterial pressão arterial

na manutenção do glicogênio hepáticona manutenção do glicogênio hepático

controlador do sistema imune e das reações controlador do sistema imune e das reações inflamatórias, inflamatórias,

Hipófise anterior

Hipotálamo

Adrenal

Cortisol

CRH

ACTH

( + )

( + )

( - )

( - )ADH

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE CORTISOL

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL

SUPRESSÃO A LONGOPRAZO – INSUFICIÊNCIA ADRENAL

Catecolaminas, Serotonina, Dopamina,Acetilcolina, Citocinas (IL-1 e IL-6)

Hipófise anterior

Hipotálamo

Adrenal

Cortisol

CRH

ACTH

( + )

( + )

( - )

( - )

Opiáceos, Catecolaminas via α2 GABA (inputs hipocampo e amigdala

( - )( + )

ADH

REGULAÇÃO CENTRAL

Hormônios produzidos após a clivagem daHormônios produzidos após a clivagem da pro-ópio melanocortina pro-ópio melanocortina

ACTH - Estimulo à produção de cortisol

Hiperplasia e Hipertrofia do Cortex

Ação de ACTH – aguda – captação de colesterol e ativa enzimas crônica – sintese de enzimas

ACTH - Estimulo à produção de cortisol

pequena ação na camada glomerulosa

Adrenais Adrenais atrofiadas na atrofiadas na ausência de ACTHausência de ACTH

ACTH - Estimulo Trofico – Hiperplasia e Hipertrofia do Córtex