Μελέτη ATAC

The ATAC Trialists’ Group. Lancet Oncol 2007; In press

Δεδομένα διάμεσης παρακολούθησης διάρκειας

100 μηνών

1EBCTCG overview. Lancet 2005; 365: 1687-17172ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 365: 60-62

3Coates et al. J Clin Oncol 2007; 25: 486-924Coombes et al. Lancet 2007; 369: 559-70

Εισαγωγή

● Ο πρωτεύων στόχος της θεραπείας του Πρώιμου Καρκίνου του Μαστού είναι η πρόληψη της υποτροπής

● Το όφελος της ταμοξιφαίνης στην επανεμφάνιση του όγκου και τη θνησιμότητα είναι επαρκώς τεκμηριωμένο

● Εντούτοις, τα ποσοστά υποτροπών είναι >2% ετησίως σε μακροχρόνια βάση και >30% των γυναικών αναπτύσσουν υποτροπιάζουσα νόσο εντός διαστήματος 15 ετών1

● Κλινικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι οι αναστολείς αρωματάσης μειώνουν περαιτέρω τα ποσοστά υποτροπής και υπερέχουν ως προς το προφίλ ανεκτικότητας συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη, κατά τη διάρκεια της χορήγησης τους ως επικουρική θεραπεία2–4

● Αρκετά ερωτήματα αναφορικά με τους ΑΑ παραμένουν αναπάντητα – συμπεριλαμβανομένου του βαθμού στον οποίο τα θεραπευτικά οφέλη εξακολουθούν να υφίστανται σε βάθος χρόνου, ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας

AΑ, αναστολείς αρωματάσης

Σχεδιασμός της μελέτης ATAC

Ταμοξιφαίνη(n = 3116)

ITT πληθυσμόςn = 3125

Πληθυσμός ασφάλειαςn = 3092

HR+ υποπληθυσμόςn = 2618

ITT πληθυσμός n = 3116

Πληθυσμός ασφάλειαςn = 3094

HR+ υποπληθυσμόςn = 2598

ITT: με πρόθεση για θεραπεία, HR+: θετικός ορμονικός υποδοχέας

Αναστροζόλη(n = 3125)

Συνδυασμόςn=3125

Διεκόπη ακολούθως της αρχικής ανάλυσης λόγω απουσίας οφέλους ως

προς την αποτελεσματικότητα ή ανοχή συγκριτικά με το

σκέλος της ταμοξιφαίνης

Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με διηθητικό καρκίνο του μαστού (n = 9366)

Χειρουργείο ακτινοθεραπεία χημειοθεραπεία

Τυχαιοποίηση 1:1:1 για 5 έτη

Μελέτη Αξιολόγησης του Arimidex και της Ταμοξιφαίνης Χορηγούμενα ως Μονοθεραπεία ή σε Συνδυασμό

(μελέτη ATAC) [‘Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial]

● Τα δεδομένα της μελέτης ATAC είναι αδιαμφισβήτητα και ώριμα κατόπιν μακροχρόνιας παρακολούθησης1–3

● Η αναστροζόλη παρατείνει σημαντικά την ελεύθερη νόσου επιβίωση και το χρόνο έως την υποτροπή συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη1–3

● Η αναστροζόλη είναι καλύτερα ανεκτή από την ταμοξιφαίνη2

● Από τα δεδομένα διάμεσης παρακολούθησης 68 μηνών προκύπτει ότι τα παρατηρούμενα οφέλη αποτελεσματικότητας εξακολουθούν να υφίστανται για τουλάχιστον ένα έτος ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας3

1The ATAC Trialists’ Group. Lancet 2002; 359: 2131-39 2The ATAC Trialists’ Group. Lancet Oncol 2006; 7: 633-43

3ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 365: 60-62

Αναλύσεις αποτελεσματικότητας

● Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκαν τόσο στον ITT πληθυσμό όσο και στην περισσότερο κλινικά σχετιζόμενη υποομάδα των HR+ ασθενών (84% επί του συνόλου των ασθενών)

– Οι καμπύλες επιπολασμού Kaplan-Meier παρατίθενται μόνο για τον HR+ πληθυσμό

● Πρωτεύον τελικό σημείο:

– Ελεύθερη νόσου επιβίωση

● Δευτερεύοντα τελικά σημεία:

– Χρόνος έως την υποτροπή

– Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή

– Ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού

– Θάνατος ανεξαρτήτως αιτιολογίας

– Θάνατος ακολούθως υποτροπής

– Θάνατος απουσία υποτροπής

Αναλύσεις ασφάλειας

● Όλα τα ανεπιθύμητα συμβάματα που συνέβησαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας καταγράφηκαν

● Ακολούθως της θεραπείας*, όλα τα κατάγματα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα συνέχισαν να καταγράφονται, με τυφλοποίηση, έως τη χρονική στιγμή της υποτροπής ή του θανάτου

*14 ημέρες μετά το πέρας της θεραπείας

Διάμεση παρακολούθηση (μήνες έως το θάνατο)

Έτη παρακολούθησης γυναικών (έως το θάνατο)

Συνολικά συμβάματα

Χρόνος έως την υποτροπή

Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή

Ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού

Θάνατος ανεξαρτήτως αιτιολογίας

Θάνατος ακολούθως υποτροπής

Θάνατος άνευ υποτροπής

Μάρτιος 2007(n = 6241)

100

46202

1704

1183

911

148

1253

732

521

Μάρτιος 2004(n = 6241)

68

33465

1226

898

699

94

831

503

328

Αύξηση (%)

32 (47)

12737 (38)

478 (39)

285 (32)

212 (30)

54 (57)

422 (51)

229 (46)

193 (59)

ATAC επιπρόσθετη παρακολούθηση(όλοι οι ασθενείς σε μονοθεραπεία)

Σύνοψη των τελικών σημείων (A έναντι T) (όλοι οι ασθενείς)

Τελικό Σημείο

Ελεύθερη νόσου επιβίωση

Χρόνος έως την υποτροπή

Χρόνος έως την απομακρυσμένη

υποτροπή

Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού

Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίας

Θάνατον κατόπιν υποτροπής

Θάνατος άνευ υποτροπής

Αρ. συμβαμάτων

817 v 887

538 v 645

424 v 487

61 v 87

629 v 624

350 v 382

279 v 242

95% CI

(0.82-0.99)

(0.73-0.91)

(0.75-0.98)

(0.49-0.94)

(0.89-1.12)

(0.79-1.05)

(0.94-1.33)

p-τιμή

0.90

Αναλογία κινδύνου

0.81

0.86

0.68

1.00

0.91

1.12

0.025

0.0004

0.022

0.02

0.99

0.2

0.2

Α: αναστροζόλη, T: ταμοξιφαίνη, CI, διάστημα εμπιστοσύνης

Σύνοψη των τελικών σημείων(A έναντι T) (HR+ ασθενείς)

Τελικό σημείο

Ελεύθερη νόσου επιβίωση

Χρόνος έως την υποτροπή

Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή

Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού

Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίας

Θάνατος ακολούθως υποτροπής

Θάνατος άνευ υποτροπής

Αρ. συμβαμάτων

618 v 702

391 v 494

305 v 357

50 v 80

472 v 477

245 v 269

227 v 208

95% CI

(0.76-0.94)

(0.67-0.87)

(0.72-0.97)

(0.42-0.85)

(0.86-1.11)

(0.75-1.07)

(0.87-1.26)

0.85

Αναλογία κινδύνου

0.76

0.84

0.60

0.97

0.90

1.05

p-τιμή

0.003

0.0001

0.022

0.004

0.7

0.2

0.6

Α: αναστροζόλη, T: ταμοξιφαίνη, HR+: θετικός οιστρογονικός υποδοχέας, CI: διάστημα εμπιστοσύνης

Υπέραναστροζόλης (A)

Υπέρταμοξιφαίνης (T)

Όλοι οι ασθενείς (ITT)HR+ ασθενείς

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0

Αναλογία κινδύνου (A / T) και 95% CI

Ετερόπλευρος καρκίνος μαστού

Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίας

Θάνατος ακολούθως υποτροπής

Θάνατος άνευ υποτροπής

0.90

Όλοι οι ασθενείςHazard ratio*

0.85

0.81 0.76

0.86 0.84

0.68 0.60

1.00 0.97

0.91 0.90

1.12 1.05

HR+ασθενείς

Hazard ratio

Τελικά σημεία αποτελεσματικότητας για όλους τους ασθενείς και τους

HR+ ασθενείς

Ελεύθερη νόσου επιβίωση

Χρόνος έως την υποτροπή

Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή

* Αναλογία κινδύνου

Ελεύθερη-νόσου επιβίωση HR+ ασθενείς

Ασθενείς (%)

30

25

20

15

10

5

0

26182598

25412516

24532400

23612306

22782196

21592075

19951896

18011711

14921396

608547

Σε κίνδυνο:AT

13.9%

16.4%

25.8%

29.9%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

30

25

20

15

10

5

0

Ταμοξιφαίνη (T) Αναστροζόλη (A)

HR+

HR

0.85

95% CI

(0.76, 0.94)

p-τιμή

0.003

Χρόνος παρακολούθησης (έτη)

Απόλυτη διαφορά 2.5% 4.1%

HR:Αναλογία κινδύνου, CI:διάστημα εμπιστοσύνης

Χρόνος έως την υποτροπή HR+ ασθενείς

26182598

25412516

24532400

23612306

22782196

21592075

19951896

18011711

14921396

608547

Σε κίνδυνο:AT

Ασθενείς (%)

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

30

25

20

15

10

5

0

12.5% 17.0%

21.8%

Χρόνος παρακολούθησης (έτη)

4.8%

9.7%

HR+

HR*

0.76

95% CI

(0.67, 0.87)

p-τιμή

0.0001

Tαμοξιφαίνη (T) Aναστροζόλη (A)

* ΗR: αναλογία κινδύνου

26182598

25412516

24532400

23612306

22782196

21592075

19951896

18011711

14921396

608547

Σε κίνδυνο:AT

Ασθενείς (%)

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

30

25

20

15

10

5

0

12.5% 17.0%

21.8%

Χρόνος παρακολούθησης (έτη)

9.7%

2.8% 4.8%Απόλυτη διαφορά

HR+

HR

0.76

95% CI

(0.67, 0.87)

p-τιμή

0.0001

Tαμοξιφαίνη (T) Αναστροζόλη (A)

Χρόνος έως την υποτροπή HR+ ασθενείς

Με ποιο τρόπο το απόλυτο όφελος συγκρίνεται με άλλες μελέτες;

● 5 έτη ταμοξιφαίνης έναντι 2 ετών ταμοξιφαίνης

– Μια απόλυτη μείωση της τάξης του 2.7% (11.6% στα 5 έτη ταμοξιφαίνης έναντι 14.3% στα 2 έτη)2

● Χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη έναντι χημειοθεραπείας με CMF (συνδυασμό κυκλοφωσφαμίδης– μεθοτρεξάτης– 5-φθοριοουρακίλης)

– Αναφορικά με την υποτροπή, τη θνησιμότητα λόγω καρκίνου του μαστού και τη συνολική θνησιμότητα, η απόλυτη διαφορά είναι κατά προσέγγιση 3% στα 5 έτη και 4% στα 10 έτη3

● Στη μελέτη ATAC, στον πληθυσμό των HR+ ασθενών η απόλυτη διαφορά ως προς την υποτροπή στα 9 έτη είναι 4.8% υπέρ της αναστροζόλης1

1ATAC Trialists’ Group, Lancet 2005; 365: 60-622EBCTCG overview, Lancet 1998; 351: 1451-1467 3EBCTCG overview: Lancet 2005; 365: 1687-1717

Χρόνος έως την υποτροπή: ομαλοποιημένες εκτιμήσεις κινδύνου

HR+ ασθενείςΕτήσια ποσοστά κινδύνου(%)

4.0

3.0

2.0

1.0

0.0

4.0

3.0

2.0

1.0

0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

Tamoxifen (T) Anastrozole (A)

TTR: Carryover effect στη μεταθεραπευτική περίοδο

● Τα ποσοστά υποτροπής συνέχισαν να είναι χαμηλότερα με την αναστροζόλη ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας

● Στην HR+ υποομάδα, η απόλυτη διαφορά στην υποτροπή αυξήθηκε από 2.8% στα 5 έτη σε 4.8% στα 9 έτη

● Η ταμοξιφαίνη παρέχει μια γνωστή μεταφερόμενη επίδραση στα έτη 5-9, το μέγεθος της οποίας προσεγγίζει τα δύο τρίτα του μεγέθους αυτής που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της ενεργούς θεραπείας1

● Υφίσταται ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο carryover effect για την αναστροζόλη (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01)

TTR: χρόνος έως την υποτροπή

1EBCTCG overview: Lancet 2005; 365: 1687-1717

Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή: HR+ ασθενείς

26182598

25512533

24702440

23932363

23202263

22012151

20421982

18541809

15361484

636591

Σε κίνδυνο:AT

Ασθενείς (%)

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

30

25

20

15

10

5

0

7.8%

9.1% 13.2%

15.6%

Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

HR+

HR

0.84

95% CI

(0.72, 0.97)

p-value

0.022

Απόλυτη Διαφορά 1.3% 2.4%

Tamoxifen (T) Anastrozole (A)

Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή: HR+ ασθενείς

Ετήσια ποσοστά κινδύνου(%)

3.0

2.0

1.0

0.0

3.0

2.0

1.0

0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

Tamoxifen (T) Anastrozole (A)

Χρόνος έως την απομακρυσμένη υποτροπή

● Κατά τη διάρκεια της συγκεκριμένης διάμεσης παρακολούθησης των 100-μηνών, παρατηρήθηκε 30% συνολική αύξηση στον αριθμό των απομακρυσμένων υποτροπών συγκριτικά με τα δεδομένα της τελευταίας ανάλυσης των 68 μηνών (911 έναντι 699 συμβάματα)

● Τα ομαλοποιημένα διαγράμματα κινδύνου αποδεικνύουν με σαφήνεια ότι τα χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής διατηρούνται με την αναστροζόλη, ακόμα και μετά το πέρας της θεραπείας

● Τα ποσοστά απομακρυσμένων υποτροπών εξακολούθησαν να αποκλίνουν αυξανομένου του χρόνου παρακολούθησης, και κατέστησαν κατά 1.3% και 2,4% χαμηλότερα για την αναστροζόλη το 5ο χρόνο και τον 9ο χρόνο, αντίστοιχα

Ετερόπλευρος Καρκίνος ΜαστούHR+ ασθενείς

Ασθενείς (%)

5

4

3

2

1

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

5

4

3

2

1

0

1.0%

1.8%

2.5%

4.2%

Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

HR+

HR

0.60

95% CI

(0.42, 0.85)

p-value

0.004

Απόλυτη διαφορά 0.8% 1.7%

26182598

25412516

24532400

23612306

22782196

21592075

19951896

18011711

14931396

608547

Σε κίνδυνο:AT

Tamoxifen (T) Anastrozole (A)

Θάνατος ανεξαρτήτως αιτίαςHR+ ασθενείς

26182598

25672549

25112504

24452432

23892339

22742227

21022068

19111888

15861551

659620

Σε κίνδυνο:AT

Ασθενείς (%)

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

30

25

20

15

10

5

0

Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

HR+

HR

0.97

95% CI

(0.86, 1.11)

p-value

0.70

Tamoxifen (T) Anastrozole (A)

Συνολική επιβίωση

● Δεν υπήρξε διαφορά ως προς τη συνολική επιβίωση μεταξύ των ομάδων είτε του ITT είτε του HR+ πληθυσμού

● Ο μέσος όρος ηλικίας για τη συγκεκριμένη ανάλυση είναι τα 72 έτη επομένως υφίσταται αυξημένος κίνδυνος ύπαρξης σοβαρών συνοδών νοσηροτήτων

● Οι θάνατοι λόγω άλλων αιτιών αποτέλεσαν μια σημαντική συνιστώσα της συνολικής επιβίωσης

– Στον HR+ πληθυσμό, ποσοστό 48% και 44% των συνολικών θανάτων στα σκέλη αναστροζόλης και ταμοξιφαίνης, αντίστοιχα, προκλήθηκαν από αίτια που δεν σχετίζονταν με το καρκίνο του μαστού

– Δεδομένου ότι η θεραπεία επιδρά μόνο στους σχετιζόμενους με το μαστό θανάτους, η πραγματική επίδραση της θεραπείας αμβλύνεται από το υψηλό ποσοστό των προκληθέντων από άλλα αίτια θανάτων

Ανταγωνιστικά Αίτια Θνησιμότητας

● Σε πρόσφατη μελέτη διερευνήθηκαν οι μη σχετιζόμενοι με καρκίνο του μαστού θάνατοι που επήλθαν σε γυναίκες ηλικίας ≥50 ετών με αρνητικούς λεμφαδένες και πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς που έλαβαν επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη

● Για τουλάχιστον 10 έτη ακολούθως της διάγνωσης, η μεγάλη πλειονότητα των θανάτων δεν σχετίζονταν με καρκίνο του μαστού

Hanrahan et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-60

Ανταγωνιστικά Αίτια Θνησιμότητας

Hanrahan et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-60

Πιθανότητα

10 1500.0

0.1

0.2

0.3

0.4

5Χρόνος μέχρι τη διάγνωση (έτη)

Θάνατοι λόγω καρκίνου μαστού

Θάνατοι λόγω άλλων αιτιών

Ηλικία ≥50 ετών και ER+

ER+, θετικός οιστρογονικός υποδοχέας

Θάνατος ακολούθως της υποτροπής HR+ ασθενείς

26182598

25672549

25112504

24452432

23892339

22742227

21022068

19111888

15861551

659620

Σε κίνδυνο:AT

Ασθενείς (%)

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

30

25

20

15

10

5

0

Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

HR+

HR

0.90

95% CI

(0.75, 1.07)

p-value

0.20

Tamoxifen (T) Anastrozole (A)

Θάνατος ακολούθως της υποτροπής

● Το τελικό σημείο του θανάτου κατόπιν υποτροπής* περιλαμβάνει επίσης εκείνους τους ασθενείς που υποτροπίασαν και ακολούθως απεβίωσαν λόγω άλλων αιτιών

● Κατά συνέπεια, υφίσταται κάποιου βαθμού άμβλυνση του αποτελέσματος κατά την εκτίμηση της πραγματικής θνησιμότητας λόγω καρκίνου του μαστού

● Η αναστροζόλη μειώνει τον κίνδυνο θανάτου ακολούθως υποτροπής κατά 10%

– Παρότι, επί της παρούσης δεν είναι στατιστικά σημαντική (p=0.2), υφίσταται μια 90% πιθανότητα ο χρόνος έως το θάνατο ακολούθως υποτροπής να είναι μεγαλύτερος με την αναστροζόλη

* Αναφέρεται προγενέστερα ως ‘θάνατος λόγω καρκίνου του μαστού’ σε προηγούμενες αναφορές της μελέτης ATAC και σε άλλες

δημοσιεύσεις

Θάνατος χωρίς υποτροπήHR+ ασθενείς

26182598

25672549

25112504

24452432

23892339

22742227

21022068

19111888

15861551

659620

Σε κίνδυνο:AT

Ασθενείς (%)

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

30

25

20

15

10

5

0

Χρόνος Παρακολούθησης (έτη)

HR+

HR

1.05

95% CI

(0.87, 1.26)

p-value

0.60

Tamoxifen (T) Anastrozole (A)

Α: Αναστροζόλη, T: Ταμοξιφαίνη

0.84 (0.70-1.00)

0.48 (0.23-1.00)0.68 (0.55-0.84)

0.81 (0.66-0.98)0.74 (0.62-0.88)

0.71 (0.61-0.83)0.89 (0.70-1.13)

0.42 (0.31-0.58)0.87 (0.74-1.02)

0.76 (0.63-0.91)0.77 (0.63-0.93)0.76 (0.67-0.87)

ΥπέρΑναστροζόλης

ΥπέρΤαμοξιφαίνης

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0

Αναλογία κινδύνου (A / T) και 95% CI

Αναλογία κινδύνου(95% CI)

Κατάσταση λεμφαδένωνΘετικήΑρνητικήΆγνωστη

Μέγεθος όγκου<2cm≥2cm

Κατάσταση ΥποδοχέωνER+ / PgR+ER+ / PgR-

Προηγούμενη ΧημειοθεραπείαΝαιΌχι

Ηλικία<65 έτη≥65 έτη

Όλοι οι ασθενείς

Ανάλυση του χρόνου έως την υποτροπή (A έναντι T) σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά αναφοράς και

θεραπείας στον HR+ πληθυσμό

Ανάλυση υποομάδων ως προς το χρόνο έως την υποτροπή

● Το όφελος της αναστροζόλης για το χρόνο έως την υποτροπή παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ανεξαρτήτως των χαρακτηριστικών αναφοράς και θεραπείας

● Δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια εντός των θεραπευτικών υποομάδων εξαιρουμένων των ακολούθων:

– Η μικρή υποομάδα ER+/PgR- (19% των ER+ ασθενών) για την οποία το όφελος υπέρ της αναστροζόλης ήταν υψηλότερο συγκριτικά με το αντίστοιχο της υποομάδας ER+/PgR+ (p<0.001 για ετερογένεια μεταξύ των συγκεκριμένων υποομάδων)

• Η συγκεκριμένη διαφορά δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη BIG1-98 ή για το υποσύνολο των ασθενών της μελέτη ATAC από τους οποίους συλλέχθηκε ιστός για μεταφραστική έρευνα1,2

Viale et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3846-52Dowsett & Allred. Breast Cancer Res Treat 2007; 100 (Suppl

1)

Ασφάλεια και Ανοχή

† συμπεριλήφθηκε ως μη-προκαθορισμένη ανεπιθύμητη ενέργεια που τύγχανε ενδιαφέροντος

Προκαθορισμένες ΑΕ οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας

ή οποιασδήποτε σοβαρότητας

ΕξάψειςΝαυτία και έμετοςΚόπωση / αδυναμία (εξασθένιση)Διαταραχές της διάθεσηςΜυοσκελετικές διαταραχέςΚολπική αιμορραγίαΚολπικό έκκριμαΙσχαιμική καρδιαγγειακή νόσοςΙσχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιοΦλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδιαΕν τω βάθει φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδιαΟφθαλμικοί ΚαταρράκτεςΣύνδρομο καρπιαίου σωλήνα†

1102 (35.6)394 (12.7)578 (18.7)599 (19.4)

1104 (35.7)167 (5.4)110 (3.6)130 (4.2)64 (2.1)87 (2.8)48 (1.6)

189 (6.1) 79 (2.5)

1263 (40.8)358 (12.4)544 (17.6)555 (17.9)915 (29.6)319 (10.3)409 (13.2)106 (3.4)91 (2.9)141 (4.6)75 (2.4)218 (7.0)22 (0.7)

Αναστροζόλη(N = 3092)

Ταμοξιφαίνη(N = 3094)

†κατά την κρίση του ερευνητή*ένα ή περισσότερα κατάγματα την ίδια ημέρα βάσει των αναφορών των ΑΕ και των ΣΑΕ

Σοβαρές Ανεπιθύμητες Ενέργειες: κατά τη διάρκεια και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας

(αριθμός και ετήσια συχνότητα – πληθυσμός ασφάλειας)

Έτη παρακολούθησης γυναικών

Όλες οι ΣΑΕ

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Αναστροζόλη

12781

1054 (8.25)

Εκτός θεραπείας

Ταμοξιφαίνη

12331

1125 (9.12)

Αναστροζόλη

9351

356 (3.81)

Ταμοξιφαίνη

9448

339 (3.59)Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ΣΑΕ† 153 (1.20) 284 (2.30) 49 (0.52) 57 (0.60)

Καρκίνος ενδομητρίου 4 (0.03) 12 (0.10) 1 (0.01) 12 (0.13)

Έμφραγμα μυοκαρδίου 34 (0.27) 33 (0.27) 26 (0.28) 28 (0.30)

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 20 (0.16) 34 (0.28) 22 (0.24) 20 (0.21)

Επεισόδια καταγμάτων* 375 (2.93) 234 (1.90) 146 (1.56) 143 (1.51)

Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ΣΑΕ

● Η επίπτωση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών παρέμεινε χαμηλότερη με την αναστροζόλη καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης

– Στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση των σχετιζόμενων με τη θεραπεία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα αναστροζόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και παρόμοια με την ταμοξιφαίνη ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας

● Συγκεκριμένα, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου με την αναστροζόλη ήταν σημαντικά χαμηλότερη τόσο κατά τη διάρκεια όσο και ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας

Νέοι πρωτοπαθείς καρκίνοι σε περιοχές διαφορετικές αυτών του καρκίνου του

μαστού προ της υποτροπής

Νέοι πρωτοπαθείς καρκίνοι

ΣΥΝΟΛΟ

Κεφαλή και αυχένας

Ανώτερο γαστρεντερικό

Ορθοκολικό

Πνεύμονας

Δέρμα (μη μελάνωμα)

Μελάνωμα

Ωοθήκη

Ενδομήτριο*

Τράχηλος μήτρας

Νεφρός / ουροδόχος κύστη

Λευχαιμία / λέμφωμα / μυέλωμα

Άλλος

Αναστροζόλη(n = 3092)

292 (9.4)

12 (0.4)

8 (0.3)

56 (1.8)

42 (1.4)

96 (3.1)

8 (0.3)

12 (0.4)

5 (0.2)

2 (0.1)

17 (0.5)

22 (0.7)

37 (1.2)

Ταμοξιφαίνη

(n = 3094)

288 (9.3)

5 (0.2)

6 (0.2)

36 (1.2)

24 (0.8)

107 (3.5)

18 (0.6)

26 (0.8)

24 (0.8)

6 (0.2)

15 (0.5)

19 (0.6)

32 (1.0)

Αρ. ασθενών (%)

*περιλαμβάνει τους καρκίνους της μήτρας που δεν προσδιορίζονται ως καρκίνοι του τραχήλου της μήτρας

*μετά από διόρθωση κατά Bonferroni για πολλαπλές συγκρίσεις

Νέοι πρωτοπαθείς καρκίνοι

● Η μοναδική στατιστικά σημαντική διαφορά* που παρατηρήθηκε στη συχνότητα εμφάνισης πρωτοπαθών καρκίνων αφορούσε στο χαμηλότερο αριθμό των καρκίνων ενδομητρίου που σημειώθηκε στο σκέλος της αναστροζόλης

● Δεδομένου ότι η ταμοξιφαίνη αυξάνει ως γνωστό τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του ενδομητρίου,1 η εν λόγω διαφορά δεν προκαλεί έκπληξη και θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα είτε της προστασίας από τα μειωμένα επίπεδα οιστρογόνου είτε από την αύξηση που προκαλείται από την ταμοξιφαίνη, ή και από τα δυο

● Αριθμητικές διαφορές παρατηρήθηκαν με χαμηλότερες συχνότητες εμφάνισης καρκίνου ωοθηκών και μελανώματος με την αναστροζόλη και χαμηλότερα ποσοστά καρκίνου ορθοκολικού και πνεύμονα με την ταμοξιφαίνη, καμία εκ των οποίων δεν ήταν στατιστικά σημαντική*

● Περαιτέρω διερεύνηση απαιτείται προκειμένου να αξιολογηθεί εάν οι εν λόγω διαφορές οφείλονται μόνο σε τυχαίες μεταβλητές ή όχι

1Fisher et al. J Natl Cancer Inst 1994;86: 527-37

Θάνατοι ανά θεραπευτική ομάδα (ITT πληθυσμός)

Αιτία θανάτου

Συνολικοί θάνατοι

Θάνατοι ακολούθως υποτροπής

Θάνατοι χωρίς υποτροπή

Καρδιαγγειακής αιτιολογίας

Αγγειακής εγκεφαλικής αιτιολογίας

Δεύτερος πρωτοπαθής καρκίνος μη σχετ. με το μαστό

Άλλοι

Αναστροζόλη

(n = 3125)

629 (20)

350 (11)

279 (9)

67 (2)

25 (1)

84 (3)

103 (3)

Ταμοξιφαίνη

(n = 3116)

624 (20)

382 (12)

242 (8)

66 (2)

29 (1)

60 (2)

87 (3)

Αρ. ασθενών (%)

Αιτία θανάτου ανά κατάσταση υποτροπής

● Προέκυψαν 732 θάνατοι ακολούθως υποτροπής συγκριτικά με 911 απομακρυσμένες υποτροπές (και 1183 υποτροπές σε οποιαδήποτε περιοχή)

● Απαιτείται περαιτέρω παρακολούθηση ούτως ώστε να καταστεί δυνατή η εκτίμηση περισσότερων συμβαμάτων προκειμένου να αξιολογηθεί το ποσοστό θνησιμότητας λόγω καρκίνου του μαστού

● Δεδομένου ότι όλοι οι τύποι των υποτροπών έχουν σημαντικές επιπλοκές στη μακροχρόνια επιβίωση, μελλοντική ανάλυση αναμένεται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον

Κατάγματα(συμβαίνουν οποιαδήποτε χρονική στιγμή πριν την

υποτροπή)

Κατάγματα προ υποτροπής

Ασθενείς με ένα ή περισσότεραεπεισόδια καταγμάτων

Ισχίο

Σπονδυλική στήλη

Καρπός / κάταγμα του Colle

Όλες οι άλλες περιοχές

AN=3092

(%)

421(13.6)

49(1.6)

60(1.9)

94(3.0)

270(8.7)

TN=3094

(%)

311(10.1)

42(1.4)

37(1.2)

83(2.7)

191(6.2)

Odds ratio*

1.41

1.17

1.64

1.14

1.46

A έναντι T

95% CI

1.21-1.65

0.75-1.82

1.08-2.48

0.84-1.54

1.20-1.77

p-τιμή

<0.0001

0.46

0.02

0.4

0.0001

A: αναστροζόλη, T: ταμοξιφαίνη *Πηλίκο ή λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων

Συχνότητα επεισοδίων καταγμάτων στη διάρκεια της μελέτης

29842976

Σε κίνδυνο:AT

28592824

27452699

26402572

24962419

23062208

20772000

17131645

702659

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη)

Ετήσια ποσοστά επεισοδίων καταγμάτων (%)

Tamoxifen (T) Anastrozole (A)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 90

2

3

4

1

Συχνότητα επεισοδίων καταγμάτων

● Η αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των επεισοδίων καταγμάτων με την αναστροζόλη φαίνεται ότι σχετίζεται μόνο με την περίοδο ενεργούς θεραπείας και δεν συνεχίζει να υφίσταται ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας

● Κατά τη μεταθεραπευτική περίοδο παρακολούθησης η συχνότητα εμφάνισης των επεισοδίων καταγμάτων ήταν παρόμοια για την αναστροζόλη και την ταμοξιφαίνη (IRR=1.03, μη σημαντική)

IRR: αναλογία ρυθμού επίπτωσης (incidence rate ratio)

Συμπεράσματα● Κατά τη διάμεση παρακολούθηση 100 μηνών, τα δεδομένα έδειξαν ότι η αναστροζόλη

υπερέχει σημαντικά έναντι της ταμοξιφαίνης στην πρόληψη όλων των μορφών υποτροπής:

– Τοπικοπεριοχική

– Ετερόπλευρη

– Απομακρυσμένη

● Η απόλυτη διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης υποτροπών συνεχίζει να αυξάνει ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας:

– HR+ πληθυσμός: 2.8% στα 5 έτη αυξήθηκε σε 4.8% μετά από 9 έτη

– HR = 0.75; p=0.01

● Η αναστροζόλη είναι καλώς ανεκτή μακροπρόθεσμα:

– Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καταγμάτων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας

– Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος εμφάνισης καταγμάτων κατά τον προσδιορισμό των θεραπευτικών αναγκών, ο οποίος θα πρέπει να αντιμετωπιστεί σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες

– Δεν παρατηρήθηκαν εκ νέου αυξήσεις στη νοσηρότητα και θνησιμότητα ακολούθως της ολοκλήρωσης της θεραπείας

Συμπεράσματα: τα οφέλη διαρκούν και οι επιβλαβείς επιδράσεις

υποχωρούν μετά το πέρας της θεραπείας

Χρόνος έως την υποτροπή Ποσοστά επεισοδίων καταγμάτων

Ασθενείς(%)

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

12.5%17.0%

21.8%

Χρόνος παρακολούθησης (έτη)

9.7%

2.8% 4.8%Απόλυτη διαφορά

Tamoxifen (T)Anastrozole (A)

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη)

Ετήσια ποσοστά επεισοδίων

καταγμάτων (%)

Tamoxifen (T)Anastrozole (A)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 90

2

3

4

1

Συμπεράσματα

● Υπάρχουν στατιστικά σημαντικές αποδείξεις αναφορικά με την ύπαρξη μεγαλύτερου carryover effect σε βάθος χρόνου με την αναστροζόλη συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη

– Η έναρξη θεραπείας με αναστροζόλη έχει σημαντική επίδραση στην έκβαση για διάστημα διάρκειας τουλάχιστον 9 ετών, ακολούθως της διάγνωσης

● Η αναστροζόλη χορηγούμενη ως αρχική επικουρική θεραπεία θα πρέπει να θεωρείται πρότυπο θεραπείας για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοευαίσθητο πρώιμο καρκίνο του μαστού