Download - Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Transcript
Page 1: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Νεφρίτιδα Λφκου – Πακογζνεια και Θεραπεία

Παναγιϊτα Γ. ιάκκα

Ρευματολόγοσ

Επιςτθμονικι ςυνεργάτθσ Δ’ Π Ιπποκρατείου

Page 2: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Νεφρίτιδα ΕΛ

• 30-50% των αςκενϊν με ΕΛ

• Παρά τθ κεραπεία ¼ των αςκενϊν κα κάνουν ESRD

• Αςκενείσ με νεφρίτιδα παρουςιάηουν μειωμζνθ επιβίωςθ

Page 3: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Συςχζτιςθ των διάμεςων κυττάρων με τθν λειτουργία του ςπειράματοσAlexopoulos et al Kidney Int 1990 Jan;37(1):100-9

• 35 δείγματα Βx από αςκενείσ με νεφρίτιδα ΕΛ που ζπαιρναν ιδθ ανοςοκαταςτολι

• τθν πλειονότθτά τουσ τα διάμεςα κφτταρα ιταν Σ λεμφοκφτταρα και μονοκφτταρα/μακροφάγα

• Ο αρικμόσ των διάμεςων Σ κυττάρων, CD4+ και ΜΦ είχε ιςχυρι ςυςχζτιςθ με τθν ζκταςθ τθσ χρόνιασ βλάβθσ

• υςχζτιςθ μεταξφ ςπειραματικισ λειτουργίασ ςτθ Bx και τον αρικμό των διάμεςων Σ κυττάρων, CD8+ , των ΜΦ και των κυττάρων που εξζφραηαν DR αντιγόνα

• Θ επικείμενθ επιδείνωςθ τθσ νεφρικισ λειτουργίασ ςχετίηονταν περιςςότερο με τον αρικμό των μονοκυττάρων/ΜΦ και το μικρό αρικμό των κυττάρων με C3b-r

Page 4: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Εμέιημε ηεο λεθξίηηδαο ζε πνληίθηα κε ΣΕΛΣα ελεξγνπνηεκέλα καθξνθάγα ηνπ λεθξνύ είλαη δείθηεο ηεο έλαξμεο ηεο λόζνπ θαη ηεο ύθεζεο

• Τπάξρεη κηα ζηαδηαθή εμέιημε ζηελ θιεγκνλώδε δηεξγαζία ηεο λεθξίηηδαο. Απηή

επαλαιακβάλεηαη θαη θαηά ηε έμαξζε πνπ αθνινπζεί ζεξαπεία ύθεζεο.

• Μόλν έλαο πεξηνξηζκέλνο αξηζκόο κεζνιαβεηώλ ηεο θιεγκνλήο εθθξάδνληαη ζην

λεθξό κεηά από ηελ ελαπόζεζε αλνζνζπκπιεγκάηωλ ζην ζπείξακα , αιιά πξηλ

ηελ έλαξμε ηεο ιεπθωκαηνπξίαο.

• Ο ζρεκαηηζκόο ιεκθαδελνεηδώλ ζπλαζξνίζεωλ ζηε λεθξηθή πύειν πξνεγείηαη ηεο

δηήζεζεο ηνπ λεθξνύ κε θιεγκνλώδε θύηηαξα.

• Ρπζκηζηηθά κόξηα εθθξάδνληαη λωξίο ζηελ πνξεία ηεο λόζνπ θαη θαηά ηε δηάξθεηα

ηεο ύθεζεο, αιιά δελ πξνζηαηεύνπλ από ηελ αλαπόθεπθηε εμέιημε ζε ελεξγό

θιεγκνλή.

Schiffer L J immunol 2008

Page 5: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Εμέιημε ηεο λεθξηθήο βιάβεο ζηελ λεθξίηηδα ΕΛ

Έλαξμε (Initiation)

H έλαξμε ππεξπιαζηηθήο Ν θαη ιεπθωκαηνπξίαο ζρεηίδεηαη κε:

- ενεργοποίηζη ηοσ νεθρικού ενδοθηλίοσ

- έκθραζη τημειοκινών ποσ σποκινούν ηην κσηηαρική διήθηζη ηοσ ζπειράμαηος

- διήθηζη από ενεργοποιημένα DCs και μακροθάγα.

• Tα ελεξγνπνηεκέλα δελδξηηηθά θύηηαξα θαη καθξνθάγα κεηαλαζηεύνπλ ζε δηαθνξεηηθέο ηνπνγξαθηθέο πεξηνρέο ηνπ λεθξνύ, αιιά εθθξάδνπλ παξόκνην profil θιεγκνλωδώλ θπηηαξνθηλώλ

Εμέιημε (Progression)

• Η απμεκέλε δηήζεζε ηνπ δηάκεζνπ ίζηνύ από καθξνθάγα θαη ε πξννδεπηηθή ζωιελαξηαθήβιάβε,πνπ εθδειώλεηαη κε ηελ παξαγωγή ιηπνθαιίλεο-2, ζπκβαίλεη αξγόηεξα.

• Σα ηύπνπ II (M2b) ελεξγνπνηεκέλα καθξνθάγα είλαη δείθηεο επαγωγήο ύθεζήο θαη επηθείκελεο ππνηξνπήο.

Page 6: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Ο ρόλοσ των Β κυττάρων με τθν παραγωγι αυτοαντιςωμάτων είναι πρωταρχικόσ ςτθν πακογζνεςθ τθσ

νεφρίτιδασ του ΣΕΛ, όμωσ δεν ςταματάει εκεί!

Page 7: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Πζρα από τθ χυμικι ανοςία, κυτταρικοί ανοςολογικοί

μθχανιςμοί, χωρίσ τθ ςυμμετοχι ανοςοςυμπλεγμάτων, ενζχονται ςτθν ιςτικι βλάβθ και τθν εξζλιξθ

τθσ νόςου

Page 8: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

• Ενεργοποιθμζνα από τθ βλάβθ νεφρικά κφτταρα που ςυμμετζχουν ςε “καταςτροφικζσ” διαδικαςίεσ αποκατάςταςθσ τθσ ιςτικισ βλάβθσ απελευκερϊνουν κυτταροκίνεσ που ςτοχεφουν ςτθν προςταςία του νεφρικοφ ςπειράματοσ μζςω αλλθλεπίδραςθσ κυττάρων-διάμεςθσ ουςίασ, επιτείνοντασ ζτςι τθν καταςτροφι

• MCP-1 και μόρια προςκόλλθςθσ (β2 ιντεγκρίνθ / ICAM-1 καιVLA-4/VCAM-1) υπερεκφράηονται και ευοδϊνουν τθν εξαγγείωςθ κυττάρων (μονοπυρινων και CD4+ & CD8+ Σ κυττάρων) τα οποία με τθ ςειρά τουσ εκκρίνουν κυτταροκίνεσ, μεταλλοπρωτεϊνάςεσ, ΝΟ, και εικοςανοειδι που μποροφν να προκαλζςουν νεφρικι βλάβθ

Page 9: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Πόςο ςημαντικόσ είναι ο ρόλοσ τησ μικροαγγειοπάθειασ;

1. Θρόμβωςθ

2.Αυτοαντιςϊματα (κυρίωσ αντιφωςφολιπιδικά και ζναντι των ενδοκθλιακϊν κυττάρων)

3. Προφλεγμονϊδθ μόρια

4. Παράγοντεσ όπωσ πρωτεϊνουρία, υπερλιπιδαιμία, υπζρταςθ, αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ και οξειδωτικοί παράγοντεσ

5. φςτθμα ρενίνθσ-αγγειοτενςίνθσ

Δυςλειτουργία των ενδοκθλιακϊν κυττάρων - Βλάβθ τθσ

μικροαγγείωςθσ - Σπειραματοςκλιρυνςθ

Page 10: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Για να αντιμετωπίςουμε ςωςτά τθ νεφρίτιδα του ΕΛ…

• Ενδείξεισ/ερμθνεία νεφρικισ βιοψίασ

• Σαξινόμθςθ βάςει τθσ

ςοβαρότθτασ/κινδφνου για ESRD

• Αντιμετϊπιςθ : επαγωγι φφεςθσ vs

ςυντιρθςθ

• Κριτιρια για

ανταπόκριςθ/αποτυχία/εξάρςεισ

• Επιδεινοφμενθ νεφρικι λειτουργία,

εγκατεςτθμζνθ

αιματουρία/λευκωματουρία

• Θεραπεία βαςιηόμενθ ςε ενδείξεισ

• Ενδείξεισ διακοπισ ι αλλαγισ

κεραπείασ

• Αντιμετϊπιςθ υποτροπιάηουςασ νόςου

• υμπλθρωματικι κεραπεία

• Αλγόρικμοι για τθν αντιμετϊπιςθ

φποπτθσ ι εγκατεςτθμζνθσ νεφρίτιδασ

(υπερπλαςτικι/μεμβρανϊδθσ)

• Κοινά λάκθ ςτθν αντιμετϊπιςθ

Page 11: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Νεφρικι βιοψία

• Ενδείξεισ : ενεργό ίηθμα οφρων (ςπειραματικιαιματουρία/κυλίνδρουσ) – λευκωματουρία 0.5-1gr –ςυνδυαςμόσ και των δφο – ανεξιγθτθ επιδείνωςθ νεφρικισ λειτουργίασ

• Θ κεραπεία μπορεί να επθρεάςει τα ευριματα : CS ι ανοςοκαταςταλτικά μπορεί να καλφψουν ςτοιχεία ςοβαρισ νόςου

• Τι ηθτάμε : απλι μικροςκόπθςθ , Θ-Ε, PAS, Σρίχρωμθ –ανοςοφκοριςμόσ όχι απαραίτθτοσ αν τυπικόσ λφκοσ

• Τι να αναηθτιςουμε ςτθν ζκκεςθ :

δείκτεσ χρονιότθτασ: ςωλθναριακι ατροφία/διάμεςθ ίνωςθ

δείκτεσ ενεργότθτασ: ινιδοειδισ νζκρωςθ/μθνοειδείσ ςχ.

Page 12: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Mild renal disease

Class III with chronicity index ≤ 3 in the biopsy / with proteinouria < 3gr/24h (<3 creatinine/protein ratio*) and normal

renal function

Moderate severe renal disease

Mild disease with partial or no response to the induction therapy

Class III with chronicity index > 3 in the biopsy or crescents or increase of serum creatinine

Class IV with chronicity index ≤ 3/ with proteinouria < 3gr/24h and normal renal function

Severe renal disease

Moderately severe with partial or no response after 6–12 months of induction therapy

Class III, IV, V with impaired renal function

Class III, IV with fibrinoid necrosis or crescents, or chronicity index >4 or activity index >10

Rapidly progressive glomerulonephritis

Risk stratification: proliferative disease

Page 13: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Ινιδοειδισ νζκρωςθ Μθνοειδείσ ςχθματιςμοί

ωλθναριακι ατροφίαΔιάμεςθ ίνωςθ

Page 14: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and
Page 15: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Table 5. EULAR Recommendations for the Management of Lupus Nephritis (category of evidence/strength of

statement)

Renal biopsy, urine sediment analysis, proteinuria, and kidney function may have independent predictive ability for clinical

outcome in therapy of lupus nephritis but need to be interpreted in conjunction (4/B)

Changes in immunological tests (anti-dsDNA, serum C3) have only limited ability to predict the response to treatment and

may be used only as supplemental information (4/B)

In patients with proliferative lupus nephritis, glucocorticoids in combination with immunosuppressive agents are effective

against progression to end-stage renal disease (1/A)

Long-term efficacy has been demonstrated only for cyclophosphamide-based regimens, which are however associated with

considerable adverse effects. In short- and medium-term trials, mycophenolate mofetil has demonstrated at least similar

efficacy compared with pulse cyclophosphamide and a more favourable toxicity profile; failure to respond by 6 months should

evoke discussions for intensification of therapy (2/A)

Flares following remission are not uncommon and require diligent follow-up (2/A).

Dialysis and transplantation in SLE have rates for long-term patient and graft-survival comparable with those observed in

non-diabetic non-SLE patients (3/B), with transplantation being the method of choice (5/C).

EULAR Recommendations for the Management of Lupus Nephritis

Page 16: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

EULAR Recommendations for the Management of Lupus Nephritis

• Βηνςία, ίδεκα νύξσλ βνεζνύλ ( 4A)

• Anti-DNA, C3, C4 ιηγόηεξν βνεζεηηθά( 4A)

• Η αλνζνθαηαζηαιηηθή ζεξαπεία είλαη απνηειεζκαηηθή ζηελ πξνζηαζία από εμέιημε ζε ESRD (1A)

• Σηε κεηξίσο ζνβαξή λεθξίηηδα ην MMF είλαη εμίζνπ θαιό κε IV-CY θαη κε ιηγόηεξεο παξελέξγεηεο

• Μαθξνρξόληα δεδνκέλα, πρ > 5 ρξόληα θαη δεδνκέλα γηα ζνβαξή λεθξίηηδα ππάξρνπλ κόλν γηα ηελ CY θαη ηελ AZA, αιιά όρη γηα ην MMF

• Οη εμάξζεηο είλαη ζπρλέο θαη σο εθ ηνύηνπ επηβάιιεηαη ζηελή παξαθνινύζεζε

Page 17: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Suspected nephritis

Renal biopsy

Proliferative Membranous

Severe Mild-Moderate

Induction

i.v. MP + i.v. CY

MMF

CsA

AZA

Induction

GC

CsA

AZA

MMF

Induction

Monthly pulses

MP + CY

(p.o. CY)

Response

Maintenance

AZA

MMF

(i.v. CY)

Induction

-AZA (if mild)

-MMF (mild-to-moderate)

-Combination(MMF,

FK-506-PRED)

Response

Maintenance

AZA

MMF

Risk stratification Risk stratification

No

Severe Mild-Moderate

Maintenance

i.v. CY

AZA

CsA

MMF

Maintenance

AZA

CsA

MMF

Fibrinoid necrosis Crescents

Inter. fibrosis Tub. atrophy

Risk stratification

Page 18: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and
Page 19: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and
Page 20: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Η κεξηθή ύθεζε/αληαπόθξηζε έρεη ρεηξόηεξε πξόγλωζε

πρλόηεηα ESRD 15-30% (ζε Επξωπαίνπο αζζελείο)

43%

13%

92%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Complete

Remission

Partial Remission No Remission

Partial Remission: 50% reduction in baseline proteinuria to < 1.5 g/d with not more than 25% increase in baseline sCr.

Complete Remission: Proteinuria < 0.33 g/d and serum creatinine < 1.4 mg/dl

Source: Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)

N = 86

Αποηελέζμαηα από μακροτρόνια προοπηική μελέηη ζε αζθενείς με διάτσηη σπερπλαζηική νεθρίηιδα

Percentage of

Patients

Surviving

Without ESRD

Patient Survival Without ESRD at 10 Years

P<0.0001 (CR vs PR)

Page 21: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Κλινικζσ μελζτεσ: Που βριςκόμαςτε ςιμερα

• ε αντίκεςθ με τουσ αρχικοφσ ιςχυριςμοφσ το MMF δεν υπερτερεί τθσ CY ωσ κεραπεία επαγωγισ φφεςθσ ςτθν ALMS ( Appel et al JASN, 2009).

• Μία ευρωπαϊκι μελζτθ (ΜΑΙΝΣΑΙΝ) υποςτθρίηει ότι το ΜΜF δεν υπερτερεί τθσ ΑΗΑ ςτθν αγγειίτιδα και ςε ευρωπαίουσ αςκενείσ. ε αντίκεςθ θ ALMS (μεγαλφτερθ και παγκόςμια) δείχνει ότι υπερτερεί τθσ ΑΗΑ ωσ κεραπεία ςυντιρθςθσ.

• Φάρμακα που είναι αποτελεςματικά ςτθν ΡΑ και τθν αγγειίτιδα, όπωσ το rituximab δεν ζδειξαν διαφορά από τo placebo ςτο ΕΛ και τθ νεφρίτιδα.

• Μια νζα κεραπεία ςτοχευμζνθ ζναντι των Β κυττάρων (Epratuzumab anti-CD22) φαίνεται αποτελεςματικι.

• Σο abatacept ςτον ΕΛ γενικά δεν ζδειξε διαφορά. ε εξζλιξθ μελζτεσ όπου χορθγείται ωσ πρόςκετθ κεραπεία ςε CY.

• Belimumab : αποτελεςματικό ςτθ μείωςθ τθσ ενεργότθτασ και τθν πρόλθψθ των εξάρςεων ωσ πρόςκετθ κεραπεία ςε μζτρια ςοβαρι νόςο

Page 22: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Νεώηεξεο ζεξαπείεο ζηνλ ΣΕΛ

A. Targeting B cells

• B cell depleting Anti-CD20 mAb (rituximab, ocrelizumab)

• Modulating B cells Anti-CD22 mAb (epratuzumab)

• Inhibiting B cell growth factors

•Targeting plasma cells

Anti-BAFF (anti-BLyS) (belimumab)

TACI-Ig (atacicept)

Bosertan

B. Targeting T cells

• Inhibiting costimulation CTLA4-Ig (abatacept)

C. Targeting cytokines Anti-IL-6 (tocilizumab)

Anti-IL-10

Anti-TNF (infliximab)

Anti-IFNα (MEDI-545)

Page 23: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

ALMS: κία από ηηο κεγαιύηεξεο κειέηεο ζηελ λεθξίηηδα ΣΕΛ

MMF 1.5 g BID

Responseor

Remission

No further treatment(exit study)

No

Yes

Re-randomization

IVC 0.5–1 g/m2

Monthly

24-wk induction phase 36-mo maintenance phase

MMF 1 g BID

AZA 2 mg/kg/d

*Oral corticosteroids administered in induction and maintenance phases

AZA, azathioprine; IVC, intravenous cyclophosphamide; MMF, mycophenolate mofetil

Page 24: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Remission rates ( CR/PR) in this study

Comparison with historic controls mono vs combo Rx

Induction Rx: MMF/tacrolimus/steroids (multitarget Rx) vs IV-CYRemission rates during this study and historic controls

Page 25: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Rituximab in Nephritis LUNAR

Furie. ACR National Meeting 2009

• N=144 (72 rituximab; 72 placebo)

• Class III (33%) – IV (67%) (31% caucasians))

• patients with no response after MMF θαη steroids

• Upr/Ucr 4.0 ± 2.8 g/24h – SCr 1.0 ± 0.5 mg/dL

• RX:

‒ Rituximab: 1000mg (d1 & 15) → repeat in 6 months

‒IV-MP 1g ×2 → prednisone (0.75mg/kg → 10mg/d at 16 wks.)

‒ MMF: gradual increase to 3g/day

• Renal reponse at 52 wksMMF (3g/day)

Page 26: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Rituximab LUNAR

Furie. ACR National Meeting 2009

• Rituximab θαη placebo (CRR + PRR: 57% vs 46%, p=NS)

• Trend in Afroamericans (70% vs 45%, p=0.20)

**

Serology (anti-dsDNA, C3) better in the rituximab group

Short follow-up: with longer better differencesIs this the best design? Backround Rx: RAVE

Page 27: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Study No. of patients

(WHO class)

Rituximab dose Concomitant

treatments

Remission B cell

depletion

Relapse Adverse events

Looney et al.

(2004)

6

(3 III, 3 IV)

100mg/m21 or

375mg/m21 or

375mg/m2 weekly

4

AZA, MTX, HCQ,

GC, MMF

4/6 4/6 NR None

Sfikakis et al.

(2005)

10

(4 III, 6 IV)

375mg/m2 weekly

4

GC 5/10 CR

3/10 PR

9/10 3/8

(5, 5, 8 mos)

Infusion reaction (n=1)

Bacterial infection (n=1)

Gottenberg et al.

(2005)

4

(NR)

375mg/m2 weekly

4

HCQ, CSA, CY

Plasma

2/4 NR 2/2

(9,15 mos)

Deep vein thrombosis (n=1)

Smith et al.

(2006)

6

(NR)

375mg/m2 weekly

4

i.v. CY 500mg at 1st infusion

AZA, MMF, GC

2/6 CR

4/6 PR

6/6 5/6

(median 12 mos)

Infusion reactions,

bacterial infections,

herpes zoster infection

Vigna-Perez et

al.

(2006)

22

(2 III, 18 IV, 2 V)

500-1000mg every

other week 2

GC, AZA, MMF,

MTX, CY

5/22 CR

7/12 PR

20/22 NR NR

Ng et al.

(2007)

21

(20 IV, 1 IV/V)

500 or 1000mg every

other week 2

i.v CY 750mg and i.v. MP

100-250mg at infusion

HCQ

20/21

responded

20/21 13/20

(median 7 mos)

Severe infection (n=1)

Serum sickness (n=1)

Death (n=1, pancarditis)

Gunnarsson et

al.

(2007)

7

(2 III, 5 IV)

375mg/m2 weekly

4

i.v CY 0.5g/m2 and i.v. MP

250mg at 1st infusion

GC, CY, AZA, CSA

3/7 CR

1/7 PR

7/7 NR Urinary tract infection (n=1)

Neutropenic fever (n=1)

Herpes zoster infection (n=1)

Photosensitive eruption (n=1)

Tanaka et al.

(2007)

7

(NR)

500mg weekly or

1000mg every other

week 4

GC 2/7 CR

1/7 PR

7/7 NR NR specifically for nephritis

patients: mostly mild

infections

TABLE 2. Summary of published studies on the use of rituximab in lupus nephritis

Page 28: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Rituximab ζην ΣΕΛ ζήκεξα: Σεκαληηθέο εξσηήζεηο

Efficacius? Indications? ► Mainly in refractory SLE. Response rates 40-

70%

► ‘Rescue therapy’ in severe prolifative or

membranous who failed IV-CY (Evidence D)

Rx Protocol? Combination?? ► Safe with concurrent CY or MMF

? Increased efficacy with CY → BELONG

trial (ocrelizumab)

Monitoring of B cells in peripheral

blood?

► No data

Repeat and when? ► No data. If evidence of relapse or every ~6-

12 months

Bertsias. Nat Rev Rheumatol. 2009

Li. Rheumatology. 2009

Page 29: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and
Page 30: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Inhibition of B-cell growth factors

Β cell

Anti-BLyS

(belimumab)

TACI-Ig

(ataticept)

BR3-Fc

(briobacept)

Page 31: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Belimumab: ν πξώηνο επηηπρήο βηνινγηθόο παξάγνληαο ζε RCT

• N=865 patients (double-blind, placebo, RCT)

• Moderate disease (SLEDAI ~9, 58% with ≥1 BILAG A or ≥2 BILAG B)

• iv belimumab (1, 10mg/kg) vs placebo (days 0,14,28 and then q 28 days till week 52)

• SLE responder index (SRI): -improvement in SLEDAI by at least 4 without worsening in BILAG and PGA

• Small treatment effect (ARR = 9–14% vs placebo).

• Modest decrease ( 30% in SLEDAI especially in ANA, dsDNA (+)

• Decreased number of activated B cells, plasma cells and anti-DNA

• Efficacy in severe lupus ( nephritis, CNS)?

Navarra. ACR National Meeting 2009

Page 32: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Εμάξζεηο λεθξίηηδαο

• Οη ππνηξνπέο δελ είλαη αζπλήζηζηεο (20-45%) εηδηθά κεηά από

δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο

• Οη λεθξηηηθέο ππνηξνπέο έρνπλ ρεηξόηεξε πξόγλωζε από ηηο

πξωηεϊλνπξηθέο

• Καζπζηέξεζε ζηε ζεξαπεία:ρεηξόηεξε έθβαζε θαη πεξηζζόηεξεο

εμάξζεηο

Page 33: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Προςζγγιςθ των εξάρςεων τθσ νεφρίτιδασ του ΣΕΛ

• Επιβεβαίωςθ τθσ ζξαρςθσ ελζγχοντασ για εξωνεφρικζσ

εκδθλϊςεισ, ενεργό ίηθμα οφρων πτϊςθ του C3 ι αυξθμζνουσ

τίτλουσ anti-ds DNA, ι αφξθςθ τθσ κρεατινίνθσ.

• Αποκλειςμόσ άλλων αιτίων (που δε ςχετίηονται με τον λφκο)

επιδείνωςθσ τθσ νεφρικισ λειτουργίασ (π.χ. φάρμακα, μθ καλά

ελεγχόμενθ υπζρταςθ, αφυδάτωςθ, ςκιαγραφικζσ ουςίεσ) ι τθσ

αιματουρίασ (π.χ. μθ ςπειραματικι αιματουρία).

Page 34: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Εμάξζεηο λεθξίηηδαο ΕΛ

• Ταμηλόκεζε:

- Νεθξηηηθή ή πξσηετλνπξηθή.

- Ήπηα λεθξηηηθή (ζηαζεξή Cr) ή

ζνβαξή

• Ίδεκα: πξώηκε/έγθπξε αλαγλώξηζε.

• Οξνινγηθνί δείθηεο (C3, anti-DNA):

ιηγόηεξν αμηόπηζηνη

• Πξνθύιαμε. Βηνςία. Θεξαπεία

Page 35: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Επαναληπτική βιοψία (κατά τθ διάρκεια ι μετά τθ κεραπεία)

• Ανεξιγθτθ επιδείνωςθ τθσ πρωτεϊνουρίασ (π.χ. αφξθςθ>2g/24ωρο επί ελλείψεωσ νεφρωςικοφ ςυνδρόμου ι >50%αφξθςθ επί νεφρωςικοφ)

• Ανεξιγθτθ επιδείνωςθ τθσ νεφρικισ λειτουργίασ (αφξθςθ τθσκρεατινίνθσ του οροφ 30% ςε επαναλαμβανόμενεσμετριςεισ)

• Επίμονθ ςπειραματικι αιματουρία με πρωτεϊνουρία>2g/24ωρο ι πρωτεϊνουρία >3g/24ωρο (ειδικά αν το C3 είναιελαττωμζνο)

• Ζξαρςθ νεφριτικοφ ι νεφρωςικοφ ςυνδρόμου

Page 36: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

• Νεφριτικι ι πρωτεϊνουρικι ζξαρςθ;

Νεφριτική έξαρςη : ενεργό ίηθμα οφρων, αφξθςθ τθσ πρωτεϊνουρίασ,

αφξθςθ τθσ κρεατινίνθσ, χαμθλό C3, αυξθμζνα anti- DNA.

Νεφρωςική έξαρςη: αφξθςθ τθσ πρωτεϊνουρίασ μόνο

• Ήπια ι ςοβαρι;

Ήπια: ενεργό ίηθμα οφρων με μζτρια αφξθςθ τθσ πρωτεϊνουρίασ

(λιγότερο του διπλάςιου ι <1g/24ωρο ςυνολικά) και ςτακερι

κρεατινίνθ

Σοβαρή: ενεργό ίηθμα οφρων και ι αφξθςθ τθσ κρεατινίνθσ 30% τθσ

αρχικισ ι αφξθςθ τθσ πρωτεϊνουρίασ πάνω από το διπλάςιο, ςε

επίπεδα νεφρωςικοφ

Page 37: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Θεξαπεπηηθέο επηινγέο γηα ηελ επαγσγή ύθεζεο ζε ζνβαξό,

ππνηξνπηάδνληα ΣΕΛ

• Επξέωο δηαζέζηκεο

- πλδπαζκόο IV-CY and IV-MP

- Rituximab

- IV-IgG

- MMF

• Πην «ηνικεξέο», εηδηθά θέληξα αλαθνξάο

- High-dose IV-CY

- HSCT

• Πιαζκαθαίξεζε

Page 38: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Ενδείξεισ διακοπισ κυτταροτοξικισ κεραπείασ

Page 39: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

1. Αποτυχία επίτευξθσ φφεςθσ

• Οριςτικι επιδείνωςθ φςτερα από 6-12 μινεσ κεραπείασ (π.χ. επιδείνωςθ τθσ

νεφρικισ λειτουργίασ ςε επαναλαμβανόμενεσ μετριςεισ ι αφξθςθ τθσ

πρωτεϊνουρίασ 50% ςε επίπεδα νεφρωςικοφ).

• Συνεχιηόμενθ ενεργότθτα μετά από παρατεταμζνθ (π.χ. 3-4ζτθ) κεραπεία

- Θ νεφρικι φφεςθ μπορεί να κακυςτεριςει πάνω από 2 ζτθ

- Αποκλειςμόσ “μόνιμθσ” αιματουρίασ ι πρωτεϊνουρίασ. Θ βιοψία νεφροφ

μπορεί να αποκλείςει χαμθλοφ βακμοφ ενεργότθτα.

- Αποκλειςμόσ εφαρμογισ μθ αποτελεςματικϊν κεραπευτικϊν πρωτοκόλλων

(π.χ. παρατεινόμενα μεςοδιαςτιματα μεταξφ των κεραπειϊν, ανεπαρκείσ

δόςεισ) και αιτιϊν αιματουρίασ ι επιδείνωςθσ τθσ νεφρικισ λειτουργίασ που δε

ςχετίηονται με τον ΕΛ (ιδίωσ φάρμακα και μθ καλά ελεγχόμενθ υπζρταςθ).

Page 40: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

2. Προχωρθμζνθ χρόνια νεφρικι ανεπάρκεια

• ταδιακά αυξανόμενθ κρεατινίνθ 6mg/dl

• Ανενεργό ίηθμα οφρων με ευρείσ ι κθρϊδεισ

κυλλίνδρουσ.

• Νεφρικι βιοψία που δείχνει μόνο ατροφία και ίνωςθ

• Παρατεταμζνθ ( 3 months) αιμοδιάλυςθ με ελαττωμζνο

μζγεκοσ νεφρϊν (<3/4 του φυςιολογικοφ)

Page 41: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Μεμβρανϊδθσ Ν : Κατάταξθ

Page 42: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Suspected nephritis

Renal biopsy

Proliferative Membranous

Severe Mild-Moderate

Induction

i.v. MP + i.v. CY

MMF

CsA

AZA

Tacrolimus

Induction

GC

CsA

AZA

MMF

Tacrrolimus

Induction

Monthly pulses

MP + CY

(p.o. CY)

Response

Maintenance

AZA

MMF

(i.v. CY)

Induction

AZA (if mild)

MMF (mild-to-moderate)

Response

Maintenance

AZA

MMF

Risk stratification Risk stratification

No

Severe Mild-Moderate

Maintenance

i.v. CY

AZA

CsA

MMF

Maintenance

AZA

CsA

MMF

Page 43: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

42 patients

Remission Relapse

Page 44: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Κνηλά ιάζε ζηελ αληηκεηώπηζε

• Επηδείλσζε λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο:αθπδάησζε, θάξκαθα, ζξόκβσζε λεθξηθήο θιέβαο… πξηλ απνδώζνπκε ζηνλ ιύθν

• Παξαθνινύζεζε:

-ελεξγό ίδεκα νύξσλ (ηδηαίηεξα αλ ζρεηίδεηαη κε ιεπθσκαηνπξία 1 gm/day) πην αμηόπηζην από ηελ ιεπθσκαηνπξία ζηελ πξόιεςε ησλ ππνηξνπώλ

- C3 πην αμηόπηζην ζηελ ππεξπιαζηηθή λόζν από ην C4; Αθόκα πεξηζζόηεξν αλ ζρεηίδεηαη κε αύμεζε ησλ anti-dsDNA

• CS, AZA ή MMF βειηηώλνπλ ηε λόζν «πξνζσξηλά»: όκσο επηδηώθνπκε ύθεζε

• Η CY αξγεί λα δξάζεη: ρξνληθό δηάζηεκα γηα ύθεζε 3 - 32 κήλεο: θαηά κέζν όξν 18 κήλεο ζηε ζνβαξή λεθξίηηδα !!!

• Να κελ παξακεινύκε ηελ ππνζηεξηθηηθή ζεξαπεία

Καζπζηέξεζε ζηε ζεξαπεία: ρεηξόηεξε έθβαζε, πεξηζζόηεξεο εμάξζεηο

Page 45: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

Να ζπκόκαζηε…

• Να κελ ππεξβάινπκε ζηηο θηινδνμίεο καο

• Να ζεξαπεύνπκε ηνπο ζσζηνύο αζζελείο (δει. άξξσζηνπο)

• Να κελ πξνζπαζνύκε λα ιύζνπκε όια ηα πξνβιήκαηα ζε έλα κόλν θύθιν ζεξαπείαο

• Να πξνζαξκόδνπκε ηα ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα ζηνπο αζζελείο καο

• Υπνκνλή : ηα θαιά πξάγκαηα ζηε δσή ζέινπλ ρξόλν

Page 46: Νεφίιδα Λκο –Πακογζνεια και Θεαείαstatic.livemedia.gr/livemedia2/cfiles2/Ilonidis_101211_011_siakka.pdf · considerable adverse effects. In short- and

The 10 Commandments in Lupus Nephritis

1. Honor your baseline GFR and proteinuria(UA, protein/cr ratio)

2. You shall establish type and severity (biopsy) and stratify according to severity

3. You shall not delay treatment

4. You shall induce remission and maintain it

5. You shall not overtreat or undertreat!

6. You shall intensify if no remission within 6 months

7. You shall monitor for flare

8. You shall use the use NKF guideline (ACEi/ARBs/statins/erythropoietin)if CKD stage 3 ( GFR <60 ml)

9. You shall not automatically discontinue ACEi/ARB solely on a basis of a small (<30%) increase in serum Cr

10. You shall refer to Nephrologist for GF<30ml/min

Slide courtesy : Prof D. Boumpas