Θεραπευτικές επιλογές στη λειτουργική δυσπεψία

Χρήστος ΖαβόςΓαστρεντερολόγος

Σύγκρουση συμφερόντων με χορηγούς εταιρείες: Καμία

Θεραπευτικός αλγόριθμος

EGD: esophagogastroduodenoscopy; HP: Helicobacter pylori; PPI: proton pump inhibitor; Tx: therapy; FD: functional dyspepsia; Sx: symptoms; TG: therapeutic gain; TCA: tricyclic antidepressants; RR: response rate.

Θεραπευτικές επιλογές

• Η ανταπόκριση στη θεραπεία με placebo προσεγγίζει το 25%

• Έλεγχος και εκρίζωση Hp

• Αντιεκκριτική θεραπεία (PPI, H2-αποκλειστές)• Αντικαταθλιπτικά• Προκινητικά• Επάγοντα χάλαση γαστρικού θόλου• Φάρμακα που μειώνουν την ευαισθησία στο άλγος• Ψυχοθεραπεία• Συμπληρωματική θεραπεία (Μαστίχα Χίου)• Αλλαγή δίαιτας - διατροφής

Επιπολασμός H. pylori

Εκρίζωση Hp

• Σημαντικό όφελος σε ασθενείς με λειτουργική δυσπεψία• Συνιστάται έλεγχος λοίμωξης για Hp με βιοψία, UBT ή τεστ κοπράνων• Ορολογικός έλεγχος: Χαμηλή θετική προγνωστική αξία

• Μετα-ανάλυση 17 RCT σε 3.566 ασθενείς με λειτουργική δυσπεψία• Η εκρίζωση του Hp σε 14 ασθενείς σχετίζεται με θεραπεία 1

περίπτωσης λειτουργικής δυσπεψίας (RRR 10%, 95%CI 6-14)

• Πρόσφατη RCT σε 404 ασθενείς με λειτουργική δυσπεψία: σημαντική

βελτίωση μετά επιτυχή εκρίζωση Hp σε ετήσιο έλεγχο (49% vs. 35%)

Moayyedi P, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD002096Mazzoleni LE, et al. Arch Intern Med 2011;171:1929

Αντιεκκριτική θεραπεία - PPIs

• PPI x1: σε ασθενείς με λειτουργική δυσπεψία χωρίς Hp ή με επιμονή

συμπτωμάτων μετά εκρίζωση του Hp

• PPIs: Μετρίως αποτελεσματικά • Διπλάσια δόση: Όχι καλύτερη αποτελεσματικότητα από την άπαξ

ημερησίως χορήγηση• Μετα-ανάλυση 7 RCT σε 3.725 ασθενείς: Τα PPIs υπερείχαν της

ομάδας ελέγχου (placebo) (RRR 10%, 95%CI 2,7-17,3)• Όφελος PPIs: Κυρίως σε επιγαστραλγία ή συμπτώματα παλινδρόμησης

• Όχι σε μεταγευματική πληρότητα, πρώιμο κορεσμό, μετεωρισμό, ή

τυμπανισμόWang WH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:178

Moayyedi P, et al. Gastroenterology 2004;127:1329Moayyedi P, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD001960

Αντιεκκριτική θεραπεία – H2RAs

• H2RAs: Υπερέχουν έναντι ομάδα ελέγχου (placebo), αλλά μικρή

πιθανότητα ελέγχου συμπτωμάτων• Μετα-ανάλυση 12 RCT σε 2.183 ασθενείς: H2RAs vs. placebo: RRR

23%, 95%CI 8-35, NNT: 7• Μειονεκτήματα:

• μεγάλη ετερογένεια των 12 RCT• συμπεριλήφθηκαν πολλοί ασθενείς με ΓΟΠΝ άνευ λειτουργικής

δυσπεψίας

Moayyedi P, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD001960Abraham NS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:631

Αντικαταθλιπτικά – TCAs

• Χορηγούνται σε ασθενείς με επίμονα συμπτώματα παρά τη χορήγηση

PPIs για 8 εβδομάδες

• Δοσολογικό σχήμα: • Έναρξη με χαμηλές δόσεις (αμιτριπτυλίνη ή δεσιπραμίνη 10-25 mg

ή τραζοδόνη 25-50 mg προ του ύπνου (μόνο σε θήλεις, κίνδυνος

πριαπισμού σε άρρενες) και σταδιακή αύξηση της δοσολογίας

ανάλογα με την αποτελεσματικότητα ή τις παρενέργειες• Χορήγηση για 8-12 εβδομάδες και αν αποτελεσματικά συνέχιση για

6 μήνες και σταδιακή διακοπή• Σε περίπτωση υποτροπής μετά διακοπή: Επαναχορήγηση

Talley NJ, et al. Gastroenterology 2015;149:340

Αντικαταθλιπτικά – TCAs

• RCT: 107 ασθενείς με λειτουργική δυσπεψία ανθεκτική σε PPI και

προκινητικά τυχαιοποιήθηκαν σε ιμιπραμίνη (50 mg/day) ή placebo για

12 εβδομάδες

• Αποτυχία ανταπόκρισης σε ιμιπραμίνη: 22% vs. 46% ομάδας ελέγχου

• Χαμηλή δόση TCAs δυνατόν να βελτιώνει αϋπνία και μυαλγία

• Δεν υφίστανται επαρκή δεδομένα για τη χρήση SSRIs

Wu JC, et al. Gastroenterology 2011;140:S50Jackson JL, et al. Am J Med 2000;108:65

Mertz H, et al. Am J Gastroenterol 1998;93:160van Kerkhoven LA, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:746

Προκινητικά φάρμακα

• Συνιστάται χορήγηση μετοκλοπραμίδης (5-10 mg t.i.d. μισή ώρα προ

γεύματος και τη νύχτα για 4 εβδομάδες) επί αποτυχίας των

προηγούμενων θεραπειών

• Διφορούμενα αποτελέσματα από τη χρήση προκινητικών:• Όφελος σε μικρές μελέτες• Όχι όφελος σε μεγαλύτερες μελέτες • Πιθανό publication bias

• Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μακροχρόνια χορήγησή τους

(Δομπεριδόνη: Κίνδυνος παράτασης QT και αρρυθμιών)

Veldhuyzen van Zanten SJ, et al. Am J Gastroenterol 2001;96:689

Προκινητικά φάρμακα

• Μετα-ανάλυση 17 RCT: Βελτίωση συμπτωμάτων με σιζαπρίδη (OR 2,9,

95% CI 1,5-5,8) και δομπεριδόνη (OR 7,0, 95%CI 3,6-16) έναντι

placebo• Μετα-ανάλυση 19 RCT σε 3.178 ασθενείς: μείωση συμπτωμάτων έναντι

της ομάδας ελέγχου κατά 33% (RRR 33%, 95%CI 18-45)• Άλλα προκινητικά:

• Tegaserod, μερικός 5-HT4 αγωνιστής• Itopride, δοπαμινεργικός D2 ανταγωνιστής, αναστολέας

ακετυλοχολινεστεράσης• Mosapride, εκλεκτικός 5-ΗΤ4 αγωνιστής• Acotiamide, αντιχολινεργικός παράγοντας

Vakil N, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1906Iwanaga Y, et al. Jpn J Pharmacol 1996;71:129

Επάγοντα χάλαση θόλου του στομάχου

• Υφίστανται περιορισμένα δεδομένα ότι η χάλαση γαστρικού θόλου

δυνατόν να βελτιώνει τον πρώιμο κορεσμό και τη μεταγευματική

πληρότητα

• Μικρή RCT: Η βουσπιρόνη (10 mg t.i.d. για 4 εβδομάδες) έναντι ομάδας

ελέγχου αύξησε τη γαστρική χωρητικότητα και μείωσε τη βαρύτητα των

συμπτωμάτων δυσπεψίας, παρά την παράταση της γαστρικής κένωσης

των υγρών

Tack J, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:1239

Φάρμακα που μειώνουν την ευαισθησία στο άλγος

• Πιθανόν να επηρεάζουν κεντρικά το άλγος μειώνοντας τη σπλαχνική

υπερευαισθησία που σχετίζεται με λειτουργική δυσπεψία

• Καρβαμαζεπίνη, τραμαδόλη, πρεγκαμπαλίνη: Χορήγηση επί

απουσίας αποτελεσματικότητας ή δυσανεξίας στα προκινητικά • Δεν υφίστανται RCT για τα φάρμακα που μειώνουν την ευαισθησία

στο άλγος σε λειτουργική δυσπεψία• Post hoc ανάλυση 6 RCT σε ασθενείς με γενικευμένη αγχώδη

διαταραχή και συμπτώματα πεπτικού: η πρεγκαμπαλίνη υπερείχε της

ομάδας ελέγχου στην αντιμετώπιση άγχους και των πεπτικών

διαταραχών

Stein DJ, et al. Int Clin Psychopharmacol 2009;24:126

Ψυχολογική θεραπευτική προσέγγιση

• Είδη ψυχολογικής θεραπείας • συμπεριφορική θεραπεία• υπνοθεραπεία • ψυχοθεραπεία

Θετική επίδραση σε επιλεγμένους ασθενείς

Hamilton J, et al. Gastroenterology 2000;119:661Mine K, et al. Dig Dis Sci 1998;43:1241

Jones MP, et al. J Clin Gastroenterol 2004;38:866Calvert EL, et al. Gastroenterology 2002;123:1778

• Προϊόν μαστιχοφόρου σχίνου

(Pistacia lentiscus L. var. chia)

• Αποκλειστικά στη Ν. Χίο

• Εκκρίνεται εν είδη δακρύων από

κορμό και μεγάλα κλαδιά του

σχίνου με πρόκληση

επιφανειακών τομών από

αιχμηρά όργανα

Μαστίχα Χίου

• Η νωπή ρητίνη, μετά ολιγοήμερη

παραμονή της κάτωθεν του

θάμνου, στερεοποιείται υπό την

επίδραση καλοκαιρινών

καιρικών συνθηκών (έντονη

ηλιοφάνεια και ξηρασία) που

επικρατούν στη περιοχή

• Ακολούθως, το στερεοποιημένο

προϊόν συλλέγεται και

αποκαθαίρεται από τους

μαστιχοπαραγωγούς

Μαστίχα Χίου

Σύσταση μαστίχας Χίου

Λειτουργική δυσπεψία

• Tυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη

δράσης μαστίχας Χίου στη λειτουργική δυσπεψία:

• 148 ασθενείς που πληρούσαν τα Rome II κριτήρια

κατηγοριοποιήθηκαν τυχαία σε δύο ομάδες:• Oμάδα Α: 350mg tid μαστίχα Χίου για 3 εβδομάδες• Oμάδα Β: 350mg tid εικονικό φάρμακο για 3 εβδομάδες

Dabos et al. J Ethnopharmacol 2010;127:205-209

Αποτελέσματα μελέτης

Σημαντική βελτίωση όλων των συμπτωμάτων των ασθενών (77% έναντι 40%, p<0,02)

Αποτελέσματα μελέτης 3/3

Αποτελέσματα μελέτης

Μαστίχα Χίου

• Μειώνει σημαντικά τη συμπτωματολογία σε ασθενείς με λειτουργική δυσπεψία

• Διαθέτει σημαντικές αντιμικροβιακές ιδιότητες έναντι της Hp λοιμώξεως σε πειράματα in vitro

• Αντίθετα, η μονοθεραπεία με μαστίχα Χίου σε in vivo μελέτες δεν πέτυχε σημαντική εκρίζωση του Hp, πιθανόν λόγω χαμηλής δόσης ή χρήσης ακατέργαστης μαστίχας που περιείχε υψηλή περιεκτικότητα ενός αδιάλυτου και κολλώδους πολυμερούς (poly-β-myrcene) που πιθανόν οδηγεί σε μείωση της απορρόφησης και βιοδιαθεσιμότητας των δραστικών συστατικών της μαστίχας έναντι του Hp

Dabos et al. J Ethnopharmacol 2010;127:205-209

Η φυσική μαστίχα Χίου καταχωρήθηκε τον Ιούλιο 2015 στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων ως "παραδοσιακό φάρμακο φυτικής προέλευσης" με τις ακόλουθες ενδείξεις: 1. ήπια δυσπεπτικά ενοχλήματα2.συμπτωματική θεραπεία ήπιας φλεγμονής του δέρματος και επούλωση μικρών δερματικών πληγών

Διατροφή

• Ενώ η ενστάλλαξη λιπιδίων και πιθανόν άλλων τροφών στο 12δάκτυλο

δυνατόν να επάγει τη δυσπεψία λόγω μεταβολών γαστρικής

κινητικότητας, υφίστανται περιορισμένα δεδομένα που να υποστηρίζουν

αλλαγές διατροφής ασθενών με λειτουργική δυσπεψία

• Δεν έχουν ανευρεθεί συγκεκριμένες τροφές που ενοχοποιούνται στην

πρόκληση λειτουργικής δυσπεψίας

Barbera R, et al. Dig Dis Sci 1995;40:1636Feinle C, et al. Gut 2001;48:347

Saito YA, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:2743

Take-home messages (1)

• Η θεραπεία βελτιώνει τα συμπτώματα σε μικρή αναλογία ασθενών

• Nα προηγείται έλεγχος Hp λοιμώξεως και θεραπεία εκρίζωσης επί

παρουσίας Hp

• Επί απουσίας Hp, χορήγηση PPIx1 για 4-8 εβδομάδες

• Xορήγηση TCA, ειδικά σε ασθενείς με συνοδό αϋπνία (πχ αμιτριπτυλίνη

10 mg, δεσιπραμίνη 25 mg, ή τραζοδόνη 25 mg με προοδευτική αύξηση

του δοσολογικού σχήματος x2 ή x3)

Take-home messages (2)

• Χορήγηση προκινητικών επί αποτυχίας Hp εκρίζωσης, PPI και TCA

• Χορήγηση φυσικής Μαστίχας Χίου σε δοσολογικό σχήμα 2-4 κάψουλες

ημερησίως

• Πιθανό όφελος από φάρμακα που μειώνουν την ευαισθησία στο άλγος,

ψυχολογική θεραπεία, ή αλλαγή διατροφής