Ιστοσελίδες μαθημάτων

http://kyttariki.biol.uoa.gr, http://multimedia.biol.uoa.gr

•ΕΙΔΙΚΑ ΚΕΦΑΛΑΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣΕΙΔΙΚΑ ΚΕΦΑΛΑΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ

Διάλεξη: ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ Διάλεξη: ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣΜΕΜΒΡΑΝΗΣ

1111-0-033--1111

……Ι. ΠαπασιδέρηΙ. Παπασιδέρη

Αλλαγή της κυτταρικής γεωμετρίας

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΟΠΑΘΕΙΕΣ

•Συχνότητα 1:3.000 γεννήσεις (Β. Ευρ)

•Σε όλες τις φυλετικές ομάδες

•Επικρατής (75%) ή υπολειπόμενη (αSp, 4.2, γονίδια/κλινική σοβ.)

Σφαιροκύτταρα

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Κλινική εικόνα

“Mild HS”-20%: compensated (αντισταθμιστική) hemolysis, min spherocytosis, nl Hb, <6% RET, mild splenomegaly-undetected until adulthood“Moderate HS”-60%: hemolysis, spherocytosis, 80-110g/L Hb, >8% RET, splenomegaly

“Severe HS”-10%: hemolysis, 60-80 g/L Hb, spherocytosis, >15% RET, splenomegaly-περιστασιακές μεταγγίσεις

Απειλητικές για τη ζωή αναιμίες (3-5%), τακτικές μεταγγίσεις. υπολειπόμενη HS

Συμπτώματα: αναιμία δικτυοερυθροκυττάρωση ίκτερος σπληνομεγαλία

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Διάγνωση

•οικογενειακό ιστορικό•OFT•επίχρισμα•συμπτώματα•αύξηση του MCHC (κυτταρική αφυδάτωση)

Αντιμετώπιση

•σπληνεκτομή σε παιδική ηλικία

•μεταγγίσεις (10% σε τακτική βάση)

•παροχή rEpo

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Οι μεμβρανικές βλάβες στην HS επηρεάζουν το πλήθος των «κάθετων» αλληλεπιδράσεων ανάμεσα στη λιπιδιακή διπλοστοιβάδα και το MSk

(Αn & Mohandas, Br.J.Haematol., 141(3):367, 2008)

Ελαττωματική αγκυροβόληση

Μειωμένη μεμβρανική συνοχή

Απώλεια μεμβρανικής επιφάνειας

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

band 3 SLC4A1

RhAG RH, RHAG

ankyrin ANK1

protein 4.2 EPB42

spectrin SPTB, SPTA1

(Αn & Mohandas, Br.J.Haematol., 141(3):367, 2008)

γονίδια

Ανεπάρκεια σε οποιαδήποτεδιαμεμβρανική (Β3, RhAG) ή περιφερική (ank, 4.2) πρωτεΐνη πρόσδεσης προκαλεί HS

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Loss of membrane surface areaLoss of membrane surface area (severity of anemia) (severity of anemia)

Discocytes stomatocytes spherocytesspherocytes

Unable to traverse the spleenspleen

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

(Gallagher PG; Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2005;13-18)

Loss of membrane-surface areaLoss of membrane-surface area

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Human 4.2(-)HS CD47 (80%-)

(L. Bruce, Blood Cells Mol. Dis, 2006)

Mouse ank(-)HS (-) Rh, (-)RhAG

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

ANK1(-)HS 660%0%

•Επικρατής HS, de novo μεταλλαγές (ΦΤ γονείς) (επικρατείς ή όχι)

•Mild to severe clinical severity

•SDS-PAGE: Συνδυαστική ανεπάρκεια ank/Sp/4.2

«Ιδιωτικού τύπου» αλλοιώσεις (σπάνια επανεμφάνιση ίδιας μεταλλαγής), σε όλο το εύρος της πολυπεπτιδικής αλυσίδας.

•Δεν έχει βρεθεί ομοζυγωτία στον άνθρωπο

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

SPTΑ1(-)HS

Υπολειπόμενη HS, Σοβαρή κλινική εικόνα

Ομοζυγωτία/πιθανόν θανάσιμη (ποτέ στον άνθρωπο)

SPTB(-)HS 15-20%15-20%

•20 διαφορετικές μεταλλαγές HS/ετεροζυγωτία/εκτός του β17

•Συνήθως επικρατής HS (a:β, 3:1), ή de novo

•SDS-PAGE μείωση μεμονωμένη

•β-σπεκτρίνη Kissimmee (TGG CGG, Αrg202His), τροποποιεί τη σύνδεση με 4.1R

•Ασταθή πεπτίδια β-σπεκτρίνης

•Κλινική εικόνα: μέτρια-σοβαρή

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

SLC4A1(-)HS 15-20%15-20%

•Μανιταρόσχημα RBC’s/ποικίλα - Eπικρατής HS – Mέτρια σοβαρότητα

•Σε όλο το εύρος της πρωτεΐνης (cyt/TM)

•SDS-PAGE: 20-40% μείωση της ζώνης-3 (δευτερογενώς της 4.2, CD47)

•3 περιπτώσεις ομοζυγωτίας στον άνθρωπο (viable)

Β3 Coimbra-Western: ίχνη Β3, απουσία/μεγάλη (-) 4.2, G3PD, Sp, ank1 κλπ

Mειώνεται η σταθερότητα μεμβράνης (όχι απαραίτητα η ανταλλαγή)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

SLC4A1(-)HSΜείωση και στους συνδέτες της ζώνης-3

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Μεταλλαγές Β3 και ασθένειες (γενικά)

(1) Red cell-specific diseaseRed cell-specific disease: HS, SAO, Hst

(2) Kidney-specific diseaseKidney-specific disease: Distal Renal Tubular Acidosis (dRTA)Defective acid secretion to urine by the α-intercalated cellsMetabolic acidosis, hypokalaemia, metabolic bone disease

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Άπω νεφρική σωληναριακή οξέωση (dRTA)Διαταραχές της έκκρισης οξέος στα ούρα από τα α-ενδιάμεσα κύτταραΜεταβολική οξέωση, υποκαλιαιμία, μεταβολικήασθένεια των οστών

(Williamson & Toye, BCMD, 2008)

1st homozygous individual(Ribeiro et al., Blood, 2000)Near lethal, Anemic, HS*/dRTA, traces B3,

Most dRTA mutations of B3 do not cause RBC phenotype due to the presence of GpA

•Συνήθως σε ομοζυγωτία ή σύνθετη ετεροζυγωτία (ασυμπτωματική στην απλή ετεροζυγωτία)

•SDS-PAGE: ολική έλλειψη, λιγότερο εκτεταμένοι σκελετοί

•Σπάνια σφαιροκύτταρα (ovalocytes, stomatocytes, ογκώδη RBCs, διάφορες μορφολογικές τροποποιήσεις), OFT σχεδόν φυσιολογικό

•7 μεταλλαγές στην NH2-περιοχή του μορίου (ζώνη 3)

•4.2 Νippon (GCTACT, Ala42Thr) είναι συχνή στην Ιαπωνία (Ιταλία)

EPB42(-)HS 5%5%

•Υπολειπόμενη αιμολυτική αναιμία (όχι τυπική HS)/μέτρια αναιμία

4.2(-) (Β3-complex) CD47 (Rh-complex) (δευτερογενής (-))

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Rh deficiency 11%%

Απουσία ή μεγάλη μείωση RhAGRhAG

Mild to moderate hemolytic anemia

Between stomatocytes and spherocytes

Το Rh-complex συνεισφέρει στις μηχανικές ιδιότητες της μεμβράνης(association with ankyrin, 4.2ankyrin, 4.2)

Παλιότερα: Rh null syndrome = “άτυπη HS”

(Nicolas et al., Transf Clin Biol 13:23, 2006)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

ΑDD2(-)HS

Περιστασιακά στον άνθρωπο

β-adducin, JC (Sp/actin)

ΚΟ σε ποντικό: αυξημένη οσμωτική ευθραυστότητα, σφαιρο- και ελλειπτοκύτταρα

Θυμίζει την Σφαιροκυτταρική Κληρονομική Ελλειπτοκυττάρωση

Υπολειπόμενη

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Περίπου στο 10% των φορέων HS δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί η μοριακή βλάβη

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

0,25μm

0,35μm

(Reinhardt et al., 2001; BCMD 27:399)

•Eπιταχυνόμενη γήρανση στην HS

•Κυρίως οι σπληνεκτομημένοι

•Σπληνική φαγοκυττάρωση

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Συχνότερες δευτερεύουσες πρωτεϊνικές μεταβολές:

•παλλιδίνη (b4.2) 90%•actin (b5) 40%•G3PD (b6) 40%•band 8 65%•hemoglobin (Hb)* >85%•IgG’s 80%

C

Hb

b8

(Margetis P, Antonelou M, Karababa F, Loutradi A, Margaritis LH, Papassideri I, 2007; BCMD 38:210)

25% HS = sorcin

37% HS = cyt peroxiredoxin-2

(Rocha et al., BCMD, 2008)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

anti-Hb

65% of ghosts

55% of skeletons(HMW)

C

oxyblot analysis

75% of ghosts

(Margetis P, Antonelou M, Karababa F, Loutradi A, Margaritis LH, Papassideri I, 2007; BCMD 38:210)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

(Reinhargt et al., 2001; Blood Cells Molec. Dis., 27:399)

0.25μm

0.35μm

MCHC

Hb Met-HbIgGs

M

Fc-receptors

(Margetis P, Antonelou M, Karababa F, Loutradi A, Margaritis LH, Papassideri I, 2007; BCMD 38:210)

ερυθροφαγοκυττάρωσηερυθροφαγοκυττάρωση

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Ποικιλότητα Lipid Raft πρωτεϊνών

Cyt/n/Ca++

(-)

Τροποποίηση/βλάβη διεργασιών που ελέγχονται από Ca++ ή LR στην HS(κυτταρική σηματοδότηση κλπ)

(Margetis P, Antonelou M, Karababa F, Loutradi A, Margaritis LH, Papassideri I, 2007; BCMD 38:210)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ)

Συχνότητα εμφάνισης: 1/5.000-1/10.0002% malaria regions (west Africa)ΗΕ Κυρίως επικρατής – σπάνια de novo

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

Κλινική και γενετική ετερογένεια (asymptomatic to hydrops fetalis)

10% patients: moderate to severe anemia

Heterozygous: asymptomatic HE

Homozygous or compound heterozygous: mild to severe HE (“HPP” hereditary pyropoikilocytosis)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

Ελλειπτοκυτταρικός μετασχηματισμός RBCs

Ο βαθμός της αιμόλυσης δεν συσχετίζεται με το % των ελλειπτοκυτ.

(Αn & Mohandas, Br.J.Haematol., 141(3):367, 2008)

Poikilocytes, fragmented RBCs

elliptocytes

Severe anemia

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

•έντονη διάσπαση του σκελετικού δικτύου και μείωση των SpT

Μηχανική αστάθεια μεμβράνης

The severity of the disease is directly related to the extent of the decrease in membrane mechanical stability (S)

Ελλειπτοκυτταρικός μετασχηματισμός ή/και μεμβρανική θραύση

RBCs με μειωμένη επιφανειακή έκταση

Απομάκρυνση από την κυκλοφορία μέσω του σπλήνα (σπληνεκτομή)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

(Αn & Mohandas, Br.J.Haematol., 141(3):367, 2008)

Εξασθένιση των «οριζόντιων» αλληλεπιδράσεων

α-spectrin β-spectrin

adducinαβ 4.1R

4.1Rtropomodulin

actinprotofilament

tropomyosin

dematin

Junctional complex

Self-association site1

2

Μειωμένη μηχανική σταθερότητα μεμβράνης

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

Αυτοσυγκρότηση Sp (95% of all HΕ cases)

•Θέση αυτοσυγκρότησης ετεροτετραμερούς (περιοχή τετραμερισμού) (ή πλησίον αυτής)

•SpT SpD, μειώνει τη δομική σταθερότητα των σκελετών

•Οι μεταλλαγές διασπούν το ζευγάρωμα των α-ελίκων (Pro, Gly)

•Στην ΗΕ ο παθολογικός παράγοντας δεν είναι η μειωμένη σύνθεση Sp (HS), αλλά τροποποιήσεις της που παρεμποδίζουν τον τετραμερισμό

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

Oι μεταλλαγές της αυτοσυγκρότησης εμφανίζουν σαφή ομαδοποίηση και

οριοθέτηση

•Θέση αυτοσυγκρότησης (α1-α8, β15-β17)

•Η απόσταση της μεταλλαγής από τη θέση τετραμερισμού είναι αντιστρόφως ανάλογη της κλινικής σοβαρότητας

•Η οριοθετημένη περιοχή εμπλέκεται στην εγκαθίδρυση των μηχανικών ιδιοτήτων του σκελετού (ελαστικότητα και σταθερότητα)

Sp Oran

•20 aHE μεταλλαγές, λιγότερες οι β-ΗΕ

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

Ο βαθμός της διατάραξης της αυτοσυγκρότησης της Sp είναι ανάλογος της κλινικής σοβαρότητας της ΗΕ

SpT

SpD

HE C C C

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

ΗΕ – SPTA1

Επικρατής-65% of HE cases

SDS-PAGE: (-)Sp σε σοβαρή ΗΕ,

Πλήθος μεταλλαγών, ΝΗ2 α-Sp, αυτοσυγκρότηση

ΗΕ – SPTΒ Συμπυκνωμένες, COOH β-Sp, αυτοσυγκρότηση

αLELY αλληλόμορφα

Επικρατής -30% of HE cases

Ετεροζυγωτία: μέχρι σοβαρή κλινική εικόνα (ομοζυγ.hydrops fetalis)SDS-PAGE: (-)Sp σε σοβαρή ΗΕ, truncated variants

β17

•Δεν έχουν ανιχνευθεί β-αλληλόμορφα χαμηλής έκφρασης

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

ΗΕ – 4.1R

•Eπικρατής, ήπια/ασυμπτωματική ΗΕ (σε ετεροζυγωτία)

•Πολυάριθμα (100%) και ευσχημάτιστα ελλειπτοκύτταρα

•Περίπου 10 διαφορετικές μεταλλαγές (σπάνια ομοζυγωτία, (-))

•Μεταλλαγές στα κωδικόνια έναρξης της ΜΦΡ και στην περιοχή Sp/Actin σοβαρό κλινικό φαινότυπο και (-)Sp/actin

•Mεταλλαγές στην COOH-περιοχή: ήπια ΗΕ

70Kb έλλειψη σε γονίδιο πρωτεϊνών της μεμβράνης

5% of HE cases Ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία 4.1R

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

ΗΕ – 4.1R

Ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία 4.1R

Εξασθενημένο Sp-actin junctional complex

decreased membrane mechanical stability

•Δευτερευόντως, σημαντική μείωση της GpC και της p55 (70%)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

GpC(-)HE (φαινότυπος Leach)

•Aνεπάρκεια 4.1R και p55 από τη μεμβράνη (σύμπλοκο 4.1/GpC/p55 γειτονικά στο σύμπλοκο ζεύξης)

•Ολική ανεπάρκεια δευτερευουσών γλυκοφορινών (GpC/GpD)

•Ελλειπτικές ή μη-ελλειπτικές μεταλλαγές

•Άλλες παραλλαγές είναι ασυμπτωματικές: Gerbich, Yus, Webb (ανεπάρκεια φυσιολογικών πρωτεϊνών αλλά αναπλήρωση από μεταλλαγμένες αντίστοιχες). Αυτές οι μεταλλαγές δεν επιδρούν στην cyt περιοχή

GpC

p554.1R

4.1R

actin protofilamentTropomodulin

Tropomyosin

DematinAdducin β

α

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ)

Μη-αναπληρούμενη αιμολυτική αναιμία (moderately severe severe) , ΔΕΚ, έντονη μακροκυττάρωση

Stomatocytes: major feature of

RBC morphology on blood smears

(πολυάριθμα και τυπικά)

•Αυξημένη σφαιρικότητα λόγω αύξησης όγκου (χωρίς αύξηση της κυτταρικής επιφάνειας),•Αυξημένη κυτταρική ενυδάτωση ( MCV)•μειωμένη MCHC •αυξημένη οσμωτική ευθραυστότητα (≠ HS)

1/100.000, dominant inheritance

Υπερενυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΥΚΣ

Splenectomy: αντενδείκνυται λόγω φλεβικών                            θρομβοεμβολικών επιπλοκών

Mοριακή βάση??????????

Spleen sequestration of stomatocytes

Mechanistic basis of OHS: Αδυναμία να ρυθμίσουν την ομοιόσταση κατιόντων

Stomatocytes: σημαντική αύξηση της περιεκτικότητας σε σύνολο κατιόντων λόγω αύξησης του ενδοκυτταρικού Να+, με αποτέλεσμα την αύξηση του όγκου των κυττάρων

Υπερενυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΥΚΣ

Έντονη ανεπάρκεια στοματίνης (7.2b, LR), αλλά παραδόξως δεν βρέθηκαν ποτέ μεταλλαγές στο γονίδιο ΕΡΒ72 (αίνιγμα για 24 χρόνια)

Στο σκύλο OHS: φυσιολογική στοματίνη

Στόχευση γονιδίου στον ποντικό: όχι στοματοκυττάρωση

•Άρα, η μείωσή της ίσως αποτελεί δυτερογενή συνέπεια βλάβης σε άλλο συστατικό με το οποίο η στοματίνη αλληλεπιδρά, πιθανόν ρυθμιστικά

Υπερενυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΥΚΣ

Αύξηση κυτταροπλασματικού ιξώδους

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΟΠΑΘΕΙΕΣ

Red cell membrane transport defect, cation homeostasis, cell water content

Προηγούμενη ονομασία: Hereditary xerocytosis

καθαρή περιεκτικότητα σε κατιόντα cell water content cell volume

net cation content cell water content cell volume

•Επικρατής κληρονομικότητα

Σπάνια: 1/50.000 γεννήσεις (10-20x πιο σπάνια από HS)

Αφυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΑΚΣ)

•Το υπεύθυνο γονίδιο έχει χαρτογραφηθεί στη θέση 16q23-qter (όπως και της ΣΨ)

Μόνη της ή μέρος ενός νέου πλειοτροπικού συνδρόμου που περιλαμβάνει συγγενή ψευδοϋπερκαλιαιμία (μη-αιμολυτική ασθένεια με αύξηση των επιπέδων K+ στο πλάσμα RT) και οίδημα

Well-compensated anemia, borderline macrocytosis, mild to moderate enlarged spleen

Blood smears: usually less than 10% stomatocytosis

RBC dehydration, increase in MCHC, decreased osmotic resistance

Αφυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΑΚΣ)

(L. Bruce, BCMD 2006, 36:331)

•Tα κατιόντα διαρρέουν διαμέσου της ζώνης 3 η οποία μετατρέπεται από ανιοντοανταλλάκτη σε κανάλι κατιόντων

Ηereditary Stomatocytosis and Band 3

•Υπάρχει ένας αριθμός διαφορετικών μοριακών οδών HSt

Αλλαγή στη μεμβρανική παραμορφωσιμότητα

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΟΠΑΘΕΙΕΣ

• Koινή (5-25%) σε περιοχές ενδημικές της ελονοσίας (Μαλαισία, Ν.Γουινέα, Φιλιππίνες)

Protection against all forms of malaria

Noτιοανατολική Ασιατική Οβαλοκυττάρωση (Southeast Asian Ovalocytosis, SAO)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO)

Infected RBCs

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO)

Οβαλο- στοματοκυτταρικός μετασχηματισμός RBC’s (σφαιρικά ελλειπτ.)

elliptocytes ovalocytes

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO)

Επικρατής κληρονόμηση βλάβης

Μέχρι σήμερα έχει βρεθεί μόνο σε ετεροζυγωτία - ασυμπτωματική (ή σπάνια, ήπια αιμόλυση)

(Homozygosity may lead to embryonic or fetal lethality)

Μεμβράνες οβαλοκυττάρων: πολύ δύσκαμπτες και μηχανικά «υπερσταθερές»

Παρεμπόδιση εισβολής παρασίτου Plasmodium falciparum (??)

Ήπια αιμόλυση?????

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO)

•Έλλειψη 27nt στο γονίδιο SLC4A1, με αποτέλεσμα την έλλειψη 9αα (400-408) στη συνδετική περιοχή ανάμεσα στο cyt και TM1

•Απώλεια κατιόντων, ελαττωματική μεταφορά ανιόντων, αυξημένος ολιγομερισμός ζώνης 3, αυξημένη φωσφορυλίωση Tyr

Σε όλες τις περιπτώσεις SAO μόνο μία μεταλλαγή έχει βρεθεί:

Εισάγεται στη μεμβράνη, αλλά ελαττωματική αναδίπλωση / αυτοσυγκρότηση

SAOSAO

(Williamson & Toye, BCMD, 2008)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO)

Πώς μία μεταλλαγή στη ζώνη-3 προκαλεί τόσο μεγάλη αύξηση στη δυσκαμψία της μεμβράνης???

Μεταλλαγή διαμορφωστική αλλαγή η κυτταροπλασματική περιοχή Β3 σχηματίζει περισσότερες συνδέσεις με τον σκελετό παρεμπόδιση η δομική αναδιάταξη δικτύου Sp μείωση της μεμβρανικής παραμορφωσιμότητας

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO)

Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί ασθενειών έθεσαν πολλές περισσότερες ερωτήσεις σε σχέση με τις απαντήσεις που πήραμε

•Η έρευνα στην «γνωστή» ερυθροκυτταρική μεμβράνη αποκαλύπτει ακόμα στοιχεία συγκλονιστικά

•Ερευνητικό «όχημα» για πιο σύνθετα κύτταρα

•Υπάρχουν ακόμα γονίδια/πρωτεΐνες άγνωστα