ΦυματίωσηΣταυρουλάκης Παναγιώτης

Παθολόγος Λοιμωξιολόγος

WHO estimates: - νέα κρούσματα ενεργού ΤΒ 1997: 8x106

1999: 8.4x106

2011: 8.7x106

- συνολικός πληθυσμός με λοίμωξη από ΜΤΒ: 1.7x109 (1/3 του πληθυσμού της γης) - πληθυσμός με LTBI: 95% των ασθενών με λοίμωξη από ΜΤΒ αποτελούν την δεξαμενή για νέα κρούσματα ενεργού ΤΒ

MDR-MTB: αντοχή σε τουλάχιστον Η και R

XDR-MTB: αντοχή σε όλες τις κινολόνες και τουλάχιστον σε ένα από τα ενέσιμα (kanamycin, amikacin, kapreomycin)

N Engl J Med 2013;36

N Engl J Med 2013;36

N Engl J Med 2013;36

Συλλοίμωξη HIV/TB: - η επιδημία του HIV έχει αυξήσει την συχνότητα των

κρουσμάτων ΤΒ παγκοσμίως - ο κίνδυνος ΤΒ σε ΗIV-θετικούς είναι 26-31 φορές υψηλότερος σε σχέση με τους HIV-αρνητικούς - η LTBI σε HIV-θετικούς συνδέεται με κίνδυνο ενεργού ΤΒ (αναζω- πύρωση) 10% ανά έτος - 2013: 9x106 με λοίμωξη από ΜΤΒ 1.1x106 (13%) ήταν HIV-θετικοί - η συχνότητα HIV/TB υψηλότερη στην Αφρική - oι θάνατοι από HIV-συνδεόμενη ΤΒ: 25% των θανάτων στον πληθυσμό των ΤΒ pts 25% των θανάτων στον πληθυσμό των HIV/AIDS pts - η χορήγηση ART είναι η παρέμβαση με τον μεγαλύτερο

αντίκτυπο στην νοσηρότητα και θνητότητα από ΤΒ σε pts με HIV/TB

WHO Global Report 2014

Συλλοίμωξη HIV/TB:WHO Global Report 2014

Συλλοίμωξη HIV/TB:WHO Global Report 2014

Εισπνοή βακίλων και είσοδος στις κυψελίδες

(ακόμα και 1 βάκιλος αρκεί)

Πρόσληψη από τα κυψελιδικά μακροφάγα

Τα μολυσμένα μακροφάγα λύονται λόγω του ταχέος ενδοκυττάριου πολλαπλασιασμού των βακίλων

απελευθέρωση βακίλων

στο εξωκυττάριο περιβάλλον

Τέτοιοι επαναλαμβανόμενοι κύκλοι έχουν σαν αποτέλεσμα την επέκταση της λοίμωξης

Αντίσταση στις αντιδραστικές ρίζες οξυγόνου (ROIs) - lipoarabinomannan (LAM): ουσία scavenger - είσοδος στα μακροφάγα μέσω υποδοχέων

συμπληρώματος

Αναστολή της σύντηξης φαγοσώματος – λυσοσωματίου

Αναστολή της οξινοποίησης του φαγοσώματος (αναστολή της ATPασης πρωτονίων)

Μηχανισμοί με τους οποίους το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης υπεκφεύγει των μηχανισμών ενδοκυττάριας

καταστροφής και μολύνει τα μακροφάγα

Πρόσληψη των βακίλων από τα κυψελιδικά μακροφάγα

TNFa

ενεργοποίηση των κυψελιδικών μακροφάγων

Προσέλκυση κυττάρων φλεγμονής (κυρίως μονοκυττάρων, δενδριτικών κυττάρων, NK cells)

τα δενδριτικά κύτταρα παρουσιάζουν φυματικά αντιγόνα

στα λεμφοκύτταρα των γειτονικών λεμφαδένων

παραγωγή μορίων προσκόλλησης

και χημειοκινών πιο αποτελεσματικά στην

φαγοκυττάρωση και εξουδετέρωση

των βακίλων: παραγωγή RNIs

αποτέλεσμα είναι η ενεργοποίηση

και ο πολλαπλασιασμός

των λεμφοκυττάρων

(2-6wks)

Ενεργοποίηση πολλαπλασιασμός και μετανάστευση CD4+ και CD8+ λεμφοκυττάρων στον πνεύμονα από τους γειτονικούς λεμφαδένες

INFγ,TNFα άμεση κυτταροτοξική δράση

των CD8+ επί των μολυσμένων μακροφάγων

ενεργοποίηση των μακροφάγων θάνατος μολυσμένων μακροφάγων

και παραγωγή NRI και απελευθέρωση των βακίλων

Φόνευση των βακίλων

αποπτωτική δράση

Κομβικά σημεία στην ανοσολογική απάντηση του ξενιστή

Ενεργοποίηση των μακροφάγων: πιο αποτελεσματική φαγοκυττάρωση και παραγωγή NRI με αποτέλεσμα την αποτελεσματική εξουδετέρωση των βακίλων

Απόπτωση των μολυσμένων μακροφάγων που δεν έχουν ενεργοποιηθεί: απόδοση στο εξωκυττάριο περιβάλλον των βακίλων που εκτίθενται έτσι στη δράση των ενεργοποιημένων μακροφάγων

Η προσέλκυση των λεμφοκυττάρων είναι κρίσιμης σημασίας για τα παραπάνω

Ο TNFα φαίνεται ότι παίζει κυρίαρχο ρόλο

H είσοδος του ΜΤ στις κυψελίδες: μόλυνση των μακροφάγων και προσέλκυση μονοκυττάρων και δενδριτικών κυττάρων

Προσέλκυση λεμφοκυττάρων που σχηματίζουν τον εξωτερικό μανδύα του κοκκιώματοςΣτο εσωτερικό του υπάρχουν μολυσμένα μακροφάγα και ενεργοποιημένα μακροφάγα που διαφοροποιούνται σε επιθηλιοειδή κύτταρα και εν συνεχεία συνενώνονται σε πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα

Βιολογία του TNFα

Παράγεται ως διαμεμβρανική πρωτεΐνη (transmembrane TNF ή tmTNF) στην κυτταρική επιφάνεια μακροφάγων και Τ λεμφοκυττάρων

O tmTNF αποικοδομείται με την δράση μιας μεταλλοπρωτεϊνάσης και μετατρέπεται σε διαλυτές μορφές (soluble TNF ή sTNF)

Οι διαλυτές μορφές sTNF είναι μονομερή τα οποία συνενώνονται σχηματίζοντας τριμερή που αποτελούν και

τις βιολογικά δραστικές μορφές του TNF

Ο ρόλος του TNF-α Lancet Infect Dis 2008;8:601–11 Infect Immun. 2001;69:1847-55 J

Immunol. 2002;168:4620-7

Παραγωγή χημειοτακτικών παραγόντων (C-C και C-X-C)

Παραγωγή μορίων προσκόλλησης (VCAM, ICAM, E selectin)

Ενεργοποίηση των κυψελιδικών μακροφάγων

Παραγωγή αντιδραστικών ριζών αζώτου από τα ενεργοποιημένα κυψελιδικά μακροφάγα (έκφραση της inducible NOS2)

Ενεργοποίηση μηχανισμών απόπτωσης των μολυσμένων μακροφάγων

Αποτέλεσμα των ενεργειών αυτών είναι η κατάλληλα χρονισμένη προσέλκυση μονοκυττάρων και Τ λεμφοκυττάρων και η δημιουργία δομικά σταθερών και λειτουργικών κοκκιωμάτων, που περιχαρακώνουν και εξουδετερώνουν τη λοίμωξη

Οι αναστολείς του ΤNFαLancet Infect Dis 2008;8:601–1

o Infliximab (REMICADE): χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα με ανθρώπινη σταθερή περιοχή IgG1 και μεταβλητή περιοχή από ποντίκι

o Adalimumab (HUMIRA): πλήρως εξανθρωπιζόμενο μονοκλωνικό αντίσωμα

o Certolizumab (CIMZIA): πεγυλιωμένο εξανθρωπιζόμενο μονοκλωνικό τμήμα Fab

o Etanercept (ENBREL): διαλυτός υποδοχέας TNFR (δύο εξωκυττάριες περιοχές του TNFR2 συνδεδεμένες σε ένα Fc τμήμα ανθρώπινης IgG1)

ο άμεσος μηχανισμός δράσης του μονοκλωνικού αντισώματος και του διαλυτού υποδοχέα

Κατά την περίοδο 1998-2001 αναφέρθηκαν 70 κρούσματα ενεργού TB σε άτομα που έλαβαν infliximab και 9 σε άτομα που έλαβαν etanercept. NEJM 2001;345(15):1098-104.

Στις ΗΠΑ, όπου η επίπτωση ενεργού TB στον γενικό πληθυσμό είναι 5.8-6.4:100,000 άτομα, οι ασθενείς που πήραν infliximab εμφάνισαν επίπτωση 52.2-54:100,000 άτομα.

Τα κρούσματα έτειναν να εμφανίζονται εντός των πρώτων 12 εβδομάδων της αγωγής με infliximab, ενώ ο κίνδυνος με την infliximab ήταν 2-9 φορές μεγαλύτερος από αυτόν της etanercept. Clin Infect Dis. 2004;39:1254-5.

Στην Ευρώπη η επίπτωση ενεργού TB σε ασθενείς υπό infliximab υπολογίζεται στο 173:100,000 άτομα. Και πάλι, τα άτομα που έλαβαν infliximab εμφάνισαν μεγαλύτερο κίνδυνο από αυτούς που πήραν etanercept. Clin Infect Dis. 2004;39:1254-5.

Η πιο πειστική ένδειξη, για τον ρόλο που παίζει ο TNF-α, είναι τα κρούσματα ενεργού φυματίωσης που παρατηρήθηκαν σε άτομα που έλαβαν anti-TNF αγωγή.

Στην Πορτογαλία, την περίοδο 1999-2005, η συχνότητα ενεργού ΤΒ στους ασθενείς που έλαβαν infliximab, adalimumab και etanercept, ήταν 18:1000, 23:1000 και 3:1000 αντίστοιχα. Acta Reumatol Port. 2006;31:247-53.

Στην Γαλλία, η μελέτη RATIO ανακοίνωσε 69 περιπτώσεις ενεργού TB, από τις οποίες, οι 36 συνέβησαν με την infliximab και οι 28 με την adalimumab, ενώ η έκθεση στα μονοκλωνικά αντισώματα αποτέλεσε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου, όπως ακριβώς η ηλικία και η προέλευση από χώρα ενδημίας. Arthritis Rheum. 2009;60:1884-94.

Στην Ισπανία, η συχνότητα της λοίμωξης με τις infliximab και adalimumab ήταν μεγαλύτερη από αυτή της etanercept. Arthritis Rheum. 2007 Jun 15;57(5):756-61.

Ο κίνδυνος ενεργού TB στους ασθενείς που λαμβάνουν adalimumab είναι συγκρίσιμος με

αυτόν της infliximab.

Που οφείλεται η διαφορά στον κίνδυνο ανάμεσα στα μονοκλωνικά αντισώματα και τον υποδοχέα

Τα μονοκλωνικά αντισώματα σχηματίζουν σταθερά και υψηλής συγγένειας συμπλέγματα με όλες τις μορφές του διαλυτού sTNFα (μονομερή και τριμερή) και με τον tmTNFα

Η τελευταία ενέργεια προκαλεί την απόπτωση των μακροφάγων και των Τ λεμφοκυττάρων

Επιπλέον αναστέλλουν την διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων την παραγωγή IFNγ από τα Τ λεμφοκύτταρα

Η etanercept αντιθέτως δεσμεύει μόνο την τριμερή μορφή του διαλυτού sTNFα

Δεν δεσμεύει τον tmTNFα

Δεν εμφανίζει την πλειοτροπική δράση των μονοκλωνικών αντισωμάτων

Συμπερασματικά στην σχέση των anti-TNF με την ΤΒ:

- η δράση των μονοκλωνικών αντισωμάτων περισσότερο πολύ-

παραγοντική vs etarnecept επηρεάζουν την ΤH1 απάντηση σε όλο το φάσμα της και

διαταράσσουν την ακεραιότητα των κοκκιωμάτων, οδηγώντας σε

αναζωπύρωση και διασπορά της λοίμωξης

- υψηλά ποσοστά εξωπνευμονικής ή γενικευμένης ΤΒ infliximab 80% NEJM 2001;345(15):1098-104

adalimumab 62% Ann Rheum Dis 2009;68:1863-1869

αερογενής μετάδοση(σωματίδια <5μm ‘πυρήνες-σταγονίδια’, με βήχα, πταρμό, ομιλία, βρογχοσκόπηση, επεξεργασία μολυσμένων δειγμάτων κλπ)άλλοι τρόποι μετάδοσης (κάθετα, διαδερμικά, σεξουαλική επαφή ;)

Μετάδοση θετικοποίηση TST α΄γενής ΤΒ(επαφή) στις 2-8wks

πιθανότητα μόλυνσηςHIV(-) ατόμων 30%

Πρωτογενής ΤΒ

• Αυτοπεριοριζόμενη λοίμωξη του αναπνευστικού με μη ειδικά συμπτώματα ή και ασυμπτωματική (90%)

Βακιλαιμία και διασπορά σε άλλα όργανα (εστίες δευτε-ροπαθούς αναζωπύρωσης)

• Κλινική νόσος (παιδιά και ανοσοκατεσταλμένοι): - πυλαία και παρατραχειακή λεμφαδενοπάθεια

- πλευριτική συλλογή * - λοβώδης πύκνωση, συχνά των κάτω και μέσων λοβών - ατελεκτασία - κεγχροειδής

* ΑDA πλευριτικού υγρού >45-50 IU/L: αυξημένη spec στη διάγνωση

καλλιέργεια πλευριτικού υγρού (+): 33% βιοψία υπεζωκότα (ιστολογική εικόνα και καλλιέργεια): 70-90%

o Lymphadenopathy in a patient with primary tuberculosis: chest radiograph shows a bulky left hilum and a right paratracheal mass, findings that are consistent with lymphadenopathy and are typical in pediatric patients

Chest radiograph of an HIV-infected patient with tuberculosis shows a very large left-sided pleural effusion.

Πυλαία λεμφαδενοπάθεια με σύστοιχη πλευρι-τική συλλογή σε νεαρό αφρικανό

Η λεμφαδενοπάθεια στην 1οπαθή ΤΒ: - στο 96% των παιδιών και το 40% των ενηλίκων - πυλαία ή και παρατραχειακή - ετερόπλευρη (2/3), αμφοτερόπλευρη (1/3) - με υπόπυκνο κέντρο ενδεικτικό τυροειδοποιού

νέκρωσης όταν η διάμετρος >2cm

* διάκριση λοβώδους πύκνωσης της ΤΒ από άλλες πνευμονίες

- παρουσία λεμφαδενοπάθειας - μη ανταπόκριση στα κοινά αντιβιοτικά

Σύμπλεγμα του Ghon: - αποτέλεσμα επούλωσης της 1ογενούς ΤΒ - αποτιτάνωση παρεγχυματικής ουλής +

σύστοιχος αποτιτανωμένος πυλαίος LN - 15% 1ογενούς ΤΒ

- Η παλαιά ιστοπλάσμωση δίνει ίδια εικόνα

Τα άτομα με 1οπαθή ΤΒ σε ποσοστό >90% μεταπίπτουν χωρίς συμπτώματα στη φάση της λανθάνουσας ΤΒ (LTBI)

λεμφογενής και low grade μετα1ογενείς και αιματογενής διασπορά εξωπνευμονικές εστίες

αυτόματη επούλωση σε 6 μήνες

1οπαθής ΤΒ λανθάνουσα ΤΒ (LTBI)

HIV(-) HIV(+) 10% πιθανότητα 10% πιθανότητα αναζωπύρωσης αναζωπύρωσης στο μέλλον ανά έτος (5% τα 2 πρώτα έτη) NEJM 345;3 2001

LTBI αναζωπύρωση ΤΒ

λοίμωξη από HIV κορτικοθεραπεία (predn ≥15mg/d ≥1mo) πυριτίαση σακχαρώδης διαβήτης ΧΝΑ τελικού σταδίου υποσιτισμός καρκίνος κεφαλής, τραχήλου, πνεύμονος αιματολογική κακοήθεια ανοσοκατασταλτική αγωγή γαστρεκτομή, νηστιδοειλεϊκό bypass χρήση ε.φ ναρκωτικών

αναζωπύρωση ΤΒ

1. Μεταπρωτογενής πνευμονική ΤΒ

2. Εξωπνευμονική ΤΒ

3. Κεγχροειδής ΤΒ

Ενεργός ΤΒ

• Πνευμονική: - στους ενήλικες, συνήθως μεταπρωτογενής - συμπτώματα: χρόνιος βήχας, απόχρεμψη,

αιμόπτυση, ανορεξία, απώλεια ΣΒ, πυρετός, ν. εφιδρώσεις

• Εξωπνευμονική 10-40% - γονότυπος, υποκείμενα νοσήματα, ανοσολογικό

προφίλ - το ποσοστό αυξάνεται σε 50-80% σε άτομα με

AIDS και άλλου τύπου ανοσοκαταστολή πχ anti-TNF

• Αποκλειστικά ενήλικες και έφηβοι (σχεδόν πάντα πρόκειται για αναζωπύρωση LTBI)

• Μορφές: - παρεγχυματική νόσος με σπηλαιοποίηση κορυφαία ή οπίσθια τμήματα ΑΛ ή ανώτερα τμήματα ΚΛ (τμηματικές πυκνωτικές διηθήσεις και οζίδια)

συχνά άμφω με πολλαπλά σπήλαια στο 20-50% (με παχιά και ακανόνιστα τοιχώματα συνήθως χωρίς υγραερικό επίπεδο)

απουσία λεμφαδενοπάθειας ρήξη σε βρόγχους ή και υπεζωκότα (εμπύημα)

- νόσος αεραγωγών πάχυνση τοιχώματος βρόγχων, στένωση, βρογχιεκτασίες,

ατελεκτασία tree-in-budd το ποιο συχνό εύρημα (σημείο ενεργότητας της νόσου: ενδοβρογχική διασπορά στα τελικά βρογχιόλια και σχηματισμός κεντρολοβιακών οζιδίων που

ενώνονται με γραμμοειδείς διακλαδιζόμενες δομές πάνω σε κοινό μίσχο)

Μεταπρωτογενής ΤΒ

o Parenchymal postprimary tuberculosis: chest radiograph demonstrates the characteristic bilateral upper lobe fibrosis associated with postprimary tuberculosis.

Bilateral infiltrates (right greater than left) without evidence of cavitation

Extensive infiltrates with evidence of cavitation in the right upper lobe

o Parenchymal postprimary tuberculosis: high-resolution CT scan shows the typical apical cavitation of postprimary tuberculosis, with consolidation, nodules and tree in bud

• Postprimary active tuberculosis in a 34-year-old man with weight loss and a chronic cough. (a) High-resolution CT scan of the left lung shows a thick-walled cavity and multiple peripheral small nodules and branching linear structures (arrows)

• Parenchymal postprimary tuberculosis: high-resolution CT scan demonstrates multiple small, centrilobular nodules connected to linear branching opacities. This so-called tree-in-bud appearance is typically seen in postprimary tuberculosis.

• Postprimary active tuberculosis in a 66-year-old woman with a chronic cough. High-resolution CT scans of the right lung show peripheral, poorly defined, small (2–4-mm-diameter) centrilobular nodules and branching linear opacities of similar caliber originating from a single stalk (the tree-in-bud pattern) 

πτύελα

x3

Z-N smear65%των culture- positive δειγμάτων

35% των culture- positive δειγμάτων(+) (-)

PCR σε 1 τουλαχ. δείγμακ/a

ΒΑL

Z-N smear

(+) (-)

ELISpot 90% sens, 80% specκ/a

δ/β βιοψία

* Η βρογχοσκόπηση θέτει τη διάγνωση σε ένα 30-40% των ασθενών με smear-negative TB* Η κ/α είναι αρνητική στο 15% της πνευμονικής ΤΒ

Οι ασθενείς που παίζουν τον κυρίαρχο ρόλο στην μετάδοση της ΤΒ είναι αυτοί με θετική χρώση Ζiel-Νielsen πτυέλων:

- Σπηλαιοποιητική νόσος

- Νόσος των αεραγωγών (βρόγχοι, λάρυγγας)

Πολύ μικρότερη μεταδοτικότητα παρατηρείται σε ασθενείς με θετικές κ/ες πτυέλων αλλά με αρνητική χρώση πτυέλων (17% της μετάδοσης)

Τα άτομα με αρνητικές κ/ες πτυέλων και τα άτομα με εξωπνευμονική ΤΒ δεν μεταδίδουν την λοίμωξη

Κλινική διαφοροποίηση ΤΒ από CAP

Πνευμονία κοινότητας (CAP)

Φυματίωση

κλινική απάντηση (<37.8oC) median 3days

κλινική απάντηση median 16days

CXR κ.φ. στις 4wks (στα 2/3 pts) CXR κ.φ. >4wks (έως 6 mo)

συμπτώματα μέχρι την προσέλευση hrs-days

συμπτώματα >2wks (patient delay 3-4wks, healthcare delay 5-6wks)νυκτερινές εφιδρώσειςπροσβολή άνω λοβώνκοιλότητες WBC <12,000λεμφοπενία

Ag (LATEX) S.pneumoniae, Legionel-la spp: θετικό αποκλείει την ΤΒ (μεγάλη ειδικότητα)

άμεσο πτυέλων (Ζ/Ν): sens 20-80% (κοιλότητες vs διαταραχή βήχα, κλειστές βλά-βες, HIV με χαμηλά CD4+)Xpert-MTB/RIF: sens μεγαλύτερη από το άμεσο, ppv υψηλή σε high risk pts

International Journal of Infectious Diseases 2014

Μικροβιολογική διάγνωσηΜέθοδος

Περιγραφή Γενικά σχόλια

AF stain(Ζiehl-Nielsen)

Απαιτούνται πυκνότητες ≥104cfu/ml δείγματος, ώστε να ανιχνευθούν 1-3 μ/βακτηρίδια κ.ο.π. ελέγχοντας έως 300 οπτικά πεδίαΕλαφρώς κυρτά βακτηρίδια με κομβία σε παράλληλους σχηματισμούς ή σχηματισμούς VΓενικά sens 40-60% (στα δείγματα με θετική κ/α)-στα πτύελα 20-80%, average 60% (το 2ο δείγμα αυξάνει τη sens κατά 10% και το 3ο κατά 2%): μέγιστη sens σε κοιλότητες & νόσο αεραγωγών, ελάχιστη sens με αδύναμο βήχα, πρώιμη νόσο, HIV με CD4+ <200/μl-γαστρικό υγρό (αυξάνεται η πιθανότητα ψευδώς θετικών λόγω αποικισμού των αναπνευστικών εκκρίσεων από άτυπα)-άλλα βιολογικά υγρά-σε ιστούς και κοκκιώματα, νεκρωτικά ή μη

2-3 πρώτα πρωινά δείγματαΨευδώς θετικά από αποικίζοντα άτυπα;Aρνητικά σε κλειστές βλάβες και HIV+ ειδικά με CD4+ <200/μlΔεν διακρίνει το ΜΤΒ από τα ΑΜΒ

Culture

Είδη κ/ων μέσων-στέρεα με βάση το αυγό (Lowenstein-Jensen) με βάση το άγαρ (Middlebrook 7H10)-θρεπτικός ζωμός (Middlebrook 7H11) BACTEC-TB (ανίχνευση με βάση την παραγωγή CO2 ή κατανάλωση Ο2 που ανιχνεύεται ραδιο-, φλουρομετρικά ή χρωματογραφικά)

Ανάπτυξη σε 3-8wks, μορφολογία αποικιών, ποσοτικοποίηση, Μέγιστη ευαισθησία

Ανάπτυξη σε 1-4wksΤαχύτερη ανάπτυξηΜικρότερη ευαισθησία

ΝΑΑΤ Sens μεταξύ του άμεσου και της κ/ας-με θετικό άμεσο sens 95%, spec 95%-με αρνητικό άμεσο sens 40-70%, spes >95% σε υψηλού κινδύνου pts, υψηλή ppv σε χαμηλού κινδύνου pts, διφορούμενη ppv και με ψευδώς θετικάXpert: smear(-)pTB sens 72%, EpTB sens 81% (range 25-97%)

Ταχεία μέθοδος ανίχνευσης (λίγες ώρες), Xpert -2hrsΕπιτρέπει την άμεση έναρξη αγωγής με (-) άμεσο, ειδικά σε pts υψηλού κινδύνου

Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 7th edition 2009

International Journal of Infectious Diseases 2014 

N Engl J Med 2013;36

Ταυτοποίηση και ευαισθησίεςΜέθοδος Περιγραφή Γενικά σχόλιαΤαυτοποίηση (speciation)

NAATHigh-pressure liquid

chromatographyΕιδικά θρεπτικά μέσα

Απαραίτητη -σε υποψία λοίμωξης από άτυπο ΜΚΒ HIV με CD4+ <50/μl Άτομα χωρίς παράγοντες κινδύνου ΤΒ με εκ- τεταμένες βρογχιεκτασίες, ΧΑΠ, βαρείς κα- πνιστές-σε περιοχές όπου η μετάδοση του M. bovis από τα βοοειδή στον άνθρωπο είναι συχνή -σε περιπτώσεις BCGitis 

Το ΜΤΒ αναπτύσσεται τυπι-κά με βραδύ ρυθμόΔεν εκφράζει μονοαντοχή στην PZAΤο Μ. bovis τυπικά εκφράζει μονοαντοχή στην PZAΠρώτο βήμα: διάκριση του tuberculosis-complex από τα άτυπαΔεύτερο βήμα:διάκριση του ΜΤΒ από το M. bovis ή και τα άλλα μ/β μέσα στην ομάδα

Γονότυπος(genotyping)

Στα εξής -ανίχνευση μετάδοσης ενός συγκεκριμένου στελέχους από άτομο σε άτομο -διάκριση της υποτροπής από την μόλυνση από εξωτερική πηγή

    

Ευαισθησίες NAATΚ/ες

υγρά ή στέρεα μέσα

Ανίχνευση-αντοχής σε INH, RIF-αντοχής σε κινολόνες και ενέσιμα (μόνο στα MDR στελέχη, ώστε να καθοριστεί εάν είναι XDR)Xpert/RIF συγχρόνως με την διάγνωση, ανιχνεύει και γόνους αντοχής στην RIF (εάν υπάρχουν αυτό σημαίνει κατά 90% αντοχή και στην ΙΝΗ ->MDR strains)

Η μοριακή μέθοδος δίνει γρήγορα αποτελέσματα (2hrs για την Xpert/RIF)Με τις κ/ες σε υγρά μέσα αποτελέσματα σε ≥3wksΜε τις κ/ες σε στέρεα υλικά τα αποτελέσματα αργούν ≥8wks

Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 7th edition 2009

N Engl J Med 2013;36

Κεγχροειδής ΤΒ• 1-7% όλων των περιστατικών ΤΒ• Ηλικιωμένοι και ανοσοκατεσταλμένοι, με εκδήλωση

εντός 6 μηνών από την έκθεση (πρωτοπαθής ή και μεταπρωτοπαθής λοίμωξη)

• Τυπικά κεγχροειδή οζίδια (1-3mm σε διάμετρο) ακανόνιστης και διάχυτης κατανομής, κυρίως στους κάτω λοβούς, για τα οποία η HR-CT έχει μεγαλύτερη ευαισθησία από την απλή ακτινογραφία

• Προσβολή ήπατος και σπληνός - μη ειδική ηπατο/σπληνομεγαλία - τυπικές κεγχροειδείς βλάβες - αύξηση της ALP με βιοψία ήπατος (+) για κοκκιώματα 60%• Προσβολή των μηνίγγων 10-30%

• Χοριοειδίτιδα ως αμφοτερόπλευρα ωχρά, γκριζόλευκα ή κίτρινα φυματώματα 30-35%

Διαβρογχική βιοψία και κ/α (+) 90% Βιοψία μυελού και κ/α (+) 40-50%

o Λεμφο-αιματογενής διασπορά μεγάλου φορτίου φ/βακίλων από πνευμονική ή εξωπνευμονική εστία

- έμβολα στην αγγειακή κοίτη διάφορων οργάνων - ταυτόχρονη αναζωπύρωση διαφόρων εστιών σε όργανα

o Όργανα που προσβάλλονται πιο συχνά: - πνεύμονες - ήπαρ - σπλήνας - μυελός οστών - χοριοειδής χιτώνας - μήνιγγες

o Ανάλογα με τον χρόνο εγκατάστασης - early generalization (πρωτοπαθής ΤΒ) οξεία έναρξη και ταχεία εξέλιξη / σηπτική εικόνα /α.

ανεπάρκεια - late generalization (μεταπρωτοπαθής ΤΒ) νωθρή εγκατάσταση με υποξεία ή χρόνια εξέλιξη

• Συστηματικά συμπτώματα και γενική εικόνα - πυρετός, απώλεια ΣΒ, νυκτερινές εφιδρώσεις,

κόπωση, ξηρός βήχας (wks) - πρωινά πυρετικά κύματα - άτυπη εικόνα - απουσία πυρετού με σύνδρομο wasting - σήψη και μυκοβακτηριδιαιμία (ασθενείς με AIDS

ή άλλη σοβαρή ανοσοκαταστολή) - ARDS / ΜODS

Chest radiograph (postero-anterior view) (A) and chest CT (lung window) (B) showing classical miliary pattern, tree-in-bud appearance (B) (arrow). The patient also had cerebral tuberculomas (arrows) and TB meningitis (C) . Choroid tubercles, located in the posterior pole of the orbit (D) (arrows) offered an early valuable clue to the diagnosis. 

- both sharply and poorly      defined 1–4 mm nodules     are seen in a diffuse,   random distribution often   associated with intra-   and interlobular septal   thickening.  Abdominal CT is useful in    identifying lesions in the   liver, spleen, mesentery,   peritoneum, and intraabdo- minal lymphadenopathy, and    also detects cold abscesses.    Unlike HRCT scans of the   chest, where the classic   nodular lesions  are less than     2 mm, miliary lesions in the liver   and spleen may appear as   confluent or discrete hypo-   dense lesions  sometimes   with peripheral rim   enhancement

Κλινικές ενδείξεις εξωπνευμονικής ΤΒ: -χρόνια λεμφαδενοπάθεια (ειδικά τραχηλική)

-λεμφοκυτταρική εξιδρωματική πλευριτική συλλογή με αρνητικές κ/ες για κοινά παθογόνα

-εμμένουσα στείρα πυουρία -σπονδυλοδισκίτιδα (ειδικά της ΘΜΣΣ) -μονοαρθρίτιδα γονάτων ή ισχίων με αρνητικές κ/ες για κοινά

παθογόνα -λεμφοκυτταρικός ασκίτης με αρνητικές κ/ες για κοινά

παθογόνα -ειλεοτυφλίτιδα (δδ από νόσο Crohn αμοιβάδωση) -λεμφοκυτταρική μηνιγγίτιδα με χαμηλή γλυκόζη και υψηλό

λεύκωμα -κοκκιωματώδης ραγοειδίτιδα (χοριοειδίτιδα) -χρόνια περικαρδίτιδα, συμπιεστική περικαρδίτιδα,

αποτιτανώσεις του περικαρδίου

Εξωπνευμονική ΤΒ

JAMC 1999; 160 (11)

Φυματιώδης λεμφαδενίτιδα Η πιο συχνή μορφή εξωπνευμονικής ΤΒ Χαρακτηριστικά: - τυπικά τραχηλικοί ή υπερκλείδιοι λεμφαδένες - χρόνια και ανώδυνη διόγκωση - νέκρωση / τήξη - περιλεμφαδενική φλεγμονή - συριγγοποίηση και παροχέτευση τυροειδούς υλικού Άμεσο για AFB (+) 50%, κ/α (+) 70-80% Η FNA έχει μεγαλύτερη απόδοση στους HIV(+) λόγω

μεγαλύτερου φορτίου βακίλων

• Στους HIV(-) συχνά χωρίς πυρετό και άλλα συστηματικά

• Στους HIV(+) συχνά με πυρετό, συστηματικά ή και πνευμονική νόσο – συχνά εν τω βάθει λεμφαδένες

Φυματίωση του ουροποιητικού• Άμεση προσβολή (λοίμωξη) αιματογενής επινέμηση συνήθως επουλώνεται χωρίς νόσο κατά την 1ογενή ΤΒ

(κοκκιώματα στα σπειράματα) ρήξη των κοκκιωμάτων έως και 30 έτη μετά, με επέκταση στον

μυελικό διάμεσο χώρο, στο πυελοκαλυκικό σύστημα, ουρητήρες, κύστη, προστάτη και με συνοδό κοκκιωματώδη αντίδραση

συμπτώματα: κυστικά, στείρα πυουρία, αιματουρία μικρή ή μεγάλη

κ/ες ούρων (x3-6) sens 80-90% (κάθε δείγμα sens 30-40%)

• Έμμεση προσβολή (αμυλοείδωση) εναπόθεση ινιδίων αμυλοειδούς Α, σε περιοχές ενδημίας νεφρωσικό σύνδρομο

• Άτυπη προσβολή (διάμεση νεφρίτιδα) ειδικά σε χώρες όπως οι Ινδίες χρόνια κοκκιωματώδης προσβολή με σταδιακή πτώση του GFR

• Ε.φ πυελογραφία (άμεση προσβολή): - διάβρωση καλύκων, καλυκεκτασία, υδρονέφρωση - νέκρωση νεφρικών θηλών - αποτιτάνωση και ουλοποίηση παρεγχύματος - στενώσεις ουρητήρων, ακανόνιστη πορεία αυτών - πάχυνση τοιχώματος και ρίκνωση της ουροδόχου

κύστης - αποτιτανώσεις ανωτ. και κατώτ. ουροποιτικού

Τα ευρήματα είναι αμφοτερόπλευρα ή ετερόπλευρα

Εικόνα χρόνιας πυελονεφρίτιδας ή νέκρωσης θηλών όπως από αναλγητικά (ωστόσο η σύγχρονη προσβολή ανώτερου και κατώτερου ουροποιητικού υποδεικνύει την ΤΒ)

Τελικά η απώλεια νεφρικού παρεγχύματος, εάν αμφω οδηγεί σε πτώση του GFR και ESRD

• Anteroposterior conventional urogram shows dilatation of the caliceal system without pelvic dilatation. The margins of the middle calices are irregular (moth-eaten calix), and there are multiple internal filling defects caused by caseous debris (arrow). (b) CT scan shows a high-attenuation debris collection within dilated upper pole calices as well as a calculus (arrow). (c) Fat-suppressed coronal T2-weighted MR urogram shows marked dilatation of the left upper pole calices due to infundibular stenosis. There is minimal dilatation of the left lower pole calices due to a distal ureteral stricture

• Longitudinal US scan shows a short stricture and wall thickening of the left distal ureter (arrow) with proximal dilatation. The diagnosis was confirmed with biopsy of the left ureter.

• Anteroposterior cystogram shows reduced bladder capacity as well as a diverticulum (arrow). The diagnosis was confirmed with histopathologic analysis.

ΤΒ και προσβολή του σπειράματος Χαρακτηριστικά: - αιματουρία, κυλινδρουρία, πυουρία, πρωτεϊνουρία - νεφριτικό ή νεφρωσικό σύνδρομο - συστηματικά συμπτώματα ή ιστορικό ΤΒ (75%) - κ/α ούρων (+) για ΜΤΒ - κοκκιώματα και PCR (+) στην νεφρική βιοψία Τύποι σπειραματονεφρίτιδας: - IgA νεφροπάθεια (75%) - μηνοειδής σπειραματονεφρίτιδα (διάχυτη

υπερπλαστική, με μηνοειδείς σχηματισμούς και εναπόθεση ανοσοσυπλεγμάτων)

- μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα Το ιστορικό, τα συμπτώματα, η κ/α ούρων και η βιοψία

νεφρού (κοκκιώματα, PCR) και η υποστροφή με την αντιφυματική αγωγή θέτουν τη διάγνωση

Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012(5):775-9.Be alert to tuberculosis-mediated glomerulonephritis: a retrospective study

Φυματίωση του ΚΝΣ 1% όλων των περιπτώσεων ΤΒ 5-10% των περιπτώσεων εξωπνευμονικής ΤΒ Παράγοντες κινδύνου: - παιδιά - HIV και άλλη ανοσοκαταστολή Μορφές: 1. μηνιγγίτιδα (συχνά με συνοδό αγγειίτιδα, υδροκέφαλο)

2. εγκεφαλικά φυματώματα 3. εγκεφαλικό απόστημα 4. εγκεφαλίτιδα• Αιματογενής επινέμηση των βακίλων στον εγκέφαλο ή και τις μήνιγγες,

όπου εγκαθίστανται ως κοκκιωματώδεις εστίες του Rich (Rich foci): επανενεργοποί-ηση των εστιών και ρήξη τους στον υπαραχνοειδή χώρο (μηνιγγίτιδα) ή διόγκωση (φυμάτωμα) με ή χωρίς επέκταση στον υπαραχνοειδή

Μηνιγγίτιδα: - νωθρή πορεία (>1-2wks) - πυρετός, ανορεξία, απώλεια ΣΒ - παράλυση κρανιακών νεύρων (III, IV, VI, VII) - διαταραχές συμπεριφοράς ή επιπέδου συνείδησης - κύτταρα 5-1000/μl με λεμφοκύτταρα 30-90% - γλυκόζη <0.5, πρωτεΐνη >100-1000mg/dl - λεπτοοζώδης εμπλουτισμός των μηνίγγων - ισχαιμικά έμφρακτα - αποφρακτικός υδροκέφαλοςo Η απελευθέρωση των βακίλων στον υπαραχνοειδή συνοδεύεται

από παραγωγή παχύρευστου, γελατινώδους εξιδρώματος, που τυπικά συγκεντρώνεται στη βάση του κρανίου, όπου ενθυλακώνει αγγεία και κρανιακά νεύρα και αποφράσσει την ροή του ΕΝΥ

Τυπικά αναπτύσσεται αγγειίτιδα των αγγείων του κύκλου του Willis, του σπονδυλοβασικού συστήματος και των διατιτραινουσών κλάδων της μέσης εγκεφαλικής

Contrast-enhanced T1-weighted axial magnetic resonance imaging showed diffuse, thick, and sometimes nodular enhancement of the basal meninges (arrows), presumably due to inflammation. These findings are highly suggestive of tuberculous meningitis, but may also be observed in patients with: sarcoidosis, Wegener's granulomatosis, fungal meningitis, or chronic meningitis due to nocardia or actinomycesN Engl J Med 1999; 341:1197

Axial contrast-enhanced T1-weighted magnetic resonance (MR) image shows florid meningeal enhancement that is most pronounced within the basal cisterns

Φυματώματα (tuberculomas): - συχνά περισσότερα του ενός - τυπικά μετωπιαίος ή και βρεγματικός λοβός - δακτυλιοειδής στρογγυλή παρυφή - περιεστιακό οίδημα - τρεις μορφές: noncaseating, caseating with solid

center, caseating with liquid center - αρχικά ασυμπτωματικά με φυσική πορεία wks-mos - με ή χωρίς μηνιγγίτιδαo ΔΔ: πυογόνο απόστημα, τοξοπλάσμωση,

κρυπτοκόκκωση, ασπεργίλλωση, κυστικέρκωση, νοκαρδίωση, λιστερίωση, λέμφωμα, μεταστάσεις, σαρκοείδωση

Contrast-enhanced CT scan shows multiple bilateral ring-enhancing lesions (tuberculomas) in the frontal and parietal lobes.

Axial contrast-enhanced T1-weighted MR image demonstrates multiple enhancing caseating and non-caseating tuberculomas, predominantly within the left frontal and parietal lobes

Ο κίνδυνος αυξάνεται άμεσα μετά την απόκτηση του HIV: - Ο κίνδυνος ενεργού λοίμωξης στους οροθετικούς με LTBI είναι 10% ανά έτος

- Ο κίνδυνος ενεργού λοίμωξης για τους επόμενους 2-3 μήνες μετά από πρόσφατη έκθεση είναι 35-40%

o CD4+ >350/μl: συνήθως πνευμονική με εκδηλώσεις όμοιες με αυτές των οροαρνητικών (κυρίως μεταπρωτογενής)

o CD4+<200/μl: πιο άτυπη κλινική εικόνα (ήπια διηθήματα που αφορούν κατώτερα πεδία ή βάσεις, πλευριτική συλλογή, πυλαία αδενοπάθεια, εξωπνευμονική νόσος 50%)

o CD4+<75/μl: μπορεί απουσία πνευμονικών ευρημάτων, με γενικευμένη εμπύρετο νόσο, προσβολή πολλών οργάνων και μυκοβακτηριδιαιμία

Ασυμπτωματική υποκλινική ΤΒ: λοίμωξη χωρίς ακτινολογικά ευρήματα, με αρνητικό άμεσο και θετική κ/α πτυέλων (στο 10% των ασθενών με HIV συλλοίμωξη)

Συλλοίμωξη με HIV

Χαρακτηριστικά της ΤΒ/HIV λοίμωξης - median CD4+ count 70/μL - άτυπη κλινική εικόνα - πιο συχνά αρνητικά πτύελα (ακόμα και με πνευμονική

προσβολή: απουσία κοιλοτήτων, κλειστές βλάβες/διηθήματα η Ζ/Ν πτυέλων έχει sens 45% vs 60% στο γενικό πληθυσμό)

- πιο συχνά εξωπνευμονική νόσος (60-80%)

- συχνή η μυκοβακτηριδιαιμία (θετικές αιμοκ/ες)

- δύο γρήγορες δοκιμασίες Xpert/RIF: 2hrs

smear(-)pTB sens72%, 3 specimens 90% EpTB sens 81%

Urine TB-LAM dipstick:30min, sens 66%with CD4+<100

spec 98%

Diagnosis of active disease: more Mycobacteria – but less smear positive pulmonary TB

Η παρουσία ενός εκ των εξής 4 συμπτωμάτων έχει 90% ευαισθησία για την ανίχνευση ασθενών προς περαιτέρω έλεγχο για ΤΒ:

- πυρετός - νυκτερινές εφιδρώσεις - απώλεια ΣΒ - βήχας Ωστόσο η ειδικότητα είναι 36% Βήχας + πυρετός ή ν. εφιδρώσεις (≥3wks) τον

τελευταίο μήνα: sens 93%, spec 36% Σε αυτούς τους ασθενείς: 2 αρνητικά επιχρίσματα

πτυέλων + κ.φ. CXR + CD4+ ≥350 αποκλείουν την ΤΒ Cain NEJM 2010;362:707

Η απουσία των ως άνω συμπτωμάτων έχει npv 97.7% στον αποκλεισμό ενεργού ΤΒ (για όσους πρόκειται να ξεκινήσουν ART ή H για LTBI) Development of a standardized screening rule for tuberculosis in people living with HIV in resource-constrained settings PLoS Med. 2011 Jan 18;

Typical atypical CXR in TB/HIV

Οροθετικός με CD4+ 50/μl και λεμφαδενίτιδα με τήξη υπογναθίων και μασχαλιαίων λμφδένων: πολλαπλές οζώδεις πυκνώσεις κυρίως στους ΑΛ στην CXR και διάσπαρτα οζίδια με πάχυνση μεσολόβιων διαφραγμάτων στην CT

Post-ART TB-IRIS

Post-ART TB-IRIS

CT οροθετικού με υπoκλινική ή ολιγοασυμπτωματική νόσο προ της έναρξης ART: tree in bud nodules -> υποψήφιος για post-ART unmasking IRIS

Η επίδραση της HAART στην συχνότητα της ΤΒ: - η έναρξη ART με ουδό τίτλους CD4+ 200-350/μl ελαττώνει

την συχνότητα ΤΒ κατά 50% εν συγκρίσει με τίτλους <200/μl CIPRA HT001 study

- η έναρξη ΑRΤ με ουδό τίτλους CD4+ =>350/μl ελαττώνει τη συχνότητα κατά 47% σε σχέση με τίτλους <200/μl HPTN 052 study

- μετα-ανάλυση έδειξε σημαντική μείωση της συχνότητας με την έναρξη ART ανεξαρτήτως τίτλου CD4+ (57% μείωση σε ασθενείς με τίτλους >350/μl και 84% μείωση με τίτλους <200/μl)  Antiretroviral therapy for prevention of tuberculosis in adults with HIV: a systematic review and meta-analysis. 2012 Jul;9(7)