Ηωςινοφιλία

Αγγελάκου Βαςιλικι

14 Δεκεμβρίου 2011 1

2

Ηωςινόφιλα

• Κφτταρα μυελικισ ςειράσ

• Ο πυρινασ διαιρείται ςε δφο λοβοφσ

• Παραμζνουν ~13 ϊρεσ ςτθν κυκλοφορία

• Είναι κυρίωσ κφτταρα των ιςτϊν

• Φυςιολογικά μζχρι 450/μl ςτο αίμα

• Διακφμανςθ του αρικμοφ ςτθ διάρκεια τθσ θμζρασ( ανάλογα με τα επίπεδα κορτιηόλθσ)

3

Κφκλοσ ηωισ των θωςινοφίλων

1-2 % των περιφερικϊν λευκοκυττάρων

>90 % των θωςινοφίλων βρίςκονται ςτουσ ιςτοφσ

4

Ποφ βρίςκονται κυρίωσ τα θωςινόφιλα;

ε υγιι άτομα Κυρίωσ ςτο γαςτρεντερικό αλλά όχι ςτον

οιςοφάγο Ανεξάρτθτα από τθν επίκτθτθ ανοςία και τθν

εντερικι χλωρίδα Σα επίπεδα των θωςινοφίλων ρυκμίηονται από

τθν ςτακερι ζκφραςθ τθσ eotaxin-1 και του υποδοχζα τθσ CCR3

Θφμο Μυελό οςτϊν, λεμφαδζνεσ Μαηικοφσ αδζνεσ Μιτρα

5

Ποια θ λειτουργία των θωςινοφίλων;

• Άμυνα ζναντι παραςίτων, αλλά και μικροβίων θ και ιϊν

• Καταςτροφι καρκινικϊν κυττάρων

• Ανάπτυξθ του αναπαραγωγικοφ ςυςτιματοσ και των μαηικϊν αδζνων

• Αποκατάςταςθ τραυμάτων και αναδόμθςθ ιςτϊν ( tissue remodeling)

• Μείωςθ των MHC class I- κυμοκυττάρων ςτο κφμο, δθλαδι ςυμμετοχι ςτθν εκπαίδευςθ των Σ κυττάρων

• Ρφκμιςθ ανοςολογικϊν απαντιςεων: αντιγονοπαρουςίαςθ, ζκκριςθ κυτταροκινϊν κλπ

6

Illustration of a Model of Eosinophils as Antigen Presenting Cells. Eosinophils can be stimulated to express MHC Class II and co-stimulatory molecules by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) under experimental conditions. Eosinophils achieve the same expression of antigen presentation machinery in vivo in various disease states including asthma, chronic eosinophilic pneumonia, and parasitic infection. They then traffick to regional lymph nodes where they encounter CD4+ T cells, promoting proliferation and cytokine production (IL-4, IL-5, IL-13) by T cells.

7

Ιllustration of a Model of Eosinophil Immunoregulation on CD4+ T cells. Eosinophils are capable of producing IL-12 and IL-4, which polarize T cells to Th1 cells and Th2 cells, respectively. Eosinophils express both Th1- and Th2-associated cytokines and chemokines.IL-25 is secreted by eosinophils and promotes Th2 activity. IL-4 has an amplifying effect on the Th2 response and promotes further eosinophil recruitment. IL-5 is a potent autocrine and paracrine growth and survival cytokine for eosinophils.

8

9

10

τακερι Ig, μικρόβια και προϊόντα τουσ, ςφνδεςθ β2

ιντεγκρίνθσ από κυτταροκίνεσ/λιπιδικοί

μεςολαβθτζσ

Πλιρθσ ενεργοποίθςθ

Πρωτεΐνεσ κοκκίων, μεςολαβθτζσ φλεγμονισ

Φλεγμονι, καταςτροφι

ιςτϊν, καταςτροφι μικροβίων

κάνατοσ

Κυτταροκίνεσ

Διαλυτά μόρια κινδφνου, Ig

Μερικι ενεργοποίθςθ

Κυτταροκίνεσ

Αυξθτικοί παράγοντεσ

Ανοςορφκμθςθ

Αναδόμθςθ ιςτϊν

επιβίωςθ

κανζνα

αδρανισ

Παράγουν αυξθτικοφσ

παράγοντεσ;

Ανάπτυξθ ιςτϊν

ομοιόςταςθ

επιβίωςθ

ερζκιςμα

Προϊόντα θωςινοφίλων

Λειτουργία θωςινοφίλων

κατάςταςθ

Κατάλθξθ θωςινοφίλων

Σφποι εξωκυττάρωςθσ κοκκίων από τα θωςινόφιλα

11

12

Παράγοντεσ που εκκρίνονται από τα θωςινόφιλα

13

Πρωτεΐνεσ κοκκίων Major basic protein(MBP1) Eosinophil cationic protein(ECP) Eosinophil-derived neurotoxin(EDN) Eosinophil peroxidase

Παράγωγα οξυγόνου Ο2

-

Η2 Ο2 Hydroxyl radicals

ϋΕνηυμα Collagenase 92 kDa Gelatinase (MMP-9)

Λιπιδικά παράγωγα Leukotriene C4/D4 Platelet activating factor 5-HETE 5,15-and 8,15-diHETE Prostaglandine E1 ,E2

Thromboxane B2

Κυτταροκίνεσ

14

Κυτταροκίνεσ & αυξθτικοί παράγοντεσ που παράγονται από τα θωςινόφιλα

IL-1 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-8 IL-10 IL-11

IL-12 IL-13 IL-16 RANTES EOTAXIN MIP-1a

GM-CSF TNF-a SCF

TGF-a TGF-b1 PDGF NGF BDGF NT-3

Ηωςινοφιλία • Πάντα βάςει του απόλυτου αρικμοφ των

θωςινοφίλων, ποτζ βάςει του ποςοςτοφ τουσ

• Ηωςινοφιλία: – >450/κ.χ. ςτο αίμα

• Τπερθωςινοφιλία

– Ηωςινόφιλα >1500/κ.χ.

– μεγάλθ πικανότθτα κλινικϊν εκδθλϊςεων λόγω υπερθωςινοφιλίασ και μόνο

15

Ηπια : 450-1500/κκχ Μζτρια:1500-5000/κκχ οβαρι: >5000/κκχ

16

Hωςινοφιλία: διαφορικι διάγνωςθ

• Παραςιτικζσ λοιμϊξεισ

• Αλλεργικά νοςιματα/άςκμα

• Τπερευαιςκθςία ςε φάρμακα

• Νοςιματα ςυνδετικοφ ιςτοφ(Churg- Strauss vasculitis, υςτθματικόσ ερυκθματϊδθσ λφκοσ, ρευματοειδισ αρκρίτισ

• Νεοπλάςματα

• ϋΑλλα ιδιοπακζσ υπερθωςινοφιλικό ςφνδρομο θωςινοφιλικι γαςτρεντερίτιδα Loeffler ςφνδρομο επινεφριδικι ανεπάρκεια HIV....

17

Ηωςινοφιλία αντιδραςτικι «δευτεροπακισ»

18

Φάρμακα

Eκδθλϊςεισ υνικθ φάρμακα

Αςυμπτωματικι Οίδθμα μαλακϊν μορίων Πνευμονίτιδα Διάμεςθ νεφρίτιδα Μυοκαρδίτιδα Αγγειΐτιδα από υπερευαιςκθςία Ηπατίτιδα DRESS syndrome . Ηωςινοφιλίασ-μυαλγίασ

Πενικιλλίνθ, κεφαλοςπορίνεσ,κινολόνεσ GM-CSF ,IL-2 Νιτροφουραντοΐνθ, Ημιςυνκετικζσ πενικιλλίνεσ ,NSAIDs Κεφαλοςπορίνεσ, Ημιςυνκετικζσ πενικιλλίνεσ Ρανιτιδίνθ Αλλοπουρινόλθ, φαινιτοΐνθ Σετρακυκλίνεσ, Ημιςυνκετικζσ πενικιλλίνεσ Αντιεπιλθπτικά, NSAIDs,αντιβιοτικά….. L-tryptophan contaminant

19

Ηωςινοφιλία και μθ παραςιτικζσ λοιμϊξεισ

• Οι περιςςότερεσ βακτθριακζσ και ιογενείσ λοιμϊξεισ ςυνοδεφονται από θωςινοπενία

• Εξαίρεςθ αποτελοφν • Βακτθρίδια: χρόνια φυματίωςθ, οςτρακιά ςε

αποδρομι

• Μφκθτεσ :κοκκιδιομφκωςθ, βρογχοπνευμονικι αςπεργίλλωςθ

• Ιοί: HIV

20

Angiostrongyliasis Echinostomiasis Metagoniamiasis

Anisakiasis Enterobiasis Opisthorciasis

Ascariasis* Fascioliasis* Paragonomiasis*

Capillariasis Fasciolopsiasis* Schistosomiasis*

Clonorchiasis* Filariasis Sparganosis

Coenurosis Gnathostomiasis Strongyloidiasis*

Cysticercosis Heterophyiasis Trichinosis*

Dicrocoeliasis Hookworm* Trichuriasis

Echinococcosis Hymenolepsiasis VLM

Σοβαρή ηωσινοφιλία(>3000/μl), * αρχή λοίμωξης

21

• Ψϊρα – μπορεί να ςυνοδεφεται από θωςινοφιλία

• Myiasis Μπορεί ςπάνια να ςυνοδεφεται από Τπερθωςινοφιλικό ςφνδρομο

22

Ηωςινοφιλία διάρκειασ ετϊν

Cysticercosis

Echinococcosis

Filariasis – loiasis,

onchocerciasis,

mansonellosis,

TPE

Gnathostomiasis

Flukes – schisto, fascioliasis, clonochiasis, paragonimiasis

Hookworm Strongyloidiasis

Λοίμωξθ από Ascaris ςτθν Haiti και Paraguay

23

Guinea Worm

24

Τπερθωςινιφιλικά ςφνδρομα (HES)

• Kριτιρια 1975:

• 1.Ηωςινόφιλα αίματοσ >1500/κχ για > 6 μινεσ

• 2.Καμμία ζνδειξθ για γνωςτι υποκείμενθ αιτία θωςινοφιλίασ

• 3. Υπαρξθ οργανικισ βλάβθσ/δυςλειτουργίασ διαμεςολαβοφμενθ από θωςινόφιλα

• Σροποποιθμζνα κριτιρια ςιμερα

• 1.Ηωςινόφιλα >1500/κχ ςε τουλάχιςτον 2 μετριςεισ θ φπαρξθ ςθμαντικισ ιςτικισ θωςινοφιλίασ που ςυνοδεφεται από ςυμπτϊματα και ςθμαντικι θωςινοφιλία ςτο αίμα

• 2. Αποκλειςμόσ δευτερογενϊν αιτίων θωςινοφιλίασ όπωσ παραςιτικζσ λοιμϊξεισ, ιογενείσ λοιμϊξεισ,αλλεργικά νοςιματα,θωςινοφιλία από φάρμακα θ άλλεσ χθμικζσ ουςίεσ, ανεπάρκεια επινεφριδίων και νεοπλάςματα

25

FIG 1. Revised classification of HESs. Changes from the previous classification3 are indicated in red.

Dashed arrows identify HES forms for which at least some patients have T cell–driven disease.

Classification of myeloproliferative forms has been simplified, and patients with HES and eosinophil

hematopoietin–producing T cells in the absence of a T-cell clone are included in the lymphocytic forms of

HES. IBD:Inflammatory bowel disease CSS:Churge –Strauss Syndrome, CEL:Chronic Eosinophilic

Leukemia, FIP1L1:Fip1-Like-1, PDGFRA: Platelet – derived growth factor receptor a

26

myeloproliferative hypereosinophilic syndrome

Άνδρεσ υπερζχουν

FIP1L1-PDGFRA fusion (+) ςε 10%–20%

Δυςπλαςτικά θωςινόφιλα

Αυξθμζνθ vitamin B12

Αυξθμζνθ tryptase

Αναιμία/ κρομβοπενία

θπατοςπλθνομεγαλία

Αυξθμζνθ κυτταροβρίκεια μυελοφ

Ατυπα mast cells ςτο μυελό

Κνωςθ μυελοφ

Απάντθςθ ςτο imatinib

Καρδιακι προςβολι

lymphocytic hypereosinophilic syndrome

Κςθ ςυχνότθτα ςτα δφο φφλα

FIP1L1-PDGFRA fusion (-)

Αυξθμζνθ immunoglobulin E

Αυξθμζνθ interleukin (IL)-5 and/or IL-4

Αυξθμζνθ TARC (thymus and activation-regulated chemokine)

Ανϊμαλα θ κλωνικά T-cell ςτο αίμα

Δερματικζσ εκδθλϊςεισ ςυχνζσ

Καλι απάντθςθ ςτα κορτικοειδι

Μαηί αποτελοφν το 1/4 - 1/3 των HES

27

FIP1L1/PDGFRA-(+)χρόνια θωςινοφιλικι λευχαιμία

Προκαλείται από μία μετάκεςθ ςτο χρωμόςωμα 4 που οδθγεί ςε ςυνεχι ενεργοποίθςθ τθσ τυροςινικισ κινάςθσ

χεδόν αποκλειςτικά ςε άνδρεσ, 20-40 ετϊν 50% πζκαιναν ςε 5 χρόνια πριν τθν ανακάλυψθ τθσ

tyrosine kinase inhibitor, imatinib mesylate

28

Οικογενισ θωςινιφιλία

Αυτοςωματικι επικρατθτικι

το χρωμόςωμα 5q31-33

Η θωςινοφιλία αρχίηει ςτθ γζννθςθ, αλλά ςε λίγα

άτομα καταλιγει ςε προςβολι οργάνων

Απουςία κλινικϊν εκδθλϊςεων ςυνδυάηεται με

ςχετικά χαμθλι ενεργοποίθςθ των θωςινοφίλων

ςε ςφγκριςθ με άλλα θωςινοφιλικά νοςιματα

29

Ηωςινοφιλικά νοςιματα ςτα οποία θ διικθςθ με θωςινόφιλα αφορά μεμονωμζνα όργανα

Περιφερικι θωςινοφιλία >1,500/mm3 μπορεί να υπάρχει

πχ θωςινοφιλικι γαςτρεντερίτιδα, θωςινοφιλικι πνευμονίτιδα, θωςινοφιλικι κυςτίτιδα Churg-Strauss αγγειΐτιδα

μπορεί να είναι δφςκολο να διακρικεί από το undefined

Overlap HES

30

Αλαγλωρηζκέλα λοζήκαηα ποσ ζσλδηάδοληαη

κε περηθερηθή εωζηλοθηιία >1,500/mm3

ζσλήζως ζαλ αποηέιεζκα δηαηαρατής ηες

αλοζορύζκηζες

Η εωζηλοθηιία σποτωρεί κε ηε ζεραπεία ηες

λόζοσ

Επηπιοθές ιόγω ηες εωζηλοθηιίας είλαη

ζπάληες

– π.τ Σαρθοείδωζε, θιεγκολώδες λόζος εληέροσ, ALPS(Autoimmune Lymphoproliferative

Syndrome)

Associated HES

31

Καλοικθσ – παραηεηακέλε αζσκπηωκαηηθή εωζηλοθηιία

>1500/mm3

Επηπεπιεγκέλε

– ζσκπηώκαηα θαη ζεκεία από προζβοιή ποιιώλ

οργάλωλ

Επεηζοδηαθή

Undefined

32

Ηωςινοφιλία άγνωςτθσ αιτιολογίασ

> 50% των περιπτϊςεων θωςινοφιλίασ παραμζνει άγνωςτθσ αιτιολογίασ παρά τον εκτεταμζνο ζλεγχο

Εμπειρικι αντιελμινκικι κεραπεία θ

παρακολοφκθςθ;

33

εκδθλϊςεισ

• Αιματολογικζσ

• Καρδιαγγειακό

• Δερματικζσ

• Νευρολογικζσ

• Πνευμονικζσ

• πλθνικι

• Ηπατικι

• Οφκαλμολογικζσ

• γαςτρεντερικζσ

Ν=105

• 100%

• 58%

• 56%

• 54%

• 49%

• 43%

• 30%

• 23%

• 23%

υχνότθτα εκδθλϊςεων από διάφορα ςυςτιματα ςε 3 μεγάλεσ ςειρζσ αςκενϊν με HES

34

Ηωςινόφιλα και ίνωςθ

•Σα θωςινόφιλα ζχουν ςυςχετιςκεί με ίνωςθ από διάφορεσ αιτίεσ

•HES •τροπικι ενδομυοκαρδιακι ίνωςθ ςκλθρόδερμα • ιδιοπακι πνευμονικι ίνωςθ • πνευμονικι ίνωςθ από άςβεςτο •οπιςκοπεριτοναϊκι ίνωςθ • χρόνιο άςκμα • θωςινοφιλικι οιςοφαγίτιδα • χρόνια ςχιςτοςωμίαςθ κλπ

•Σα θωςινόφιλα περιζχουν ζτοιμουσ μεςολαβθτζσ που ευνοοφν τθν ίνωςθ

•TGF-b,IL-4, IL-6, TNF-a, ECP, MBP

35

Ηωςινόφιλα και ίνωςθ

36

Σα ενεργοποιθμζνα θωςινόφιλα ζχουν διαφορετικι μορφολογία

Cytoplasmic clearing Dysplastic nucleus

Lipid body

Piecemeal degranulation

37

• Prednisone

• Hydroxyurea

• Interferon-α

•Imatinib mesylate

•Mepolizumab (κολοθιωληθό αληίζωκα anti-IL-5)

•Άιιοη παράγοληες γηα ηοσς οποίοσς

σπάρτοσλ δεδοκέλα από θιηληθές

περηπηώζεης θαη κηθρές ζεηρές αζζελώλ

•cyclosporin A, 2-CDA, vincristine,

chlorambucil, κεηακόζτεσζε κσειού, αιιογελής κεηακόζτεσζε stem cells,

Θεραπεία ηωλ HES

Αρχικι εκτίμθςθ αςκενοφσ με πικανό HES

38

Περιφερικι θωςινοφιλία

>1500/κκχ

οβαρζσ , δυνθτικά απειλθτικζσ κλινικζσ εκδθλϊςεισ

θ Ηωςινόφιλα >100.000/κκχ

Γριγορθ περιοριςμζνθ διαγνωςτικι εκτίμθςθ:

Εξετάςεισ αίματοσ ρουτίνασ

Σροπονίνθ, Σρυπτάςθ, Β12

FIP1L1/PDGFRA ανάλυςθ

Μυελόσ, CT κϊρακοσ/κοιλίασ, ΕCHO καρδιάσ

Βιοψία προςβεβλθμζνου ιςτοφ

Εμπειρικι κεραπεία με υψθλζσ δόςεισ

κορτικοειδϊν +invermectin εάν πικανι ζκκεςθ ςε

Strongyloides

υνεχίηεται ο ζλεγχοσ για πικανό HES

+

- απάντθςθ

+

-

υνεχίηουμε τον ζλεγχο

Προςκικθ δεφτερου

φαρμάκου

Εκτίμθςθ αςκενοφσ με HES

39

Περιφερικι θωςινοφιλία

>1500/κκχ

Δευτεροπακείσ αιτίεσ θωςινοφιλίασ που απαιτοφν ειδικι κεραπεία που δεν ςτοχεφει ςτθν θωςινοφιλία;

υνεχίηουμε τθ διαγνωςτικι εκτίμθςθ για HES με:

Εξετάςεισ αίματοσ ρουτίνασ

Σροπονίνθ, Σρυπτάςθ, Β12

FIP1L1/PDGFRA ανάλυςθ

Μελζτεσ κλωνικότθτασ λεμφοκυττάρων

Μυελόσ, CT κϊρακοσ/κοιλίασ/πυζλου, ΕCHO καρδιάσ

πιρομζτρθςθ, Βιοψία προςβεβλθμζνου ιςτοφ

Άλλεσ εξετάςεισ όπωσ κακορίηονται από ςυμπτϊματα, και ςθμεία

Κατάλλθλθ Θεραπεία

- +

Αποκατάςταςθ;

- +

Σζλοσ

40

41

Σι μάκαμε;

Βιολογία και λειτουργία των θωςινοφίλων Σο δόγμα ότι τα θωςινόφιλα είναι απλϊσ δραςτικά κφτταρα που

καταςτρζφουν ότι είναι γφρω τουσ δεν ιςχφει. «Όπωσ όλα τα δόγματα» κα μασ πάρει χρόνο να το αλλάξουμε ςτο μυαλό μασ!

Η δράςθ τουσ είναι ςθμαντικι ςαν κφτταρα ανάπτυξθσ του ανοςοποιθτικοφ, τθν αντιγονοπαρουςίαςθ, τθν αναδόμθςθ ιςτϊν …….

Ο αρικμόσ των θωςινοφίλων ςτο αίμα δεν είναι καλόσ δείκτθσ ιςτικισ βλάβθσ και κακορίηεται από το ρυκμό παραγωγισ ςτο μυελό και το ρυκμό μετανάςτευςθσ ςτουσ ιςτοφσ

θμαςία ζχει ο βακμόσ ενεργοποίθςθσ τουσ

Νζα και πολφ ςθμαντικι γνϊςθ θ ανεξάρτθτθ λειτουργία των κοκκίων με υποδοχείσ μεςολαβθτϊν, κυτταροκινϊν και μετάδοςθ ςθμάτων μζςα ςτο κοκκίο για ζκκριςθ EPO, ECP...

42

Μερικζσ ςκόρπιεσ χριςιμεσ ςθμειϊςεισ

Σο ιςτορικό και θ κλινικι εξζταςθ είναι τα βαςικά ςτοιχεία για τθ διερεφνθςθ τθσ θωςινοφιλίασ

ΠΑΡΑΙΣΑ • Μπορεί να κάνουν θωςινοφιλία οποιαςδιποτε βαρφτθτασ

•Σα παράςιτα κάνουν θωςινοφιλία όταν μεταναςτεφουν ςτουσ ιςτοφσ • Η αναηιτθςθ ιςτορικοφ ζκκεςθσ ςε παράςιτα που ενδθμοφν ςε τροπικά και υποτροπικά κλίματα επιβεβλθμζνθ λόγω τθσ μετανάςτευςθσ •Ειδικά θ αναηιτθςθ τθσ λοίμωξθσ απο Strongyloides θ οποία είναι ςυχνά αςυμπτωματικι αλλά καταςτροφικι διειςδυτικι ςε ανοςοκαταςτολι ςε λιψθ κορτικοειδϊν. Η διάγνωςθ γίνεται με ορολογικζσ μεκόδουσ γιατί θ απομόνωςθ ςτα κόπρανα είναι δφςκολθ. ε υποψία ζκκεςθσ όταν πρζπει να χορθγθκοφν κορτικοειδι χορθγείται και κεραπεία με ivermectin • Σουλάχιςτον 3 δείγματα κοπράνων για ανίχνευςθ παραςίτων αλλά και χριςθ ορολογικϊν μεκόδων ( π.χ. Toxocara) όπου είναι δυνατόν

43

Η ςυχνότθτα των υπερθωςινοφιλικϊν ςυνδρόμων πολφ μικρι ειδικά ςτα παιδιά. Όμωσ μπορεί να ςυμβοφν!!!

ΤΝΗΘΗ ΑΙΣΙΑ ΗΩΙΝΟΦΙΛΙΑ ΠΑΡΑΙΣΑ ΑΣΟΠΙΚΑ-ΑΛΛΕΡΓΙΚΑ ΝΟΗΜΑΣΑ

υνικωσ ιπια θ μζτρια θωςινοφιλία ε αςκενι με άςκμα και ςοβαρι θωςινοφιλία

βρογχοπνευμονικι αςπεργίλλωςθ θ Chung-Strauss αγγειίτιδα

ΦΑΡΜΑΚΑ Κάκε φάρμακο μπορεί να κάνει θωςινοφιλία, ακόμα και

φυτικζσ ουςίεσ ε θωςινοφιλία ςοβαρι πάντα όταν είναι δυνατόν

διακόπτουμε τθ λιψθ φαρμάκων ΤΜΠΛΗΡΩΜΑΣΑ ΔΙΑΣΡΟΦΗ( L-tryptophan) ΝΕΟΠΛΑΜΑΣΑ

Μερικζσ ςκόρπιεσ χριςιμεσ ςθμειϊςεισ

44

Μερικζσ ςκόρπιεσ χριςιμεσ ςθμειϊςεισ

ε αςκενι με υπερθωςινοφιλία πρζπει να απαντθκοφν άμεςα δφο ερωτιματα

1. Είναι θ θωςινοφιλία «αντιδραςικι-δευτεροπακισ;

2. Η υπερθωςινοφιλία φαίνεται να προκαλεί ταχζωσ

εξελιςςόμενθ βλάβθ ςε όργανο/όργανα; Αν «ναι» πρζπει να αρχίςει άμεςα κεραπεία

μείωςθσ των θωςινοφίλων (κορτικοειδι; Άλλο;)

45

46

47

48

49