Workshop tes kulit,tes provokasi obat dan

desensitasi pada alergi β-laktam

Sesi 1• Informasi penting pada alergi β-laktam yang

diperantarai IgE termasuk reaksi silang

Struktur dasar β-laktam dan antibiotik yang berhubungan

cephalosporin

carbapenem

monobactam

group compound structure

penicillin

NaturalAminopenicillinPenisilinase resistantCarboxipenicillinacylaminopenicillin

Penicilin G,penicilin VAX,ampicillin,bacampicillinMethicilin,oxacilin,cloxacilin,nafcilin,dicloxacilinCarbenicilin,ticarcilinAzlocilin,mezlocilin,piperacilin

Cephalosporin

First generation

Second generation

Theird generation

Fourth generation

Cefadroxil,cephalexin,cephalotin,cephapirin,Cefazolin,cefprozil,cefradineCefaclor,cefamandole,cefmatazole,cefminox,cefonizid,ceforanide,cefotetan,cefotiam,cefoxitin,cefuroxime,loracarbefCefdinir,cefetamet,cefixime,cefodizime,cefoperazon,cefotaxim,cefpodoxim,ceftizoxime,cefpiramide,Cefsulodin,ceftazidime,ceftibuten,ceftriaxonCefepime,cefpirome

Classification of penicillin and cephalosporin

Reaksi silang pada alergi β-laktam yang diperantarai IgE

• Ketika antibodi IgE dihubungkan langsung dengan cincin β-laktam, keseluruhan kelompok tersebut tidak dapat digunakan

• Jika alergi menyerang langsung pada side chain, β-laktam lainnya yang tidak mengandung bagian tadi mungkin dapat berguna

• Contoh 1- Reaksi amoxicilin dan ampicilin mungkin spesifik side chain dan jika ini terjadi, sepalosporin dengan side chain yang sama harus dihindari :

Amoxicilin-dihindari dari sefadroksilAmpisilin-dihindari dari sepaleksin

• Contoh 2-Reaksi silang antara aztreonam, monobactam dan seftazidin, suatu sefalosporin

Keamanan penggunaan sefalosporin pada pasien yang alergi penisilin

• Pada 468 pasien dengan tes kulit penisilin yang negatif, hanya 3 (0,6%) bereaksi dengan sefalosporin (seluruhnya ringan)

• Sejak 1980, 160 pasien yang positif tes kulit dengan penisilin telah mendapatkan sefalosporin, dan 3 (2%) berkembang menjadi anafilaksis

• Tes kulit harus dilakukan terutama pada sefalosporin

Reaksi silang antarapenicilin dan sefalosporin

• Pasien dengan tes kulit penisilin yang positif memiliki risiko yang tinggi terhadap sefalosporin dibandingkan dengan yang negatif

• Jika kita harus memberikan sefalosporin pada pasien dengan riwayat reaksi terhadap penisilin tanpa melakukan tes, kita harus memastikan : tidak ada riwayat reaksi yang serius dari DHS, SJS atau TENTidak ada riwayat anafilaksis akibat penisilin (kecuali dapat

melakukan protokol pemberian sefalosporin dengan desentisasi dengan kemungkinan kejadian reaksi silang)

Pilih Sefalosporin generasi 2 atau 3 dengan risiko reaksi silang yang lebih rendah

Pendekatan jika diperlukan sefalosporin pada subyekdengan IgE hypersensitivity terhadap penisilin

• Tes kulit terhadap penisilin dan sefalosporin yang berhubungan

• Jika SPT dan ID negatif, berikan dosis pertama dengan dosis yang meningkat sebab tes sensitivitasnya < 100%, contoh tes dapat negatif palsu

• Jika SPT atau ID positif, berikan dengan protokol desensitasi• Jika tidak dapat dilakukan tes kulit, anngap bahwa dapat

terjadi reaksi silang, dan gunakan protokol desensitasi

Reaksi silang antara imipenem dan penisilin

• 40 pasien dengan alergi penisilin. Berikut reagen tes kulitnya.

• 20 pasien dengan tes kulit yang negatif terhadap penisilin juga negatif terhadap imipenem.

• Dari 20 pasien dengan penisilin SPT positif, 9 juga positif terhadap imipenem

• 1 pasien timbul bercak terhadap penicilloyl dan imipenemoyl

Hasil dari tes kulit penisilin yang positif dan tes kulit imipenem yang negatif

• 104 pasien dari unit Complesso Integrato Columbus, Roma, Italia, dan Oasi Maria Santissima, Troina, Italia

• Tes kulit dengan reagen klasik (penicilloyl, minor determinant mixture, dan benzylpenicillin) dan penisilin semisintetik (ampicillyn, amoxicillyn, dan piperacillyn). Tes RAST: penicilloyl G, penicilloyl V, ampicilloyl, dan amoxicilloyl. Meropenem 1mg/ml

• Hanya 1 pasien positif terhadap meropenem• 103 pasien dengan tes kulit yang negatif mendapatkan meropenem I.V:

1/100 dosis pada 1 jam pertama, 1/10 pada jam kedua, dan dosis penuh pada jam ketiga. Tidak satupun yang beraksi.

Reaksi silang antara penisilindan karbapenem

• Penelitian terbaru menunjukkan reaksi silang tingkat rendah antara penisilin dan kedua meropenem dan imipenem pada orang dewasa dan anak-anak

• Tes kulit dengan imipenem dan meropenem mempunyai nilai prediksi negatif yang baik

Monobaktam

• Reksi silang side chain lainnya, monobaktam, aztreonam, tidak memiliki reaksi silang dengan obat β-laktam lainnya

Sesi 2

• Tes kulit (Prick dan intradermal) dan tes serum specific IgE pada alergi β-laktam

1. Prinsip umum, siapa dan kapan tes dilakukan2. Aspek praktis : perintahkan pada pasien, persiapan reagen dan lokasi tes

reaksi

Panduan dan standarisasi prosedur diagnostikuntuk tes kulit β-laktam

Tes kulit pada alergi β-laktam

• Yang penting sebelum pemberian ulang β-laktam pada pasien dengan riwayat alergi tidak dapat diperkirakan pada hasil tes kulit

• Pada evaluasi subyek dengan reaksi immediate, direkomendasikan benzyl-penisilin, amoxicilin, ampicilin, dan β-laktam yang dicurigai lainnya, penicilloyl polylysin (PPL) minor determinant (MDM) dapat digunakan

Apa risiko tes kulit penisilin?

• Penelitian retrospektif pada 1710 tes kulit penisilin (penisilin, Prepen, dan penicilloate) dilakukan pada Mayo Clinic, dari januari 1992-september 1999)

• 86 tes positif- 2 reaksi sistemik (0,12%) dibandingkan dengan anafilaksis (1) dan urtikaria generalisata (1)

• Peneliti mendapatkan 5 fatal terhadap tes kulit penisilin namun tidak digambarkan

• September 1996-desember 2004, 998 tes kulit pada pasien dengan riwayat alergi β-laktam dilakukan di University Hospital of Montpellier, prancis

• Reagen tes kulit: PPL, MDM, penisilin G (25.000u/ml), amoxisilin,ampisilin, β-laktam yang dicurigai dari riwayat pasien

• 147 tes positif-13 reaksi (1,3% dari seluruh tes dan 8,8 tes positif)

• Prediktor reaksi alergi selama tes kulit:-Riwayat klinis anafilaksis-Interval antara obat terakhir yang digunakan dan reaksi < 1 jam

Apakah pasien dengan riwayat alergi penisilin perlu melakukan tes kulit penisilin sebelum pemberian sefalosporin?

• Anne dan Reisman: menganalisa penelitian dan data yang tersedia; menemukan kejadian reaksi sefalosporin meningkat minimal, pasien dengan riwayat alergi penisilin, aman diberikan sefalosporin pada pasien yang alergi penisilin

• Pumphrey dan Davis: kejadian anafilaksis yang fatal akibat obat di Inggris antara 1992 hingga 1997; ditemukan bahwa 12 dari 33 reaksi anafilaksis yang fatal akibat obat yang dilaporkan kepada Medicines Control Agency disebabkan oleh antibiotik; pasien diketahui alergi terhadap amoxisilin pada 3 kasus dan 1 kasus terhadap penisilin

• Laporan lainnya: menganggap bahwa reaksi silang antara penisilin dan sefalosporin merupakan variabel yang luas

Tes kulit pada alergi IgE mediated dari sefalosporin

• Berguna dalam mendiagnosis alergi terhadap sefalosporin• Juga bermanfaat dalam menemukan alternatif yang aman pada subyek

yang alergi penisilin

Tes kulit dengan karbapenem asli juga berguna dalam menemukan alternatif yang aman pada subyek yang alergi

penisilin

• 0,9% respon positif pada tes kulit dengan imipenem/cilastatin dan meropenem diantara 112 dan 104 orang dewasa, memiliki IgE-mediated hypersensitivity terhadap penisilin

• Seluruh subyek yang negatif yang setuju menjalani tes toleransi terhadap imipenem/cilastatin atau meropenem; 42 toleransi terhadap imipenem/cilastatin, 35 terhadap meropenem, dan 68 terhadap keduanya

Kapan dilakukan tes kulit?

• Tes kulit dilakukan sekurang-kurangnya 4-6 minggu setelah reaksi akut• Dianjurkan dilakukan 1 tahun setelah reaksi karena sensitifitas tes dapat

terus menurun

Evolusi alamiah sensitivitas tes kulit

• Apakah nilai positif tes kulit pasien dapat menghilang?

• Ya, karena peningkatannya dapat menjadi negatif setelah 5-10 tahun

Aturan ‘72 jam’ Saxon

• Saxon: “tes kulit alergi penisilin tidak dapat digunakan untuk memprediksi pasien kedepannya”. Tes kulit tesebut secara teori bersifat imunogen. Pasien dapat terpapar penisilin dari lingkungan sehingga, selanjutnya, kadar antibodi IgE terhadapt penisilin dapat determinan akan meningkat. Hasil tes tidak dapat digunakan setelah 72 jam

Tes intradermal: Peringatan

• Lakukan setelah tes prick negatif• Secara umum tidak direkomendasikan pada SJS, TEN, vaskulitis

leukositosis atau DRESS sebab tes tersebut dapat menimbulkan reaksi alergi obat

Peran tes IgE spesifik in vitro pada alergi penisilin

• Sensitivitasnya rendah namun memiliki nilai prediksi positif yang baik• 75% pasien dengan anafilaksis dengan tes kulit yang negatif memiliki IgE

spesifik yang positif• Pada 290 pasien dengan reaksi immediate terhadap derivat penisilin, 40

(13,8%) memiliki tes kulit yang negatif dan RAST positif

Hubungan CAP-IgE, tes kulit dan gejala klinis

Ringkasan: tes kulit penisilin dan in-vitro

• Kebanyakan orang (80-90%) yang dilaporkan alergi terhadap penisilin dengan tes kulit yang negatif. Hal ini disebabkan karena: Kadar IgE spesifik penisilin mereka menurun hingga kadar yang tidak dapat

dideteksi Mereka sebenarnya tidak sungguh-sungguh alergi pada tes pertama; atau Reaksi tersebut bukan suatu IgE mediated

• Tidak semua pasien dengan tes kulit penisilin yang positif tidak bereaksi ketika mereka mendapatkan penisilin, hanya 20-50% yang bereaksi

• Risiko berkembang menjadi reaksi sistemik pada tes kulit penisilin yang negatif berkisar 1-3%

• Terdapat peran IgE spesifik pada pasien dengan tes kulit negatif yang mengalami reaksi immediate terhadap penisilin, terutama anafilaksis

• Tes kulit tidak dapat memprediksi risiko reaksi non IgE atau perkembangan alergi yang baru

Sesi 3

• Tes provokasi obat1. Indikasi dan kontraindikasi, risiko, pencegahan, persetujuan2. Instruksi kepada pasien, persiapan obat, protokol, parameter monitor

Drug provocation test (DPT)

1. Gold standard untuk mengidentifikasi obat penyebab ketika tes alergi negatif, tidak tersedia, atau tidak valid

2. Lebih sering digunakan sebagai eksklusi dibandingkan dalam membuktikan reaksi obat

Drug provocation test (DPT)

Dilakukan jika:• Riwayat reaksi yang ringan• Tidak mengancam jiwa• Obat tersebut dibutuhkan pasien

Drug provocation test (DPT)

• Menempatkan pasien pada risiko terjadinya reaksi: tidak boleh dilakukan ketika diduga adanya reaksi anafilaksis, SJS atau TEN, drug hypersensitivity syndrome atau reaksi serius lainnya

DPT-aspek praktis

• Dilakukan oleh tenaga terlatih• Blinded-challenge dilakukan ketika reaksi tidak dapat diukur secara obyektif• pemantauan reaksi dilakukan selama ≥ 6 minggu• Pasien bebas anti histamin 3-7 hari (tergantung persiapan)• Jika reaksi terjadi dengan cepat seperti urtikaria atau angioedema, sediakan jalur

IV• Pengukuran resusitatif harus dilakukan

Sesi 4

• Desensitisasi1. Indikasi dan kontraindikasi, prinsip umum, persetujuan2. Instruksi pasien, persiapan obat, parameter monitor, pencegahan3. Apa yang harus dilakukan jika terjadi reaksi, dan apa hal selanjutnya setelah

berhasil melakukan desensitisasi

Apa yang harus diresepkan dokter jika pasien alergi obat?

Pilihan:1. Gunakan non recting alternative2. Lakukan tes untuk menetukan apakah obat tersebut aman3. Jika harus menggunakan obat tersebut, lakukanlah desensitisasi

Toleransi obat (atau desensitisasi)

• Tentukan pasien dengan alergi obat yang dapat mentolerir obat tanpa adanya alergi obat

• Tidak dapat ditentukan apakah kondisi tersebut toleransi permanen atau merupakan toleransi imunologi

• Prosedur akan menimbulkan toleransi kepada respon pasien terhadap obat sehingga pengobatan dapat dilakukan dengan aman

Prosedur desensitisasi

• Peningkatan dosis obat dengan memberikan setelah beberapa saat, berkisar dari beberapa jam hingga beberapa hari, hingga dosis total kumulatif tercapai dan dapat ditoleransi

• Pada pasien dengan alergi β-laktam IgE mediated (hipersensitivitas tipe 1), dosis penuh biasanya tercapai dalam 6-8 jam

Cek list sebelum β-laktam desensitisasi

• Indikasi, kontraindikasi, dan risiko• Keputusan dibuat setelah penilaian risiko ataupun keuntungannya • Alasan desensitisasi harus dicatat• Menjelaskan prosedur kepada pasien• Dokter dan perawat harus terbiasa dengan prosedur dan juga managemen

anafilaksis saat melakukan desensitisasi• Menyiapkan fasilitas monitoring dan resusitasi selama tindakan prosedur seperti

intensif care ataupun dependency unit

Indikasi desensitisasi β-laktam

• Kondisi dimana obat tidak dapat diganti (seperti pemberian penisilin pada wanita hamil dengan sifilis) dimana kondisi akan memburuk jika tidak diobati

• β-laktam lebih efektif dibanding lainnya• β-laktam memiliki efek samping lebih kecil dibanding lainnya

Pemeriksaan pasien sebelum desensitisasi

• Hemodinamik pasien harus stabil• Komorbid, seperti penyakit jantung dan asma harus terkontrol (FEV1>70% dari

nilai normal)• Memutuskan apakah beta bloker, yang dapat mengganggu pengobatan reaksi

hipersensitivitas yang berat, dapat dihentikan. Indikasi beta bloker harus disesuaikan, contoh pada penghentian mendadak pengobatan beta bloker pada pasien dengan aritmia dapat mengancam jiwa dan dalam kondisi ini, tidak perlu dihentikan

Penting

• Antihistamin dapat menutupi gejala awal reaksi hipersensitivas• Jangan memberikan antihistamin sebelum pemeriksaan

Persiapan pasien

• Sediakan akses IV sebelum memulai prosedur ketika desensitisasi dilakukan• Ajari pasien mengenali gejala awal dan menginformasikannya kepada perawat dan

dokter• Tetap makan makanan ringan selama prosedur

Rute pemberian obat pada desensitisasi β-laktam

• Oral• IV• Kombinasi oral dan parenteral

Desensitisasi penisilin (PCN) secara oral

• 30 pasien dengan alergi PCN, tes kulit positif, desensitisasi denganPCN oral setiap 15 menit (waktu yang dibutuhkan utk mencapai dosis terapi=5 jam). Tidak ditemukan kematian ataupun anafilaksis

• 15 wanita hamil dengan alergi penisilin dan sifilis, tes kulit positif, desensitisasi dengan penisilin V oral yang dosisnya ditingkatkan selama 3 jam 45 menit

Protokol desensitisasi penisilin oral

step penisilin Amount(ml)

Dose(mg)

Cumul;ative dose(mg)

1 0,5 0,1 0,05 0,05

2 0,5 0,2 0,1 0,15

3 0,5 0,4 0,2 0,35

4 0,5 0,8 0,4 0,75

5 0,5 1,6 0,8 1,55

6 0,5 3,2 1,6 3,15

7 0,5 6,4 3,2 6,35

8 5,0 1,2 6,0 12,35

9 5,0 2,4 12,0 24,35

10 5,0 5,0 25,0 49,35

11 50,0 1,0 50,0 100,0

12 50,0 2,0 100,0 200,0

13 50,0 4,0 200,0 400,0

14 50,0 5,0 400,0 800,0

• Berikan 50ml air setiap dosis• Berikan dengan interval 15 menit• Observasi pasien setiap 30 menit

setelah dosis akhir, lalu berikan dosis terapi penuh melalui rute yg diinginkan

• Ikuti standar panduan setiap indikasi monitor pasien selama dan sesudah melengkapi prosedur desensitisasi

Protokol kombinasi oral-subkutan-intramuskulardesensitisasi penisilin

Dosis unit rute

1 100 P.O

2 200 P.O

3 400 P.O

4 800 P.O

5 1600 P.O

6 3200 P.O

7 6400 P.O

8 12.800 P.O

9 25.000 P.O

10 50.000 P.O

11 100.000 P.O

12 200.000 P.O

13 400.000 P.O

14 200.000 S.C

15 400.000 S.C

16 800.000 S.C

17 1.000.000 I.M

1. Dosis penisilin awal 100 U2. Berikan 50ml air setiap dosis3. Berikan dengan interval 15

menit4. Ikuti standar panduan setiap

indikasi monitor pasien selama dan sesudah melengkapi prosedur desensitisasi

Protokol desensitisasi penisilin oral

step Penisilin mg/ml

Tetesan ml/h

Dose(mg)

Cumul;ative dose(mg)

1 0.01 6 0,015 0,015

2 0.01 12 0,03 0,045

3 0.01 24 0,05 0,105

4 0,1 50 0,125 0,23

5 0,1 10 0,25 0,48

6 0,1 20 0,5 1,0

7 0,1 40 1,0 2,0

8 0,1 80 2,0 4,0

9 0,1 160 4,0 8,0

10 10,0 3 7,5 15,0

11 10,0 6 15,0 30,0

12 10,0 12 30,0 60,0

13 10,0 25 62,5 123,0

14 10,0 50 125,0 250,0

15 10,0 100 250,0 500,0

16 10,0 200 500,0 1000,0

• Berikan dengan interval 15 menit• Observasi pasien setiap 30 menit

setelah dosis akhir, lalu berikan dosis terapi penuh melalui rute yg diinginkan

• Ikuti standar panduan setiap indikasi monitor pasien selama dan sesudah melengkapi prosedur desensitisasi

Protokol standar desensitisasi parenteral

Contoh-desensitisasi I.V cepat 1 g seftazidim pada pasien fibrosis kistikFull dose 1000,0mg Total to be injected in each bottle(mg)

Solution 1 250ml of 0,040mg/ml 10.000Solution 2 250ml of 0,400mg/ml 100.000Solution 3 250ml of 3,969mg/ml 992,130step solution Rate(ml/h) Time(min) Administered dose(mg) Cumulative dose(mg)

1 1 2 15 0,0200 0,02002 1 5 15 0,0500 0,07003 1 10 15 0,1000 0,17004 1 20 15 0,2000 0,37005 2 5 15 0,5000 0,87006 2 10 15 1,0000 1,87007 2 20 15 2,0000 3,87008 2 40 15 4,0000 7,87009 3 10 15 9,9213 17,791310 3 20 15 19,8426 37,633911 3 40 15 39,6852 77,319112 3 75 186 922,6809 1000,000

Lanjutan..

• 3 larutan, 12 tingkatan infus diberikan pada pasien dengan dosis terapi penuh selama 5,8 jam

• Larutan terdiri dari 10 dilusi dari target konsentrasi• Setiap larutan diberikan dalam empat tahapan yang berbeda• Kecepatan tetesan masing2 tingkatan dinaikkan setiap 15 menit untuk

memberikan 2x dosis sebelumnya dengan tepat

Desensitisasi antibiotik yang dilakukan pada Brigham and womens hospital 2005-2006 dengan protokol

parenteral standarantibiotik No. Of desensitizationsAncef 1

Ceftaxidime 7

Ceftriaxone 4Cefazolin 1Ciprofloxacin 1

Ertapenem 1

Imipenem 9Meropenem 1Nafcilin 3Penicillin 7

piperacillin 3

Trimetoprim 1Zosyn 3

Total 42

Adanya reaksi anafilaksis yang berat

Modifikasi protokol dengan:• Menurunkan dosis inisial• Menurunkan frekwensi tetesan infus (pd prosedur IV)• Meningkatkan waktu interval antar dosis pada pemberian oral• Dan atau meningkatkan tahapan seperti desensitisasi secara lambat• Dosis awal ditentukan dengan menentukan derajat beratnya reaksi

hipersensitivitas sebelumnya• Apabila ada riwayat anafilaksis berat sebelumnya, dosis inisial deberikan antara

1/1.000.000 dan 1/10.000 dari dosis terapi penuh

Reaksi tak terduga

• Merupakan reaksi hipersensitivitas obat yang terjadi saat prosedur desensitisasi• Biasanya muncul saat adanya peningkatan dosis• Reaksi bersifat ringan hingga berat• Reaksi ringan-hangat, pusing, pruritus, flushing, eritema, urtikaria, dan mual• Reaksi berat-urtikaria generalisata, bronkospasme, obstruksi laring, dan hipotensi

Managemen reaksi tak terduga

• Kecuali pada reaksi yang ringan, disarankan mengikuti langkah-langkah sebagai berikut :

1. Menghentikan prosedur2. Atasi reaksi yang terjadi3. Modifikasi protokol desensitisasi dengan tingkat dosis yang kecil, turunkan satu

atau dua tingkat, atau mulai pada dosis terakhir dengan dosis yang lebih rendah

Ingat, setelah mencapai dosis terapi penuh:

• Jangan melewatkan dosis lanjutan selama tes β-laktam selesai sehingga tidak melewati batas toleransi

• Jangan melepaskan label alergi β-laktam dari pasien• Prosedur ini harus diulang dimasa yang akan datang jika pasien akan mendapatkan

β-laktam lagi• Edukasi pasien sehingga mereka dapat melengkapi prosedur tersebut

Apa risiko tes kulit penisilin?