users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web...

28
Πρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων με τη χρήση του RevMan Σε αυτή την πρακτική εφαρμογή θα προσπαθήσουμε να αναλύσουμε και να ερμηνεύσουμε κάποια από τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στη δημοσίευση Tasina E, Haidich AB, Kokkali S, Arvanitidou M. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2011 Nov;11(11):834-44 και αναφέρεται στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ενός αντιβιοτικού φαρμάκου, της τιγεκυκλίνης, για την αντιμετώπιση λοιμωδών νοσημάτων. Η πρακτική εφαρμογή θα γίνει με τη χρήση του προγράμματος RevMan το οποίο θα πρέπει να το έχετε εγκαταστήσει διαφορετικά μπορείτε να το εγκαταστήσετε από τον παρακάτω σύνδεσμο: http://tech.cochrane.org/revman/download Επίσης θα χρειαστείτε τα δεδομένα τα οποία είναι αποθηκευμένα σε ένα αρχείο Excel, το Tigecycline.xls. Εισαγωγή στο RevMan Το πρόγραμμα RevMan ξεκινάει πατώντας το κουμπί Review Manager στην επιφάνεια εργασίας ή φορτώνοντας το με το αντίστοιχο εικονίδιο από τη λίστα προγραμμάτων. Το πρώτο παράθυρο που εμφανίζεται είναι το παρακάτω στο οποίο θα πρέπει να προσδιοριστεί το τι θέλεις να κάνεις, π.χ. να δημιουργήσεις μια καινούρια ανασκόπηση, να ανοίξεις μια παλιά ανασκόπηση. Εμείς θέλουμε να δημιουργήσουμε μια καινούρια ανασκόπηση οπότε θα πατήσουμε το κουμπί Create a new review ή μπορούμε να επιλέξουμε το ίδιο από τη μπάρα εντολών με το File → New 1

Transcript of users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web...

Page 1: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Πρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων με τη χρήση του RevMan

Σε αυτή την πρακτική εφαρμογή θα προσπαθήσουμε να αναλύσουμε και να ερμηνεύσουμε κάποια από τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στη δημοσίευση Tasina E, Haidich AB, Kokkali S, Arvanitidou M. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis. LancetInfect Dis. 2011 Nov;11(11):834-44 και αναφέρεται στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ενός αντιβιοτικού φαρμάκου, της τιγεκυκλίνης, για την αντιμετώπιση λοιμωδών νοσημάτων. Η πρακτική εφαρμογή θα γίνει με τη χρήση του προγράμματος RevMan το οποίο θα πρέπει να το έχετε εγκαταστήσει διαφορετικά μπορείτε να το εγκαταστήσετε από τον παρακάτω σύνδεσμο:

http://tech.cochrane.org/revman/download

Επίσης θα χρειαστείτε τα δεδομένα τα οποία είναι αποθηκευμένα σε ένα αρχείο Excel, το Tigecycline.xls.

Εισαγωγή στο RevMan

Το πρόγραμμα RevMan ξεκινάει πατώντας το κουμπί Review Manager στην επιφάνεια εργασίας ή φορτώνοντας το με το αντίστοιχο εικονίδιο από τη λίστα προγραμμάτων. Το πρώτο παράθυρο που εμφανίζεται είναι το παρακάτω στο οποίο θα πρέπει να προσδιοριστεί το τι θέλεις να κάνεις, π.χ. να δημιουργήσεις μια καινούρια ανασκόπηση, να ανοίξεις μια παλιά ανασκόπηση. Εμείς θέλουμε να δημιουργήσουμε μια καινούρια ανασκόπηση οπότε θα πατήσουμε το κουμπί Create a new review ή μπορούμε να επιλέξουμε το ίδιο από τη μπάρα εντολών με το File → New

Μετά ανοίγει ένα καινούριο παράθυρο με οδηγίες το New Review Wizard και πατάμε το κουμπί Next.

1

Page 2: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Επιλέγεται o τύπος της ανασκόπησης, π.χ. παρεμβατική, διαγνωστική, μεθοδολογική ή overview. Εμάς είναι παρεμβατική οπότε επιλέγουμε το πρώτο, Intervention review και πατάμε το κουμπί Next.

2

Page 3: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Μετά προσδιορίζεται ο τίτλος της ανασκόπησης και γράφουμε “Tigecycline” for “infections”

Στο επόμενο παράθυρο επιλέγεται το στάδιο της ανασκόπησης και επειδή θέλουμε να αναλύσουμε τα δεδομένα θα πρέπει να επιλέξουμε το στάδιο “συνολικής ανασκόπησης” και όχι απλά του “πρωτοκόλλου” οπότε επιλέγεται το Full review και μετά το κουμπί Finish.

3

Page 4: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Ο τίτλος της ανασκόπησης εμφανίζεται στο παράθυρο στα δεξιά και στα αριστερά φαίνονται όλα τα βήματα που ακολουθούνται για μια πλήρη ανασκόπηση της Cochrane. Πατώντας το σύμβολο που μοιάζει με κλειδάκι εμφανίζονται όλες οι υποενότητες.

Για πρακτικούς λόγους, μας ενδιαφέρουν οι ενότητες Studies and References, όπου προσδιορίζονται οι μελέτες της ανασκόπησης και Data and analyses, όπου εισάγονται τα δεδομένα.

4

Page 5: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Με το εικονίδιο μπορούμε να έχουμε πρόσβαση στο “Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions” oποιαδήποτε στιγμή θέλουμε για κάθε ενότητα:

Επίσης καλό θα ήταν να σώσουμε την ανασκόπηση πάτωντας το δισκάκι από την μπάρα εργαλείων ή από την μπάρα εντολών το File → Save. Η ονομασία του αρχείου που εμφανίζεται αυτόματα είναι αυτό του τίτλου που προσδιορίσαμε προηγουμένως Tigecycline for infections, αν θέλουμε το κρατάμε ή το αλλάζουμε. Όλα τα αρχεία του RevMan καταλήγουν με .rm5.

5

Page 6: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Προσδιορισμός μελετών και εισαγωγή δεδομένων

Τα βήματα που ακολουθούμε για τον πρoσδιορισμό και εισαγωγή των δεδομένων είναι τα εξής:

1. Για να προσδιοριστεί μια καινούρια μελέτη επιλέγεται η ενότητα Studies and References στα αριστερά. Μετά στα δεξιά επιλέγεται σε ποια κατηγορία ανήκει πρώτα, για παράδειγμα για μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση, κάτω από το Included Studies επιλέγεται το κουμπί Add Study

2. Με την σειρά γράφουμε τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν ή τις παίρνουμε έτοιμες με αντιγραφή και επικόλληση από το αρχείο Excel Tigecycline.xls με Add Study και μετά Finish: Breed 2005, Sacchidanand 2005, Oliva 2005, Fomin 2005, Florescu 2008, Tanaseanu 2009, Bergallo 2009, Towfigh 2010, Chen 2010, Freire 2010, NCT00366249 2011, NCT00230971 2011, NCT00719810 2011, NCT00368537 2011.

6

Page 7: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

3. Έπειτα εισάγουμε τα δεδομένα των μελετών επιλέγοντας την ενότητα Data and analyses στα αριστερά.

4. Μετά προσδιορίζουμε τη σύγκριση που θέλουμε να κάνουμε επιλέγοντας το κουμπί Add Comparison στα δεξιά. Ανοίγει το παράθυρο της σύγκρισης και γράφουμε “Tigecycline versus Control” και μετά πατάμε το κουμπί Finish.

7

Page 8: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

8

Page 9: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

5. Στη συνέχεια θα πρέπει να προσδιορίσουμε την έκβαση οπότε επιλέγεται το κουμπί Add Οutcome στο δεξί παράθυρο κάτω από το τη σύγκριση “Tigecycline versus Control” και ανοίγει ένα καινούριο παράθυρο το New Outcome Wizard στο οποίο επιλέγουμε τον τύπο της έκβασης αν είναι διχότομη (Dichotomous), συνεχής (Continuous) ή άλλου τύπου. Εμείς έχουμε ποιοτικά δεδομένα οπότε επιλέγεται το Dichotomous και μετά το κουμπί Next.

6. Στο καινούριο παράθυρο ονομάζουμε την έκβαση, η οποία ήταν «Επιτυχία της θεραπείας» και τις ομάδες σύγκρισης, Τιγεκυκλίνης και Ελέγχου. Οπότε γράφουμε στο

Name: Treatment success Group Label 1: Tigecycline και στο Group Label 2: Control και μετά πατάμε το κουμπί Next

9

Page 10: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

7. Στο επόμενο παράθυρο προσδιορίζεται η στατιστική μεθοδολογία, ο στατιστικός δείκτης και το μοντέλο σταθερών ή τυχαίων επιδράσεων. Στο πρωτόκολλο είχε οριστεί εκ των προτέρων πως η στατιστική μεθοδολογία θα ήταν η Mantel-Haenszel, ο στατιστικός δείκτης ο λόγος σχετικών πιθανοτήτων και το μοντέλο των τυχαίων επιδράσεων διότι συμπεριλήφθηκαν μελέτες με διαφορετικές ομάδες ελέγχου και διαφορετικές λοιμώξεις οπότε αναμένεται να υπάρχει σημαντική κλινική ετερογένεια. Σύμφωνα με αυτά επιλέγονται:

Statistical Method → Mantel-Haenszel, Analysis Method → Random Effects Effect Measure → Odds Ratio και μετά πατάμε το κουμπί Finish

8. Το επόμενο βήμα είναι να εισαχθούν τα δεδομένα των επιμέρους μελετών για να ολοκληρωθεί η ανάλυση, οπότε στο αριστερό παράθυρο ανοίγουμε την ενότητα Data analyses και κάτω από τη σύγκριση Tigecycline versus Control επιλέγεται το Treatment success και κάνουμε δεξί κλικ και επιλέγουμε το Add Study Data

10

Page 11: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Επιλέγονται όλες οι μελέτες με Ctrl+A και μετά πατάμε το Finish.

9. Ανοίγουμε το αρχείο Tigecycline.xls αν δεν το έχουμε ήδη ανοιχτό. Προσοχή στη σειρά που παρουσιάζονται οι μελέτες μέσα στο RevMan που είναι αλφαβητική και ταξινομούμε με την ίδια σειρά τα δεδομένα των μελετών μέσα στο Excel και μετά τα αντιγράφουμε και τα επικολλούμε με δεξί κλικ στο πρώτο κελί του πίνακα μέσα στο RevMan.

11

Page 12: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

10. Από τη στιγμή που εισήχθηκαν τα δεδομένα, η μετα-ανάλυση είναι σχεδόν έτοιμη, απλά θα πρέπει να σκεφτούμε τη φορά της έκβασης για να προβάλλεται σωστά το δενδρόγραμμα. Συνήθως ένας σχετικός δείκτης π.χ. OR > 1 σημαίνει και αυξημένη πιθανότητα να συμβεί κάτι στην παρεμβατική ομάδα σε σχέση με την ομάδα ελέγχου και αν η έκβαση είναι αρνητική π.χ. θάνατος, υποδηλώνει πως υπάρχει αυξημένη πιθανότητα θανάτου στην παρεμβατική ομάδα σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, οπότε οποιαδήποτε OR > 1 είναι κατά της παρεμβατικής ομάδας, δηλαδή υπέρ της ομάδας ελέγχου (Favours control group). Ενώ στο συγκεκριμένο παράδειγμα η έκβαση είναι θετική άρα ένα OR > 1 θα σημαίνει ότι πιο πολλά άτομα είχαν επιτυχία θεραπείας στην ομάδα της τιγεκυκλίνης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου οπότε σε αυτή την περίπτωση ένα OR > 1 είναι υπέρ της τιγεκυκλίνης (Favours tigecycline), οπότε θα πρέπει να αντιστραφούν οι ονομασίες στον άξονα χ. Συνήθως ο κανόνας είναι: αν η έκβαση είναι θετική τότε το «υπέρ παρεμβατικής» (Favours experimental) μπαίνει στα Δεξιά (Right Graph Label) ενώ αν η έκβαση είναι αρνητική τότε το «υπέρ παρεμβατικής» (Favours experimental) μπαίνει στα Αριστερά (Left Graph Label). Το τελευταίο είναι και το προεπιλεγμένο μέσα στο πρόγραμμα. Τα χαρακτηριστικά της μετα-ανάλυσης μπορούν να

αλλάξουν πατώντας το εικονίδιο με τις ιδιότητες στη μπάρα εργαλείων πάνω από το δενδρόγραμμα και στην καρτέλα Graph.

11. Γενικά στην μπάρα εργαλείων πάνω από το δενδρόγραμμα υπάρχουν και άλλα εικονίδια δοκιμάστε τα και δείτε τι κάνουν

12

Page 13: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

12. Τέλος, θέλουμε να κάνουμε και μετα-ανάλυση κατά υπο-ομάδες ανάλογα με τη νόσο γιατί μελετήθηκαν οι λοιμώξεις συνολικά ενώ θα θέλαμε να δούμε τι γίνεται μέσα σε κάθε λοίμωξη. Για να κάνουμε ανάλυση υπο-ομάδων, στο αριστερό παράθυρο ανοίγουμε την ενότητα Data analyses και κάτω από τη σύγκριση Tigecycline versus Control επιλέγεται το Treatment success και κάνουμε δεξί κλικ και επιλέγουμε το Introduce Subgroup.

13. Τώρα έχουν μπει όλες οι μελέτες στην ίδια υπο-ομάδα, μεταονομάζουμε την πρώτη υποομάδα με δεξί κλικ πάνω στο όνομα New Subgroup επιλέγοντας Rename Subgroup σε Complicated intra-abdominal infection δηλαδή Επιπλεγμένη ενδοκοιλιακή λοίμωξη.

13

Page 14: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

14. Για να οριστούν και άλλες υπο-ομάδες, επιλέγουμε πάλι στο αριστερό παράθυρο το Treatment success και κάνουμε δεξί κλικ και επιλέγουμε το Αdd Subgroup, την οποία ονομάζουμε Complicated skin and skin structure infection, δηλαδή Επιπλεγμένη φλεγμονή δέρματος και μαλακών μορίων. Με τον ίδιο τρόπο δημιουργούνται και οι υπόλοιπες 4 υπο-ομάδες, Community-acquired pneumonia, Hospital acquired pneumonia, Diabetic foot infection και Mixed infections.

15. Επόμενο βήμα είναι να επιλεγούν οι μελέτες που θα ανήκουν στην κάθε υπο-ομάδα. Στο δεξί παράθυρο επιλέγω τις 4 μελέτες σύμφωνα με το αρχείο Excel (Breed 2005, Sacchidanand 2005, NCT00368537 2011 και NCT00719810 2011) που ανήκουν στην Complicated skin and skin structure infection, με δεξί κλικ κάνω αποκοπή Cut και με δεξί κλικ πάνω στο Complicated skin and skin

14

Page 15: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

structure infection κάνω επικόλληση Paste. Με τον ίδιο τρόπο μεταφέρονται και οι υπόλοιπες μελέτες στις υπόλοιπες υπο-ομάδες.

16. Τέλος έχει ολοκληρωθεί η μετα-ανάλυση με τις υπο-ομάδες και μπορεί να αντιγραφεί το δενδρόγραμμα μαζί με τα αποτελέσματα σε ένα αρχείο Word επιλέγοντας το εικονίδιο στην μπάρα

εργαλείων και μετά Copy-paste.

17. Συγκρίνεται το παραπάνω δενδρόγραμμα με το Figure 3: Treatment success for the clinically assessable population by type of infection της δημοσίευσης στο Lancet Infectious Diseases 2011, τι

15

Page 16: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

παρατηρείτε; Ερμηνεύστε τα αποτελέσματα.

18. Άσκηση για το σπίτι :Ακολουθώντας τα ίδια βήματα προσπαθήστε να κάνετε την μετα-ανάλυση του Figure 2: Treatment success for the clinical modified intention-to-treat population by type of infection, είναι οι μπλε στήλες στο Tigecycline.xls (cmITT cured TG, c-mITT tigecycline, c-mITT cured CONTROL, c-mITT control) και ερμηνεύστε τα αποτελέσματα.

16

Page 17: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Ανάλυση ευαισθησίας

Μια μελέτη μπορεί πολύ εύκολα να εξαιρεθεί από την ανάλυση ξετσεκάρωντας την, για παράδειγμα θέλουμε να ξανατρέξουμε την ανάλυση χωρίς τη μελέτη του Chen 2010:

Funnel plot

Πατώντας το κουμπί μπορούμε να δούμε το γράφημα ανεστραμμένου χωνιού (Funnel plot) εδώ με διαφορετικό σχήμα και χρώμα παρουσιάζονται οι διάφορες υποομάδες νόσου:

17

Page 18: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Aξιολόγηση της ποιότητας και του κινδύνου σφάλματος στις μελέτες (Risk of bias assessment)

Η αξιολόγηση των μελετών γίνεται στην ενότητα Tables (αριστερά) μέσα στο Risk of bias table (δεξιά). Για κάθε μελέτη υπάρχει ένας ξεχωριστός πίνακας για την αξιολόγηση της ποιότητας και του κινδύνου σφάλματος και υπάρχουν 3 επιλογές, χαμηλός κίνδυνος (Low risk) που συμβολίζεται με , αβέβαιος κίνδυνος (Unclear risk) και υψηλός κίνδυνος (High risk). Μέσα στο Tigecycline.xls έχει ήδη γίνει η αξιολόγηση στις πράσινες στήλες (L-Q). Συμπληρώστε αντίστοιχα τα πινακάκια για κάθε μελέτη σύμφωνα με το Tigecycline.xls.

Προσοχή: στην περίπτωση που η αξιολόγηση είναι “Unclear risk” θα πρέπει να προσθέσετε και μια

πρόταση στο Support for judgment διαφορετικά δεν θα την εμφανίζει αυτή την αξιολόγηση .

18

Page 19: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Αφού περαστεί η ποιοτική αξιολόγηση των μελετών, μετά στην ανάλυση υπάρχει η δυνατότητα να

εμφανίζεται και η ποιοτική αξιολόγηση πατώντας το κουμπί στη μπάρα των εργαλείων, η οποία παρουσιάζεται στα δεξιά στις τελευταίες στήλες.

Και μετά πατώντας το κουμπί από την μπάρα των εργαλείων το δενδρόγραμμα τώρα θα έχει την εξής μορφή:

19

Page 20: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

20

Page 21: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Γραφήματα

Επιπλέον γραφήματα μπορούν να δημιουργηθούν μέσα στο πρόγραμμα επιλέγοντας την ενότητα Figures στα αριστερά και μετά πατώντας το κουμπί Add Figure στα δεξιά:

Επιλέγοντας το Risk of bias graph δημιουργείται το παρακάτω γράφημα που συνοψίζει την ποιοτική αξιολόγηση των μελετών:

21

Page 22: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Επιλέγοντας το Risk of bias summary δημιουργείται το παρακάτω γράφημα:

22

Page 23: users.auth.grusers.auth.gr/~haidich/MSc/MedStatII/7. REVMAN/RevManPracti… · Web viewΠρακτική εφαρμογή: Μετα-ανάλυση ποιοτικών δεδομένων

Τέλος, επιλέγοντας το Study of Flowchart (PRISMA statement) δημιουργείται το διάγραμμα ροής σύμφωνα με το PRISMA statement:

23