UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE ... já coberto foi de neve fria, E em mim...

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Transcript of UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE ... já coberto foi de neve fria, E em mim...

  • UUNNIIVVEERRSSIIDDAADDEE DDEE SSOO PPAAUULLOO FFAACCUULLDDAADDEE DDEE MMEEDDIICCIINNAA DDEE RRIIBBEEIIRROO PPRREETTOO

    DDEEPPAARRTTAAMMEENNTTOO DDEE FFAARRMMAACCOOLLOOGGIIAA

    Participao das quimiocinas MIP-1 e MIP-2 no recrutamento de neutrfilos na inflamao de

    origem imune. Mecanismos envolvidos na migrao de neutrfilos para a cavidade peritoneal induzida por KC e MIP-2

    Cleber Douglas Lucinio Ramos

    Ribeiro Preto 2006

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    UUNNIIVVEERRSSIIDDAADDEE DDEE SSOO PPAAUULLOO FFAACCUULLDDAADDEE DDEE MMEEDDIICCIINNAA DDEE RRIIBBEEIIRROO PPRREETTOO

    DDEEPPAARRTTAAMMEENNTTOO DDEE FFAARRMMAACCOOLLOOGGIIAA

    Participao das quimiocinas MIP-1 e MIP-2 no recrutamento de neutrfilos na inflamao de origem

    imune. Mecanismos envolvidos na migrao de neutrfilos para a cavidade peritoneal induzida por KC e MIP-2

    Cleber Douglas Lucinio Ramos

    Ribeiro Preto 2006

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    UUNNIIVVEERRSSIIDDAADDEE DDEE SSOO PPAAUULLOO

    FFAACCUULLDDAADDEE DDEE MMEEDDIICCIINNAA DDEE RRIIBBEEIIRROO PPRREETTOO DDEEPPAARRTTAAMMEENNTTOO DDEE FFAARRMMAACCOOLLOOGGIIAA

    Participao das quimiocinas MIP-1 e MIP-2 no recrutamento de neutrfilos na inflamao de origem

    imune. Mecanismos envolvidos na migrao de neutrfilos para a cavidade peritoneal induzida por KC e MIP-2

    Orientador: Prof. Dr. Fernando de Queiroz Cunha

    Ribeiro Preto 2006

    Tese apresentada ao Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto para a obteno de

    ttulo de Doutor em Farmacologia

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    Ramos, Cleber Douglas Lucinio Participao das quimiocinas MIP-1 e MIP-2 no recrutamento de

    neutrfilos na inflamao de origem imune. Mecanismos envolvidos na migrao de neutrfilos para a cavidade peritoneal induzida por KC e MIP-2.

    Ribeiro Preto, 2006 148p Tese de doutorado, apresentada Faculdade de Medicina de Ribeiro

    Preto/USP Departamento de Farmacologia. Orientador: Cunha, Fernando de Queiroz. 1. Neutrfilos 2. OVA 3. Quimiocinas 4. Inflamao 5. Migrao.

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    Trabalho realizado no laboratrio de inflamao do departamento de

    Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto Universidade

    de So Paulo, com auxlio financeiro da CAPES, FAPESP, CNPq e

    PRONEX.

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    minha esposa Lidiane Gaban Por estar sempre presente

    Em todos os momentos de minha vida Tanto nos momentos de alegria

    Como na superao dos obstculos Alm do imenso apoio

    na realizao deste trabalho!

    Aos meus pais e minha irm Pela presena constante em minha vida

    E pelo apoio na realizao de meus sonhos

    Um caminho de mil quilmetros comea com o primeiro passo.

    Lao TseLao TseLao TseLao Tse

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    Mudam-se os tempos, mudam-se as vontades,

    Muda-se o ser, muda-se a confiana;

    Todo o mundo composto de mudana,

    Tomando sempre novas qualidades.

    Continuamente vemos novidades,

    Diferentes em tudo da esperana;

    Do mal ficam as mgoas na lembrana,

    E do bem, se algum houve, as saudades.

    O tempo cobre o cho de verde manto,

    Que j coberto foi de neve fria,

    E em mim converte em choro o doce canto.

    E, afora este mudar-se cada dia,

    Outra mudana faz de mor espanto:

    Que no se muda j como soa.

    Lus de Cames

    Voc no pode mudar o passado... ... Mas pode mudar o amanh

    com os seus atos de hoje.

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    AAGGRRAADDEECCIIMMEENNTTOOSS

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    Ao Prof. Dr. Fernando Cunha, pela sua orientao durante meu desenvolvimento profissional desde o perodo de iniciao cientfica at o doutoramento. Agradeo tambm pela amizade, confiana e pacincia, bem como sua orientao e ensinamentos que muito contriburam com meu amadurecimento cientfico e profissional. Ao Prof. Dr. Joo Santana, pelos ensinamentos em imunologia, acompanhando-me como assessor por todo o decorrer de meu doutoramento e direta participao em meu trabalho. Agradeo tambm pela pronta disponibilidade em participar de minha banca examinadora. Profa Dra Glria E. P. de Souza, pelo carinho e ateno nas correes deste trabalho e pela disponibilidade durante o decorrer deste curso.

    Aos membros da banca, Prof. Dr Ronaldo A. Ribeiro e Profa Dra Snia Jancar Negro, por terem prontamente aceito o convite para participarem de minha banca examinadora.

    Ao Prof. Dr. Srgio Henrique Ferreira, pela disponibilidade,

    amizade e ensinamentos. Ao Prof. Dr. Carlos Parada pelo auxlio e participao em

    minha jornada. amiga Profa Dra Karla S. Fernandes, pelo companheirismo

    e pela amizade no desenvolvimento deste trabalho. Ao amigo Prof. Dr. Cludio Canetti, pelas valorosas

    contribuies que me permitiram dar continuidade no desenvolvimento de seu trabalho de doutorado.

    Aos companheiros de laboratrio, Michel, Diego, Zeca,

    Waldiceu, Thiago, Luiz Fernando, Thiago Cunha, Fernando Spiller, Henrique Lemos, Andr, Daniel, Igor

    s companheiras de laboratrios, Sandra Fukada, Suzana,

    Dani Sachs, Celina, Cris, Dani Seco, Andressa, Ana Tereza, Renata, Tnia, Marcinha, Paulinha, Mani, Joice, Beth, Vanessa, Sandra Mara, Djane, Thais

    Aos amigos de hoje e sempre, Fabricio Rio-Santos, Nicolau

    E. Heloy Neto, Pedro Roosevelt, Sandra H.P. de Oliveira, Marta Chagas, Tarclia A. da Silva, Mrcia Valria, Jane Souto, Alessandra Cheraim, Joice Cunha, Osmar Cardoso, Tnia Santodomingo, Marco Andrey, Cludia Benjamin.

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    Aos companheiros de ps-graduao, Cludia, Valkiria,

    Patrcia, Marcelo, Fabrcio Mineiro, Carlos, Janaina, Renato, Valria, Quintino, Ingrid, Denis, Fabrcio Calvo, Joo Walter, Sabrinah, Dbora, Mrcio. Agradeo a todos pelo companheirismo no curso.

    Aos tcnicos do laboratrio, Fabola Mestriner, Giuliana,

    Ktia, Diva, Ieda e Serginho. Obrigado por toda e qualquer cooperao em meu trabalho!

    Aos funcionrios do departamento de Farmacologia, Accio,

    Snia, Ftima, Ramon, Eliana, Ins, Eleni, Afonso, Marquinhos, Z Carlos, Orlando e Tadeu.

    Aos docentes do departamento de Farmacologia, os quais

    sempre dispostos a auxiliar-me em qualquer que fosse minha dvida, muito me ajudaram no amadurecimento cientfico. Em especial ao Prof. Dr. Willian Alves do Prado, ao Prof. Dr. Fernando Morgan A. Corra, ao Prof. Dr. Francisco S. Guimares, ao Prof. Dr. Alexandre P. Conrado, ao Prof. Dr. Jos Eduardo Tnus dos Santos os quais participaram diretamente de minha formao cientfica.

    Aos meus amigos dos momentos de lazer, Lawrence (Cupim),

    Juliano (God), Silas (Plnio ou Igor), Edgar (Eddie), Marcelo, Marco (Jubileu), Dori, Emerson e Silvinha, Alexandre e Aline.

    CAPES, FAPESP, CNPq e Pronex pelo apoio financeiro, sem

    o qual este trabalho no seria possvel. voc leitor por estar prestigiando este trabalho. Agradeo

    pelo teu interesse. Agradeo a Ele, o qual esteve presente em todos os momentos,

    sempre a conduzir meus passos. Enfim, a todos que de alguma maneira seja direta ou

    indiretamente contriburam para a realizao deste trabalho. Deixo aqui os meus mais sinceros agradecimentos!

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    AABBRREEVVIIAATTUURRAASS

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    AA: cido araquidnico

    APC: Clulas apresentadoras de antgeno

    ANOVA: Anlise de varincia

    Ca2+: Clcio

    CFA: Adjuvante de Freud completo

    ConA: Concanavalina A

    C5a: Quinto fragmento do sistema complemento ativado

    DTH: Hipersensibilidade do tipo tardia

    EDTA: cido etilenodiaminotetractico

    ELISA: Ensaio imunosorbente de ligao enzimtica

    ENA: Peptdeo ativador de neutrfilos derivado de clulas epiteliais

    ELR: Glutamato-leucina-arginina

    GM-CSF: Fator estimulador de colnia de granulcito e moncito

    GRO: Gene relacionado a oncogene

    i.p.: intraperitoneal

    ICAM-1: Molcula de adeso intracelular 1

    IL: Interleucina (S)

    IFN-: Interferon-

    kg: kilograma (s)

    L: litro (s)

    LPS: Lipopolissacardeo

    LTB4: Leucotrieno B4

    LO: Lipoxigenase

    L-selectina: Selectina leucocitria

    MCP: Protena quimiottica para moncitos

    MIP: Protena inflamatria de macrfagos

    MK886: Inibidor da sntese de leucotrieno B4

    MHC: Complexo de histocompatibilidade principal

    MHC-I: Molculas do MHC de classe I

    MHC-II: Molculas do MHC de classe II

    mg: miligrama (s)

    mL: mililitro (s)

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    ng: nanograma

    OPD: o-fenilenediamina dihidrocloreto

    OVA: Ovoalbumina

    p55: Receptor do TNF-

    PAF: Fator de agregao plaquetria

    PBS: Tampo salina fosfato

    PECAM: Molcula de adeso celular endotelial e plaquetria

    PLA2: Fosfolipase A2

    PMNs: Polimorfonucleares

    P-selectina: Selectina plaquetria

    pg: picograma (s)

    RANTES: Citocina regulada sob ativao, expressa e secretada por

    clulas T normais

    s.c.: subcutneo

    Th: Linfcito T helper

    TNF: Fator de necrose tumoral

    TNFR: Receptor do fator de necrose tumoral

    VCAM-1: Molcula de adeso vascular 1

    v.o: via oral

    L: microlitro

    g: micrograma

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    NNDDIICCEE Agradecimentos................................................................... 8

    Abreviaturas........................................................................ 11

    Introduo.......................................................................... 19

    1. A migrao de neutrfilos......................................... 19

    2. Participao de clulas residentes no recrutamento de