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    UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

    SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE UNA SERIE DE α-

    AMINOFOSFONATOS Y UNA SERIE DE ÁCIDOS α-AMINOFOSFÍNICOS Y EVALUACIÓN IN VITRO DE SU ACTIVIDAD ANTIFÚNGICA

    POR

    I.Q. ANTHONNY CORDERO DÍAZ

    COMO REQUISITO PARCIAL PARA OBTENER EL GRADO DE MAESTRÍA EN CIENCIAS CON ORIENTACIÓN EN FARMACIA

    JULIO, 2018

  • ii

    SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE UNA SERIE DE α- AMINOFOSFONATOS Y UNA SERIE DE ÁCIDOS α-AMINOFOSFÍNICOS Y

    EVALUACIÓN IN VITRO DE SU ACTIVIDAD ANTIFÚNGICA

    Aprobación de tesis:

    ________________________________________________________________

    Dra. Susana Thelma López Cortina

    Asesor de Tesis

    ________________________________________________________________ Dra. Elizabeth Orozco Beltrán

    Comité tutorial

    ________________________________________________________________

    Dra. Mónica Azucena Ramírez Cabrera

    Comité tutorial

    ________________________________________________________________

    Dra. Ma. Del Rosario González González

    Comité tutorial

  • iii

    RESUMEN

    Nombre: Anthonny Cordero Díaz Fecha de Graduación: julio 2018

    Universidad Autónoma de Nuevo León.

    Facultad de Ciencias Químicas.

    Título del Estudio: SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE UNA SERIE DE α- AMINOFOSFONATOS Y UNA SERIE DE ÁCIDOS α-AMINOFOSFÍNICOS Y EVALUACION IN VITRO DE SU ACTIVIDAD ANTIFÚNGICA.

    Número de páginas: 112

    Candidato para el grado de Maestría en Ciencias con orientación en

    farmacia.

    Área de estudio: Síntesis de moléculas con actividad biológica.

    Propósito y método de estudio: La multiresistencia ante fármacos

    antifúngicos ya comercializados de Lomentospora prolificans (L. Prolificans) y

    algunas cepas de Candida, su carácter patogénico en los seres humanos y su

    capacidad invasiva en tejidos humanos que puede terminar en la muerte del

    hospedero hace necesaria la búsqueda de alternativas farmacológicas para el

    tratamiento de este tipo de enfermedades. Los ácidos α-aminofosfínicos y los α-

    aminofosfonatos representan un área de oportunidad importante para la

    obtención de compuestos con actividad antifúngica. Por lo que el objetivo del

    presente proyecto fue la síntesis de una nueva serie de α-aminofosfonatos y

    una nueva serie de ácidos α-aminofosfínicos y la evaluación in vitro de su

    actividad antifúngica. Para ello se llevó a cabo la reacción “one pot” de

    Kabanich-Fields en el que se hizo reaccionar: 4-etilaminobenzoato, difenilfosfita

  • iv

    y un aldehído. La obtención de los ácidos α-aminofosfínicos se hizo a través de

    la hidrólisis básica del fosfonoéster de los α-aminofosfonatos con carbonato de

    potasio. La purificación se realizó por filtración al vacío, recristalización y

    cromatografía en columna. Se caracterizaron por Resonancia Magnética de

    protón, carbono 13 y fósforo 31, Espectrometría de Masas y Alta resolución. Se

    evaluó su actividad antifúngica contra 8 cepas de Candida por la técnica de

    difusión en agar y contra 9 cepas de L. prolificans por el método de

    macrodilución del protocolo m38-a2 del Instituto de Normas Clínicas y de

    Laboratorio (CLSI por sus siglas en inglés), a una concentración de 256 μg/Ml

    por 72 horas.

    Contribuciones y Conclusiones: Se lograron sintetizar, purificar y caracterizar

    una serie de α-aminofosfonatos y una serie ácidos α-aminofosfinícos, Los

    espectros de RMN de 1H, 13C, 31P, permitieron corroborar la presencia del

    compuesto de interés gracias a las señales características de cada compuesto.

    Se realizó la evaluación antifúngica de los compuestos, resultando en dos

    compuestos (23h y 24h) con actividad contra Lomentospora prolificans.

  • v

    AGRADECIMIENTOS

  • vi

    TABLA DE CONTENIDO

    Capítulo página

    TABLA DE CONTENIDO ................................................................................... vi

    LISTA DE TABLAS ............................................................................................ ix

    LISTA DE FIGURAS ........................................................................................... x

    LISTA DE ESQUEMAS ..................................................................................... xii

    Nomenclatura .................................................................................................. xiii

    CAPÍTULO 1. ...................................................................................................... 1

    INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 1

    1.1. Problemática global de infecciones causadas por hongos y levaduras. ............................................................................................................................ 1

    1.1.1 Estadística a nivel mundial. .................................................................... 2

    1.1.2 Estadística en México. ............................................................................. 3

    1.2 Género Candida. ......................................................................................... 5

    a) Candidiasis. ................................................................................................... 5

    Tipos de candidiasis. ........................................................................................ 5

    i. Candidiasis profunda localizada. .............................................................. 5

    ii. Candidiasis diseminada (CD). ................................................................... 6

    ) Epidemiología de Candida. ............................................................................ 6

    c) Tratamiento ................................................................................................... 6

    1.3 Lomentospora prolificans. ......................................................................... 8

    a) Scedosporiosis ............................................................................................. 9

    i. Infección oportunista. ................................................................................... 9

    ii. Infección no oportunista. ............................................................................. 9

    d) Multirresistencia de L. prolificans. ............................................................ 10

    1.4 α-aminofosfonatos y ácidos α-aminofosfinícos. .................................... 11 1.4.1 Síntesis de α-aminofosfonatos y ácidos α-aminofosfinícos. ............. 11 CAPÍTULO 2. .................................................................................................... 14

    ANTECEDENTES ............................................................................................. 14

    2.1 Síntesis y actividad biológica de α-aminofosfonatos ............................ 14

  • vii

    2.2 Actividad antifúngica de los α-aminofosfonatos ................................ 15 2.3 Síntesis de α-aminofosfonatos a temperatura ambiente. .................. 19 2.3 Síntesis mediante irradiación por microondas ................................... 21

    2.3. Síntesis de ácidos fosfínicos. ................................................................. 21

    2.4. Análisis crítico de la literatura. ............................................................... 23

    Capítulo 3......................................................................................................... 25

    3.1 Justificación .............................................................................................. 25

    3.2. Hipótesis ............................................................................................... 25

    3.3. Objetivo general. ...................................................................................... 25

    3.4. Objetivos específicos. ............................................................................. 25

    CAPÍTULO 4. .................................................................................................... 27

    METODOLOGÍA EXPERIMENTAL. ................................................................. 27

    Información general ........................................................................................ 27

    Reactivos, material y equipo.......................................................................... 27

    Forma de manejo y disposición de los residuos generados. ..................... 28

    4.1 Síntesis de los α-aminofosfonatos y ácidos α-aminofosfinícos. .......... 29 4.1.1. Síntesis a temperatura ambiente de la serie 1 de α-aminofosfonatos. .......................................................................................................................... 30

    4.1.2. Síntesis vía microondas de la seri