TROMBOPATÍAS María López Pavía Valencia, 15 de julio de 2010.

TROMBOPATAS

Mara Lpez PavaValencia, 15 de julio de 2010

Introduccin

1- Definicin2- Estructura plaquetar3- Funcin plaquetar 4- Clnica5- Diagnstico6- Clasificacin7- Tratamiento8- Conclusiones

Definicin

Definicin

Trombo (Del gr. , grumo, cogulo). 1. m. Med. Cogulo de sangre en el interior de un vaso sanguneo.

-pata (Del lat. -patha, y este del gr. , de la raz -, sufrir, experimentar).1. elem. compos. Significa sentimiento, afeccin o dolencia.

Estructura plaquetar

Estructura plaquetarGpIb-IX-V:- 25.000 copias/plaqueta.- Permite unin con FvW endotelial a travs de la fraccin Ib (adhesin).- GpIX : permite una expresin correcta de GpIb y estabiliza la unin entre subunidad alfa y beta de GpIb.- GpV : estabilizante de la trombina.

Estructura plaquetarGpIIb/IIIa :- 40.000-80.000 copias/plaqueta.- Receptor del fibringeno.- Punto de unin: Secuencia Arg - Gly Asp (slo accesible en plaquetas activadas).GpIa/IIa: - Receptor de colgeno.

Estructura plaquetar

Funcin Plaquetar

Formacin tapn hemosttico ante cualquier solucin de continuidad ocurrida en el endotelio vascular.

Activacin sistema coagulacin-fibrinolisis.

Otros procesos: inflamacin, cicatrizacin, fibrosis, diseminacin de metstasis, etc.

Funcin Plaquetar/Adhesin Unin del FvW plasmtico al subendotelio.

Unin del mismo a la GpIb-IX-V.

Funcin Plaquetar/Activacin

Aumento en los niveles de calcio intracelular.Reestructuracin actina y miosina.Alargamiento de las fibras de actina.Formacin de protusiones citoplasmticas (pseudpodos).Aumento de superficie y fusin de los grnulos con el SCA (sistema canalicular abierto) Secrecin.

Funcin Plaquetar/Agregacin

Unin de nuevas plaquetas a las ya adheridas, mediante interaccin del fibringeno con el complejo IIb/IIIa.

Formacin del trombo plaquetar.

Clnica

Ditesis hemorrgica.

Hemorragia inmediata (minutos).

Piel y mucosas (prpura, equimosis, epistaxis, gingivorragias, metrorragias, hematuria).

Hemorragia desproporcionada ante traumatismos o actos quirrgicos.

Diagnstico Historia clnica y exploracin fsica:

- Manifestaciones clnicas- Antecedentes personales (txicos, frmacos..)- Antecedentes hemorrgicos - Transfusin de hemoderivados- Anmnesis por aparatos y sistemas- Antecedentes quirrgicos- Historia familiar- Exploracin fsica

DiagnsticoExploraciones complementarias:

1- Tcnicas de despistaje1.1 Recuento de plaquetas y morfologa1.2 Tiempo de sangra (T. de Ivy)1.3 PFA-100

DiagnsticoExploraciones complementarias:

2- Tcnicas especficas

2.1 Agregometra2.2 Citometra de flujo2.3 Microscopa electrnica de transmisin2.4 Otras

Diagnstico/T. de Despistaje1.1 Recuento plaquetar y morfologa

- Autoanalizadores automticos: nmero, tamao (VPM), amplitud de distribucin (PDW), plaquetocrito (PCT).

- Microscopa ptica: plaquetas gigantes (Bernard- Soulier), sndrome de la plaqueta gris, plaquetas grandes e inclusiones en los neutrfilos (MYH-9).

Diagnstico/T. de Despistaje1.2 Tiempo de sangra

- Mtodo de Duke: pequea incisin efectuada en el lbulo de la oreja con una aguja desechable (1-4m). - Mtodo de Ivy: El operador infla un manguito de presin hasta 40 mmHg, por encima del codo. Efecta tres pequeas punciones en el antebrazo con una aguja desechable. Se informa el promedio de los tres (1-9m).

Diagnstico/T. de Despistaje1.3 PFA-100 (Platelet Function Analyzer)

- Se hace circular sangre citratada en condiciones de altas fuerzas de cizallamiento, por un orificio efectuado en una membrana impreganada con activadores de las plaquetas.- Se registra el tiempo que tarda en cesar el flujo sanguneo (tiempo de obturacin). - Intervalos de referencia:COL/EPI: 94-113 segundosCOL/ADP: 71-118 segundos


VENTAJASDESVENTAJASAlta sensibilidadMenor EspecificidadVolmenes pequeosNo distingue entre defectos adhesin y agregacinRpido/Bien estandarizadoPlaquetas , tto. antiagregante, Hematocrito No personal especializadoLimitado en diagnstico de algunos subtipos de EvW (2N)Analizar respuesta a frmacos

Diagnstico/T. Especficas2.1- Agregometra

- ALT (agregometra por transmisin de luz): mide la transmisin de la luz que atraviesa una muestra de plasma rico en plaquetas (PRP) tras aadir un agonista .

VENTAJASDESVENTAJASEspecficoPreparacin de la muestraEstudio de frmacosPersonal cualificadoVolumen (limitacin muestras peditricas)


-

Diagnstico/T. Especficas2.2- Citometra de Flujo (CF)

- Doble marcaje: AcMo especfico para marcaje plaquetar , y otro para marcar el Ag problema.- Estudio defectos Gp de membrana (TG, SBS).

VENTAJASDESVENTAJASMuestra pequeaInstrumentos carosEstudio de activacin con poca manipulacinPersonal especializadoNuevos AnticuerposTiempo de estudio limitadoTrombopeniaPlaquetas circulantes

Diagnstico/T. Especficas2.2- Citometra de Flujo (CF)

Diagnstico/T. Especficas2.3 Microscopa electrnica (ME)

- Altamente especfica.- Gran poder de resolucin.- Mtodo para fijar las plaquetas, evitando su activacin y preservando su morfologa.- Estudio alteracin de los grnulos, citoesqueleto, etc..

Diagnstico/T. Especficas2.4- Otros

- Estudios de biologa molecular (PCR): estudios de secuenciacin de DNA plaquetar para identificacin de mutaciones y posibles dianas teraputicas.

- Otras: tcnicas de protemica, estudios de ligamiento gentico.

Diagnstico

Clasificacin

- CONGNITAS

- ADQUIRIDAS

Clasificacin/T. Congnitas

Patologa de adhesin y agregacin S. de Bernard-Soulier T. de Glanzmann Pseudo-Von Willembrand Anomalas receptores colgeno

Alteracin en la secrecin yactivacin:patologa de los grnulos densos y Storage pool disease (-gr) Storage pool disease (-gr) S. de la plaqueta gris S. de Quebec S. de Chediak-Higashi S. de Hermansky-Pudlack

A. actividad procoagulante- S. de ScottMacrotrombocitopemias sin ditesis hemorrgica valorable Enfermedad del gen MYH9 Macrotrombocitopenia asociada al sndrome velocardiofacial


A. de la secrecin y activacin: dficit de secrecin primario A. receptores de ADP, EPI, TXA2 A. de las protenas G A. va inositoles y del calcio A. va cido araquidnico

Patologa trombocitopoysisTrombopenia y aplasia del radio A. FanconiAnomalas complejas e inclasificables S. de Wiscott-Aldrich S. de Montreal T. de la AGel amiloidosisPatologa secundaria a anomalas congnitas de otros sistemas S. de Kasabach-Merritt EvW tipo 2B y platelet-discordant Miscelnea

Clasificacin/S. de Bernard-SoulierDefecto del complejo Ib/IX/V (Adhesin plaquetar).Patologa hetereognea, causada por distintas deleciones y mutaciones puntuales (17p12, 22q11.2, 3q29 y 3q21). Defectos agrupados en dos criterios : Primero: gen que soporta el defecto (1,2 y 3)Segundo: tipo de defecto (cuantitativo-a/cualitativo-b)Herencia Autosmica Recesiva.Prevalencia < 1 caso/milln de habitantes.Plaquetas gigantes.

Clasificacin/T. de GlanzmannDficit de la Gp IIb/IIIa (agregacin plaquetar).Genes localizados en el 17q (mutaciones puntuales).Herencia Autosmica Recesiva.Prevalencia 1-2 casos/ milln de habitantes.Tres subtipos:Tipo I: Niveles de IIb/IIIa < 5%Tipo II: Niveles de IIb/IIIA 10-20%Tipo III: Dficit cualitativoMs frecuente en comunidades de alta consanguinidad.

Clasificacin/Alteraciones grnulos alfa Dficit total (S. de la plaqueta gris) o parcial (S. de Quebec).

S. de la Plaqueta Gris : Herencia AD o AR, con defecto estructural desconocido que impide el almacenamiento de protenas (grnulos alfa vacos). Asociado a fibrosis medular.

Sndrome de Quebec: Herencia AD, proteolisis anormal in situ de algunas protenas de los grnulos alfa.

Clasificacin/Alteracin grnulos

Dficit selectivo de grnulos (Storage pool disease): herencia AD, clnica muy variable.

Dficit mixto de grnulos y : hipogranulacin plaquetar por disminucin grnulos .

Dficit de grnulos asociados a alteracin lisosomas: S. de Hermanasky-Pudlak: albinismo, mutacin gen HPS1 (10q.23.1)S. de Chediak-Higashi: albinismo, mutacin gen CHS1 (1q42), aumento susceptibilidad a las infecciones

Clasificacin/Alteracin MYH9- Grupo de sndromes asociados a mutaciones del gen MYH9, localizado en 22q11-q13.

- Sndromes de May-Hegglin (Sebastian),Fechtner y Ebstein.

- Herencia AD.

- Macrotrombocitopenia.

- Rasgos del sndrome de Alport.


PatologaDefectoD. funcinMorfologaOtrosS. Bernard-SoulierIb/IX/VAdhesin anormalPlaquetas gigantes. Plaquetas AR.S. de Di-GeorgeT. de GlanzmannIIb/IIIaAusencia agregacin. D. retraccinPlaquetas normalesAR. fertilidadEvW tipo plaquetaraIbAdhesin normal. sensibilidad ristocetinaTamao variablePq N ADDficit grnulos (Pq gris)No conocido Grnulos vaciosAgregacin variable ante EPI,COL..Grnulos vacios (ME)AR AD Mielofibrosis


PatologaDefectoD. funcinMorfologaOtrosDficit grnulos Alteracin formacin vesculas agregacin y secrecin con COL grnulos Albinismo InfeccionesMay-HegglinMYH9; cadena pesada miosinaNo defecto consistentePlaquetas grandes.Inclusin en PMNAD. Wiskott-AldrichVinculado al cromosoma XDefecto sealizacin WASGrnulos ms pequeosLigada al XIDEccemaS. de ScottTransportador A1 dependiente de ADP actividad procoagulante Plaquetas normalesAR

Clasificacin/T. AdquiridasUREMIA

- Dficit adhesin a la pared vascular.

- agregacin por productos no depurados del plasma.

- Fallos funcionales en la unin FvW-GpIIb/IIIa.

- Disfuncin favorecida por la anemia de la IRC.

- Tratamiento: Dilisis, correccin de la anemia (transfusin, EPO), DDAVP.

Clasificacin/T. AdquiridasHEPATOPATA

- Trombopata compleja con alteracin en la adhesin, agregacin y secrecin.

- Asociado a defecto sntesis factores de coagulacin, junto a trombopenia moderada por secuestro esplnico.

- Tratamiento si hemorragia: vitamina K, DDAVP, PFC, transfusin de plaquetas.

Clasificacin/T. AdquiridasIATROGNICAS

- Frmacos antiagregantes.- Antiinflamatorios no esteroideos (AINES).- Antibiticos.- Anestsicos.- Neuro y Psicofrmacos.- Otros frmacos. - Tratamientos con medicamentos homeopticos.- Circulacin extracorprea.

Clasificacin/Iatrognicas

Clasificacin/T. Adquiridas

- Sndromes Mieloproliferativos.- Sndromes Mielodisplsicos.- Gammapatas monoclonales.- Enfermedades autoinmunes (LES).- Coagulacin Intravascula Diseminada.

Tratamiento

- Precauciones generales: evitar maniobras invasivas, toma de antiagregantes, anticoagulantes.- Profilxis: Antifibrinolticos: intervencin menor, hipermenorrea. Estrgenos: agregacin. EPO: mejora anemia contribuye a mejor f.plaquetar. Consejo gentico: Diagnstico prenatal.

TratamientoHemorragia aguda:

- H. leve accesible: compresin + antifibrinolticos locales.- H. moderada, exresis dentaria, ciruga menor: ADDVP (0,3g/Kg).- H.grave: reponer el hematocrito.- H. muy grave: transfusin de plaquetas (riesgo de aloinmunizacin).

Tratamiento

Tratamiento etiolgico:

Trombocitopatas adquiridas: cuando el agente causal es conocido y susceptible de ser suprimido (ej.: 2 a frmacos).

Trombocitopatas congnitas: no suele aplicarse, salvo algunos sndrome graves (Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi): indicado TPH

TPH en T. Glanzmann

AoRevistaEdadDonanteAcond.Pr. EICHEvol.1985BMT2 aosDENDND16a1994BMT4 aosDEBu+CyND19m1997BJH5 aosDEBu+CyND18m2000*BMT16 aosDEBu+CyCsA36m2005PBC20m, 5a,6a2 Hp1 DENDNDND2008PBC11 aosDEBu+Cy+CampathCsA+MTX22m2008BJH2.3-12.4a1DNE2 Hp 2 DE3 AIR2 ANRND0.86-4.7a2009JPHO3 aosSCUBu+Cy+ATGCsA+MTXND

Conclusiones

Clnica potencialmente letal.Historia clnicaPruebas diagnsticas complementariasDesarrollo en el futuro de tratamiento dirigidosPosibilidad del TPH como elemento teraputico

GRACIAS

****Existen receptores de membrana tanto glicoproteinas como no. Tambin existen receptores unidos a protenas G como P2Y (RECEPTORES DE ADP) Y PAR1/PAR4 receptores del TROMBOXANO A2.

En cuanto al citoesqueleto se encuentra compuesto principalmente por ACTINA (PROTEINA MAS FRECUENTE EN LA PQ), TUBULINA Y ESPECTRINA*Existen receptores de membrana tanto glicoproteinas como no. Tambin existen receptores unidos a protenas G como P2Y (RECEPTORES DE ADP) Y PAR1/PAR4 receptores del TROMBOXANO A2.



En cuanto al citoesqueleto se encuentra compuesto principalmente por ACTINA (PROTEINA MAS FRECUENTE EN LA PQ), TUBULINA Y ESPECTRINA**Tras la unin al subendotelio a travs del IB-fvw , se produce un cambio en la estructura plaquetar, debido a aumento en el ca intracitoplasmtico que conlleva una reestructuracin de la actina y la miosina. Se produce un alargamiento de las fibras de actina, con formacin de protusiones del citoplasma denominadas PSEUDOPODIAS, lo que amplia la superficie de contacto de dicha plaquetas con las circulantes. Atravs de la unin del fibrinogno citoplasmtico a la GPIIB/IIIA se iniciar el proceso de agregacin plaquetar.

*****TECNICAS GENERALES DE LABORATORIO: Test de despistaje con pruebas sensibles ( capacesde detectar enfermo si la pureba da positiva), generalmente poco especficas. Si resutltado positivo nay que sebguir estudiando con test mas especficos.*TECNICAS GENERALES DE LABORATORIO: Test de despistaje con pruebas sensibles ( capacesde detectar enfermo si la pureba da positiva), generalmente poco especficas. Si resutltado positivo nay que sebguir estudiando con test mas especficos.*TECNICAS GENERALES DE LABORATORIO: Test de despistaje con pruebas sensibles ( capacesde detectar enfermo si la pureba da positiva), generalmente poco especficas. Si resutltado positivo nay que sebguir estudiando con test mas especficos.*TECNICAS GENERALES DE LABORATORIO: Test de despistaje con pruebas sensibles ( capacesde detectar enfermo si la pureba da positiva), generalmente poco especficas. Si resutltado positivo nay que sebguir estudiando con test mas especficos.*Tiempo de obturacin es inversamente proporcional a la capacidad funcionanete de las plaquetas.*Alta sensibilidad, especialmente para los defectos graves de la funcin plaquetar, mientras que muestra una sensibilidad moderada para los mild defects (normalemten los ms frecuentes) como defectos de secrecin, storage pool disease lo que limita en parte su utilidad).Tiempo de obturacin es inversamente proporcional a la capacidad funcionanete de las plaquetas.*COL-EPI ms sensible a los defectos de secreccin (aas), mientras q COL-ADP para EVW.*Valora la capacidad de las plaquetas de agregar entre s cuando son expuestas a un agonustaLa transmisin de la luz aumenta a medida que se van agregando las plaquetas ya que dejan pasar ms luz.*Patrones especficos en funcin del agonista.*Tras aadir el adp a una alicuota de PRP hay una pequea deflexin en la curva debido al cambio de forma plaquetar cuando se inicia la activacin,. Cuando se examina la agregometra de la muestra normal o de BSS la curva es normal, ya que falta el IB que limita la adhesin pero no la agregacin con col. Epi, adp, aunque presenta una agregacin reducida ante la trombina. ( la segunda flecha en la muestra normal indica aumento en la concentracin de ADP que se aade que provoca secreccin de grnulos, cosa que no ocurre en la lnea verde (storage pool disease). LA curva TSA (TROMBOASTENIA), ni siquiera inicia agregacin por falta del IIB/IIIA*Otras funciones como estudios de hiper/hiporeactividad plaquetar, monitorizacin de tratamientos con antagonistas iib iiia, diagnsitcos de defectos de almacenamiento, determinacin de pq reticulardar , otrasactivacin plaquetar por aparicin nuevas Gp en superficie tras activacin.*Otras funciones como estudios de hiper/hiporeactividad plaquetar, monitorizacin de tratamientos con antagonistas iib iiia, diagnsitcos de defectos de almacenamiento, determinacin de pq reticulardar , otrasactivacin plaquetar por aparicin nuevas Gp en superficie tras activacin.***************Reduccin cuantitativa de GPIB explicara el dficit de adhesin, y la disfibrinogenemia y altos ttulos de PDF explicaran el defecto de agregain al interferir con IIB IIIA**********

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