PROPIEDADES PRECLÍNICAS DE VARENICLINA, CITISINA Y

DIANICLINA, AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR NICOTÍNICO α4b2 DE

ACETILCOLINA INTERPRETADAS COMO EFICACIA CLINICA EN LA

DEPENDENCIA DE NICOTINA

VARENICLINA

CISTISINA

DIANICLINA

NICOTINA

Este trabajo examina el origen de las diferencias en las eficacias terapéuticas

considerando la exposición del cerebro y los efectos

farmacológicos en los receptores humanos de α4b2

La dependencia de la nicotina es una condición de recaída crónica que requiere

múltiples intentos de

dejar de fumar, pero con pocas personas que alcanzan la

abstinencia a largo plazo.

La nicotina inhalada alcanza

rápidamente concentraciones máximas en el cerebro para producir la experiencia

agradable que refuerza el

comportamiento fumador.

Tratamiento de abstinencia

El tratamiento debe tener alta afinidad por el receptor blanco que compita con la nicotina y que prevenga su unión.

El tratamiento también debe poseer características farmacocinéticas adecuadas que proporcionen exposición suficiente y duradera en el cerebro para cubrir el periodo de las altas exposiciones repetidas de nicotina durante una recaída. Ej.: uso de agonistas parciales de los receptores nicotínicos de Ach centrales de alta afinidad α4b2

Estudios Farmacocinéticos

Unión proteica in vitro:

Para determinar concentraciones

libres y para calcular cocientes del

cerebro-plasma (B/P), perfiles de

concentración-tiempo y las concentraciones

totales fueron corregidas con las fracciones libres.

Estudios in vivo de disposición cerebral en

ratas y ratones deficientes en p-

glicoproteína:Exposiciones de plasma

y cerebro a citisina y dianiclina en ratones

tipo salvaje y en carecientes del

transportador de p-gp, para observar si éstos

son sustratos para este transportador.

Estudio in vivo del cerebro de rata: Concentraciones cerebrales libres fueron medidas directamente en espacio extracelular por micro

diálisis de flujo ultra lento en corteza de rata.

Estudios Farmacodinámicos

Turn-over de dopamina en el núcleo accumbens de rata:

Los efectos dosis-dependientes de agonistas parciales del turn-over fueron determinados por la administración oral del compuesto de prueba 2 hs antes del retiro rápido del núcleo y comparados con la respuesta a una dosis máxima efectiva de 1 mg kg-1 sc de nicotina.

Las concentraciones de dopamina y de sus metabolitos (DOPAC Y HVA) fueron medidas en las muestras del tejido por HPLC y detección electroquímica.

Actividad funcional in vitro de a4b2 nAChRs expresada en oocitos:

Se llevaron a cabo experimentos humanos expresados en oocitos de Xenopus laevis

usando expresión complementaria de ADN.

Estudios en rata i.v y p.o para la farmacocinética plasmática y predicción de farmacocinética humana:

Para valorar la exposición de plasma humano a dianiclina y citisine por escalamiento alométrico, se obtuvieron

parámetros farmacocinéticas del estudio de una rata en administraciones i.v y p.o.

Conclusiones Se cree que los agonistas parciales

de a4b2 nAChRs pueden aliviar la

ansiedad durante la abstinencia y

reducir el refuerzo de nicotina durante los periodos de uso

de cigarrillos, dando por

resultados eficacia mejorada.

Estudios farmacocinéticos

in vivo en rata demostraron que la administración

oral de vareniclina,

citisina o dianiclina dio

lugar a exposiciones no unidas al plasma

comparable

La pobre penetración del cerebro de citisina se ha atribuido previamente a su alta hidrofilicidad, es

decir, a un valor más bajo del logP que la nicotina y los otros agonistas. Sin

embargo, es poco probable que sea ésta la única o principal razón de

la baja exposición de citisina en el cerebro. Las

bajas concentraciones cerebrales de citisina

podrían ser debido a un mecanismo activo de

eflujo, no-P-gp, no-BCRP.

Dianiclina tiene permeabilidad e

hidrofilicidad comparables a la

vareniclina, y no es substrato para los transportadores de eflujo P-gp o BCRP,

pero tienen penetración limitada

al cerebro

Exposición y penetración en el cerebro:

Las diferencias en interacciones funcionales entre el agonista parcial y el nAChR a4b2 darán lugar a varios grados de alivio de ansiedad y de atenuación del refuerzo de la nicotina, y por lo tanto en eficacia clínica.

Se espera que, las concentraciones de la nicotina que fluctúan en fumadores, con una fase de levantamiento rápida en segundos y una declinación lenta en horas, produzcan la activación del receptor seguida por la desensibilización que contribuye probablemente a la amplia gama de efectos de la nicotina.

En cambio, las concentraciones de la droga con un inicio lento y larga vida media causarán principalmente la desensibilización del receptor y la activación limitada de los nAChRs a4b2, de manera que las concentraciones de estado estacionario de la droga estén cerca de la superposición de perfiles entre las áreas de desensibilización y la de activación.

Los índices de la abstinencia del vareniclina son también más altos que ésos observados con las varias terapias del reemplazo de la nicotina, donde la nicotina actúa como agonista pleno en el nAChR.

Un agonista parcial del nAChR será lo más eficaz como ayuda para la dejar de fumar si se alcanzan los cuatro criterios simultáneamente.

El compuesto debe exhibir afinidad obligatoria potente al nAChR a4b2, debe alcanzar concentraciones libres suficientemente altas del cerebro para permitir la desensibilización y una cierta activación de los nAChRs a4b2 y debe evitar que la nicotina inhalada se una a los nAChRs para bloquear su efecto de refuerzo.

Trabajando juntas, estas características dan lugar a un aumento significativo en eficacia sobre otros tratamientos que no resuelvan estos criterios, debido a la exposición escasa de la droga del SNC en el sitio blanco o debido a una potencia funcional inadecuada.

GRACIAS POR SU ATENCIÓN !!!

COMISION 4: HEREDIA GRETA – MARIA ELIZABETH RUIZ – GONZALEZ JUAN IGNACIO