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PROPIEDADES PRECLÍNICAS DE VARENICLINA, CITISINA Y DIANICLINA, AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR NICOTÍNICO α 4b2 DE ACETILCOLINA INTERPRETADAS COMO EFICACIA CLINICA EN LA DEPENDENCIA DE NICOTINA VARENICLINA CISTISINA DIANICLINA NICOTINA
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    03-Feb-2016
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  • PROPIEDADES PRECLNICAS DE VARENICLINA, CITISINA Y DIANICLINA, AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR NICOTNICO 4b2 DE ACETILCOLINA INTERPRETADAS COMO EFICACIA CLINICA EN LA DEPENDENCIA DE NICOTINAVARENICLINACISTISINADIANICLINANICOTINA

  • Este trabajo examina el origen de las diferencias en las eficacias teraputicas considerando la exposicin del cerebro y los efectos farmacolgicos en los receptores humanos de 4b2

  • La dependencia de la nicotina es una condicin de recada crnica que requiere mltiples intentos de dejar de fumar, pero con pocas personas que alcanzan la abstinencia a largo plazo.La nicotina inhalada alcanza rpidamente concentraciones mximas en el cerebro para producir la experiencia agradable que refuerza el comportamiento fumador.

  • Tratamiento de abstinenciaEl tratamiento debe tener alta afinidad por el receptor blanco que compita con la nicotina y que prevenga su unin.El tratamiento tambin debe poseer caractersticas farmacocinticas adecuadas que proporcionen exposicin suficiente y duradera en el cerebro para cubrir el periodo de las altas exposiciones repetidas de nicotina durante una recada. Ej.: uso de agonistas parciales de los receptores nicotnicos de Ach centrales de alta afinidad 4b2

  • Estudios FarmacocinticosUnin proteica in vitro:Para determinar concentraciones libres y para calcular cocientes del cerebro-plasma (B/P), perfiles de concentracin-tiempo y las concentraciones totales fueron corregidas con las fracciones libres.Estudios in vivo de disposicin cerebral en ratas y ratones deficientes en p-glicoprotena:Exposiciones de plasma y cerebro a citisina y dianiclina en ratones tipo salvaje y en carecientes del transportador de p-gp, para observar si stos son sustratos para este transportador.

  • Estudio in vivo del cerebro de rata: Concentraciones cerebrales libres fueron medidas directamente en espacio extracelular por micro dilisis de flujo ultra lento en corteza de rata.

  • Estudios FarmacodinmicosTurn-over de dopamina en el ncleo accumbens de rata:Los efectos dosis-dependientes de agonistas parciales del turn-over fueron determinados por la administracin oral del compuesto de prueba 2 hs antes del retiro rpido del ncleo y comparados con la respuesta a una dosis mxima efectiva de 1 mg kg-1 sc de nicotina.Las concentraciones de dopamina y de sus metabolitos (DOPAC Y HVA) fueron medidas en las muestras del tejido por HPLC y deteccin electroqumica.

  • Actividad funcional in vitro de a4b2 nAChRs expresada en oocitos:Se llevaron a cabo experimentos humanos expresados en oocitos de Xenopus laevis usando expresin complementaria de ADN.

  • Estudios en rata i.v y p.o para la farmacocintica plasmtica y prediccin de farmacocintica humana:Para valorar la exposicin de plasma humano a dianiclina y citisine por escalamiento alomtrico, se obtuvieron parmetros farmacocinticas del estudio de una rata en administraciones i.v y p.o.

  • Conclusiones Se cree que los agonistas parciales de a4b2 nAChRs pueden aliviar la ansiedad durante la abstinencia y reducir el refuerzo de nicotina durante los periodos de uso de cigarrillos, dando por resultados eficacia mejorada.Estudios farmacocinticos in vivo en rata demostraron que la administracin oral de vareniclina, citisina o dianiclina dio lugar a exposiciones no unidas al plasma comparable

  • La pobre penetracin del cerebro de citisina se ha atribuido previamente a su alta hidrofilicidad, es decir, a un valor ms bajo del logP que la nicotina y los otros agonistas. Sin embargo, es poco probable que sea sta la nica o principal razn de la baja exposicin de citisina en el cerebro. Las bajas concentraciones cerebrales de citisina podran ser debido a un mecanismo activo de eflujo, no-P-gp, no-BCRP. Dianiclina tiene permeabilidad e hidrofilicidad comparables a la vareniclina, y no es substrato para los transportadores de eflujo P-gp o BCRP, pero tienen penetracin limitada al cerebro

  • Exposicin y penetracin en el cerebro:

  • Las diferencias en interacciones funcionales entre el agonista parcial y el nAChR a4b2 darn lugar a varios grados de alivio de ansiedad y de atenuacin del refuerzo de la nicotina, y por lo tanto en eficacia clnica. Se espera que, las concentraciones de la nicotina que fluctan en fumadores, con una fase de levantamiento rpida en segundos y una declinacin lenta en horas, produzcan la activacin del receptor seguida por la desensibilizacin que contribuye probablemente a la amplia gama de efectos de la nicotina. En cambio, las concentraciones de la droga con un inicio lento y larga vida media causarn principalmente la desensibilizacin del receptor y la activacin limitada de los nAChRs a4b2, de manera que las concentraciones de estado estacionario de la droga estn cerca de la superposicin de perfiles entre las reas de desensibilizacin y la de activacin. Los ndices de la abstinencia del vareniclina son tambin ms altos que sos observados con las varias terapias del reemplazo de la nicotina, donde la nicotina acta como agonista pleno en el nAChR.

  • Un agonista parcial del nAChR ser lo ms eficaz como ayuda para la dejar de fumar si se alcanzan los cuatro criterios simultneamente. El compuesto debe exhibir afinidad obligatoria potente al nAChR a4b2, debe alcanzar concentraciones libres suficientemente altas del cerebro para permitir la desensibilizacin y una cierta activacin de los nAChRs a4b2 y debe evitar que la nicotina inhalada se una a los nAChRs para bloquear su efecto de refuerzo. Trabajando juntas, estas caractersticas dan lugar a un aumento significativo en eficacia sobre otros tratamientos que no resuelvan estos criterios, debido a la exposicin escasa de la droga del SNC en el sitio blanco o debido a una potencia funcional inadecuada.

  • GRACIAS POR SU ATENCIN !!!COMISION 4: HEREDIA GRETA MARIA ELIZABETH RUIZ GONZALEZ JUAN IGNACIO