Tip 1 DM’da tanؤ± belirteأ§leri ve أ¶nleme أ§alؤ±إںmalarؤ± Tip 1 Diabetes...

download Tip 1 DM’da tanؤ± belirteأ§leri ve أ¶nleme أ§alؤ±إںmalarؤ± Tip 1 Diabetes Mellitus Pankreatik خ²-hأ¼crelerin

of 49

  • date post

    23-Jan-2020
  • Category

    Documents

  • view

    3
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of Tip 1 DM’da tanؤ± belirteأ§leri ve أ¶nleme أ§alؤ±إںmalarؤ± Tip 1 Diabetes...

  • Tip 1 Diabetes Mellitusda Tanı Belirteçleri

    ve Önleme Çalışmaları

    Prof. Dr. Rıfat EMRAL

    Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

  • Tip 1 Diabetes Mellitus

     Pankreatik β-hücrelerin selektif destrüksiyonu ile seyreden T-hücre aracılı otoimmun hastalık

     Az sayıda genin önemli etkiye sahip olduğu polijenik bir kalıtım söz konusudur

     Gelişiminde çevresel faktörler de rol oynamaktadır

  • Otoantijene karşı immunolojik cevabın başlaması

    Co-stimulan moleküller

  • Antikorlar

    Transkriptom

    Proteom ve Metabolom

    Diyet ve çevre

    CD4 T

    B CD8 T Virüs

    Beta hücreleri

    Pankreas

    Mikrobiom

  • Tip 1 Diabetes Mellitus’ta Zamansal Seyir

    Bir veya birden çok tetikleyici çevresel olay

    Subklinik β-hücre disfonksiyonu

    Klinik tip 1 diabetes mellitus gelişimi

    Kritik β-hücre kitlesi

    Zaman (aylar-yıllar)

    İ n

    s u

    li n

    s e k r e s y o

    n u

    , y ü

    z d

    e s e l

  • Tip 1 DM Gelişiminin Belirteçleri

     Genetik belirteçler

     Otoimmun belirteçler

     Metabolik belirteçler

  • Tip 1 DM’de genetik geçiş

     Tip 1A DM’li bireylerin kardeş, ebebeyn ve çocuklarında görülme sıklığı %1-15 arası

     Yeni tanı tip 1 DM’li çocukların %22’sinde 1. ve 2. derece akrabalarında etkilenme var

     Tip 1 DM’li vakaların %85’inde ise aile hikayesi negatif

     Tip 1 DM’li hastaların 1. derece akrabalarında ömür boyu diyabet gelişme riski artmıştır:

     Çocuklarında: %6  Kardeşlerinde: %5  İkiz kardeşlerinde: %23-50.

  • Tip 1 DM için duyarlılık yaratan genetik belirteçlerin önemi

    Genetik Belirteç T1DM’li akrabası olmayan

    Birinci derece akrabası T1DM’li olan

    DQB*0302/*0201 1/25 1/4

    DQB*0302/*0302 1/60 1/10

    DQB*0302/*0602 1/1500 Bilinmiyor

    DQB*0302/Diğer 1/60 1/10

    DQB*0201/0201 1/350 1/10

    DQ*0201/Diğer 1/400 1/20

    Diğer 1/5000 1/40

  • Tip 1 DM riskiyle ilişkili non-HLA gen polimorfizmleri

     İnsulin geni (INS)

     Protein tirozin fosfataz non-reseptör tip 22 (PTPN22)

     Sitotoksik T-lenfosit ilişkili protein 4 (CTLA-4)

     İnterlökin-2 reseptör (CD25)

     Lektin benzeri gen (KIA0035)

  • Tip 1 DM’ye progresyonun immunolojik belirteçleri

     İnsulin otoantikorları (İAA)

     Glutamik asid dekarboksilaz otoantikorları (GAD)

     Adacık hücre otoantikorları (İCA)

     Tirozin fosfataz benzeri protein otoantikorları

    ◦ İnsulinoma associated protein (İA-2, İCA512)

     Zinc transporter 8 otoantikoru (ZnT8)

     Tüm bu otoantikorlar aynı kişide tek veya kombine olarak bulunabilirler

  • GADA-, İA2A-, İAA-, İCA- Yeni Tanı Tip 1 DM’de

    Zinc Transporter 8 (ZnT8) Antikoru

    İ m

    m u

    n o

    p r e s ip

    it a t

    R a d

    y o

    a k ti

    v it

    e (

    c p

    m )

    %0 n=85

    %26.3 n=133

    %8.6 n=35

    %13.3 n=15

    %30.8 n=39

    Kontrol Ab (-) Tip 1 DM

    Transglutaminaz Antikoru (+)

    21-OH (+) Addison ve 21-OH (+)

  •  Tip 1 diyabetiklerin 1. derece yakınlarında İCA pozitifliği artmış diyabet gelişme riskiyle ilişkili bulunmuş. Özellikle: ◦ İCA titresi yüksek olanlarda

    ◦ İCA ısrarla pozitif kalanlarda

    ◦ İCA ile beraber IAA veya GAD antikoru varsa

     Tip 1 diyabetiklerin 1. derece yakınlarından İA-2 antikor titresi en yüksek kuantildekilerde en düşük kuantildekilere göre diyabet gelişme riski daha yüksek bulunmuş.

     Tip 1 DM riski yalnız İAA pozitifse kısmen daha düşük iken birden fazla otoantikor varlığında artmaktadır.

     Anti-GAD pozitifliği İCA veya İAA yokken bile hiperglisemi gelişimi için önemli bir belirteçtir.

     İAA titresi, özellikle 5 yaşından küçük çocuklarda tip 1 DM gelişim zamanını öngermede önemli bir belirteçtir. ◦ Tip 1 diyabetik annenin bebeklerinde doğumdan sonra ilk 6 ayda tespit edilen antikorlar

    daha çok anneden transplasental geçişi yansıtır

    ◦ Bebekte otoantikorların ilk görülmeye başlanması 9. ay ve sonrasındadır

    ◦ İAA hemen daima ilk saptanan otoantkordur, diğerleri de bunu izler

  • Tip 1 DM’lilerin İA-2 antikoru taşıyan ve taşımayan yakınlarında tip 1 DM gelişme oranları

    İCA negatif, GAD65 pozitif En az bir İCA pozitif

    İzlem süresi (yıl) İzlem süresi (yıl)

    T ip

    1 D

    M ’s

    iz k

    ü m

    ü la

    ti f o ra

    n

    T ip

    1 D

    M ’s

    iz k

    ü m

    ü la

    ti f o ra

    n

  • Ebebeyni diyabetik 1610 yenidoğanın takip edildiği çalışmanın sonuçlarına göre:

     5 yaşına dek otoantikor ve tip 1 DM sıklıkları ◦ Adacık otoantikoru= %5.9 ◦ Multipl otoantikor= %3.5 ◦ Tip 1 DM= %1.5

     Multipl otoantikoru olanlarda diyabet riski en yüksek. 5 yıl için:

    ◦ Tek otoantikor= %3 ◦ Multipl otoantikor= %40

     Multipl otoantikor geliştirme olasılığı en yüksek olanlar, ilk 2

    yaşta otoantikoru pozitifleşenler

     Diyabet gelişme riski multipl adacık otoantikoru gelişme yaşıyla ters ilişkili. 2 yıl içinde diyabet gelişme oranı: ◦ 9 aylık olmadan multipl otoantikoru olanlarda= %50 ◦ 5 yaşına dek multipl otoantikoru olanlarda= %40

  • ABRS (Autoantibody Risk Score) 3

    y ıl lı k r

    is k t

    a h

    m in

    i 3

    y ıl lı k r

    is k t

    a h

    m in

    i

    ABRS Kategorisi

    ABRS Kategorisi

    Adacık Hücre Antikoru (+)

    Adacık Hücre Antikoru (+)

  • ABRS ve DPTRS Skorlama Sistemleri Arasındaki Yakın İlişki

    Diabetes Prevention Trial-Type 1 Risk Score

    A u to

    a n ti b o d y R

    is k S

    c o re

  • Düşük Risk Grubu Taranmalı Mı?

     Ailesinde diyabet olmayan çocuklarda da tip 1 DM gelişimi otoantikorlara bakılarak öngörülebilir:

    ◦ 4505 sağlıklı okul çağı çocuklarında GAD, İAA ve İA2 antikor ölçümü 8 yıl içinde diyabet geliştirecek tüm çocukları prospektif olarak tespit edebilmiş

    ◦ Tarama testi pozitif olan, hatta birden fazla adacık otoantikoru taşıyanlarda dahi hastalık gelişmeyebilir

    ◦ Fransa’da sağlıklı okul çocuklarında yapılan bir çalışmada İCA pozitif olan çocukların sayısı, tip 1 DM gelişmesi beklenen vakaların sayısından 40 kat fazla bulunmuş.

  • Tip 1 DM Gelişiminin Metabolik Belirteçleri

     Tip 1 DM’de hiperglisemi gelişmesinden hemen öncesine dek glukoz toleransı normaldir

     Preklinik safhada birçok sekretagoglara (glukoz, arginin, glukagon ve isoproterenol) insulin cevabında progresif düşme olur

     En yararlı ve yaygın kullanılan test İVGTT sırasında glukoza cevaben artan akut (ilk faz) insulin düzeylerinin ölçümüdür

     2 saatlik OGTT’nin de benzer duyarlılığı vardır

     Basit ve yararlı bir test de proinsulin/insulin oranının ölçümüdür

  • İ.V. Glukoza Rölatif Akut İnsulin Cevabı

    Açlık Glukozu

    Dakika

  • Tip 1 DM Gelişme Olasılığına Yönelik Tarama Önerileri

     Tip 1 diyabete ilerleme riski olan bireyler GAD65 ve İA-2 otoantikorları açısından test edilmelidir.

     Eğer bunlar pozitifse ve tekrarlanan test de benzerse, İAA, ZnT8 ve İCA otoantikorlarına bakılmalı ve glukoza akut insulin cevabı da değerlendirilmelidir.

     Meyil yaratan veya koruyucu olan HLA-allelleri açısından genetik tipleme de değerlendirilebilir.

  • Tip 1 DM Önleme Çalışmaları

     İmmunomodülatörler:

     Anti-inflamatuarlar

     Suplementler

     Diğer

  • Kliniği yerleşmiş diyabet

    %100

    %20

    B e ta

    H ü

    c r e F

    o n

    k s iy

    o n

    u

    Genetik risk

    Antikor pozitifliği

    İnsulin sekresyon kaybı

    Glukoz toleransının bozulması

    Zaman

    Primer Sekonder Tersiyer

  • Primer Önleme (Bebekler ve kadınlar)

    NIP Dokosaheksanoik asid kapsülleri X Placebo

    Açık DiabetesTrialNet .org 1-800- HALT-DM1 Trigr.epi.usf.edu

    TRIGR Sığır proteini (inek sütü) veya hidrolize kazein formülü

    Kapalı

    BabyDiet Glutenin diyete erken (6 aylık) veya geç (12 aylık) girmesi

    Kapalı

    Pre-POINT Oral ve nazal insulin Henüz açılmış değil

    JDRF.org

  • Sekonder koruma çalışmaları

    (Tip 1 DM’li bireylerin yakınla