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i

Universidade Estadual de Campinas Instituto de Química

Departamento de Química Orgânica

Tese de D outorado

“Uso de aldeídos quirais αααα-oxigenados na

reação de Morita-Baylis-Hillman”

Estudos visando otimização das condições reacionais e

síntese de compostos bioativos

Ricardo Silva Porto

Orientador: Prof. Dr. Fernando Antonio Santos Coelho

v

“A m aior recom pensa do nosso trabalho não é o que nos pagam por ele, m as aquilo em que ele nos transform a”

(John R uskin)

vii

“D edico esta tese à m inha esposa V iviane pelo com panheirism o, incentivo e dedicação ao longo destes anos”

ix

“A os m eus pais C oncesso e M arli, os quais tive o priv ilégio de m e espelhar”

xi

A gradeço

• Primeiramente a Deus por todas as minhas conquistas

• Ao Prof. Dr. Fernando Coelho, não só pela oportunidade de realizar este

trabalho sob sua excelente orientação, mas especialmente pelo exemplo de

profissionalismo, conduta e amizade durante estes anos

• À toda minha família, tanto a de MG quanto a de SP. Minha esposa

Viviane, meus pais Concesso e Marli, meus irmãos Cínthia e Cláudio, à querida

Isadora e especialmente à minha bebezinha Larissa por preencher um espaço que

faltava em minha vida.

• Aos amigos do grupo Carlos, Demetrius, Patrícia, Bruno, Giovanni,

Kristerson, Fabiano, Jorge, Mariana, Michele, Marília e Paula pelas discussões,

reuniões, confraternizações e sobretudo pela convivência durante estes anos

• Aos amigos e colegas dos laboratórios vizinhos pelas discussões,

empréstimos de reagentes e sobretudo pela amizade

• Aos professores do Instituto de Química que contribuíram para a minha

formação

• Ao professor Ronei Poppi pela contribuição com os cálculos estatísticos

• A todos os funcionários do Instituto de Química que de alguma forma

colaboraram para a realização deste trabalho

• À FAPESP e ao CNPQ pelo auxílio financeiro

xiii

Curriculum Vitae

• 1 - Dados Pessoais

Nome: Ricardo Silva Porto

Endereço Residencial: Estrada Manoel Lages do Chão 750, Bl 4 ap 63 – Cotia/SP.

CEP 06705-050.

Telefone/e-mail: (11) 95773870 – [email protected]

Naturalidade: Caratinga/MG

• 2 -Formação Acadêmica

1996-2000 Bacharel em Química

Universidade Federal de Juiz de Fora

Juiz de Fora – MG

2001-2003 Mestre em Química

Universidade Estadual de Campinas

Campinas – SP

2003 -2008 Doutorado em Química

Universidade Estadual de Campinas

Campinas – SP

xiv

• 3 – Experiência

2001-2007 Instituição: Unicamp/ Laboratório de Síntese de Produtos Naturais e

Fármacos.

Estudos metodológicos em síntese orgânica. Sínteses de produtos

naturais e fármacos biologicamente ativos. Uso da reação de Morita-

Baylis-Hillman em síntese orgânica.

Campinas – SP

2007-Atual Instituição: Libbs Farmacêutica LTDA

Desenvolvimento de produtos farmoquímicos.

Embu - SP

• 4 – Artigos/Congressos

1- Ricardo Silva Porto; Fernando Coelho. Diastereoselective epoxidation reaction of allylic diols derived from Baylis-

Hillman adducts. Synthesis, 14, 2297-2306, 2005.

2 – Ricardo Silva Porto; Fernando Coelho.

Carbohydrate Derivative from Baylis-Hillman Adduct. An easy and Short

Synthesis of 2-Deoxy-2-C-methylene-D-erythro-pentono-1,4-lactone. Synthetic

Communications, 34, 3037-3046, 2004.


Pantolactone as Chiral Auxiliary in Asymmetric Baylis-Hillman reactions under

Ultrasound radiation – Apresentação Oral. 11º Brazilian Meeting on Organic

Synthesis, 2005.

xv

4 – Demetrius Veronese, Ricardo Silva Porto, Fernando Coelho.

An Alternative Preparation of Highly Functionalized Indan-2-ol from Baylis-

Hillman Adduct. 11º Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2005.


Epoxidação Diastereosseletiva de álcoois alílicos obtidos a partir de adutos de

Baylis-Hillman. 27ª Reunião Anual da SBQ/ XXVI Congresso Latinoamericano

de Química, 2004, Salvador.


Synthesis of non proteinogenic amino acids from Baylis-Hillman adducts.

10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2003, São Pedro - SP. 10º

Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2003.

xvii

Resumo

Neste trabalho, descrevemos a utilização de ultrassom e de líquido iônico em

reações de Morita-Baylis-Hillman utilizando aldeídos quirais contendo oxigênio na

posição α-carbonila. Devido aos longos tempos reacionais normalmente observados

na reação de Morita-Baylis-Hillman, aldeídos quirais α-oxigenados podem ser

passíveis de racemização no meio reacional, diminuindo dessa forma a

diastereosseletividade da reação. Tanto o ultrassom quanto o líquido iônico

aceleraram a reação drasticamente para vários aldeídos, em comparação com os

dados descritos previamente na literatura. Diferentes grupos de proteção foram

utilizados no oxigênio α-carbonila, sendo a escolha desse grupo importante para o

sucesso da reação. Aldeídos derivados de açúcares se mostraram substratos

eficientes na reação, levando à formação dos produtos com bons excessos

diastereoisoméricos em alguns casos. Interessantemente, a associação de ultrassom e

líquido iônico levou a uma queda no rendimento, o que pode estar relacionado com

a destruição da estrutura supramolecular bem definida do líquido iônico na presença

de ultrassom. Essa hipótese foi reforçada após a realização da mesma associação

(ultrassom + líquido iônico) a 0º C, onde obtivemos excelente rendimento em curto

tempo reacional. Com o objetivo de mapear a influência de cada um destes fatores

(ultrassom, líquido iônico e temperatura) na reação de Morita-Baylis-Hillman, um

estudo quimiométrico foi realizado variando estes três fatores. A utilização de

líquido iônico a 0ºC, tanto na presença de ultrassom quanto sob agitação se mostrou

uma condição bastante eficiente para a reação de Morita-Baylis-Hillman. Dessa

forma vários aldeídos alifáticos e aromáticos foram testados utilizando esta

condição, levando a bons resultados, em alguns casos superiores àqueles descritos

na literatura.

Finalmente, foi preparada uma alfa-metileno-gama-butirolactona, dotada de

potente atividade biológica. Estudos visando a preparação do ácido polioxâmico e

do fragmento polar da miriocina também foram realizados neste trabalho.

xix

Abstract

In this work, we describe the utilization of ultrasound and ionic liquid in

Morita-Baylis-Hillman reactions, with chiral aldehydes bearing oxygen at the α-

carbonyl position. Due to the long reaction times normally observed in the Morita-

Baylis-Hillman reaction, α-oxigenated chiral aldehydes can be racemized in the

reaction, directly impacting on the diastereoselectivity of the reaction. Ultrasound as

well as ionic liquid drastically accelerated the reaction rate with several aldehydes,

in comparison to data described earlier in the literature. The α-carbonyl oxygen was

protected with different protecting groups and the correct choice of these groups was

important for the success of the reaction. Sugar derived aldehydes were efficient

substrates in the reaction, leading to the formation of adducts with good

diastereoisomeric excesses in some cases. Interestingly, the association of

ultrasound and ionic liquid led to a lower yield, which can be related with the

destruction of the well defined supramolecular structure of the ionic liquid on the

presence of ultrasound radiation. This hypothesis was reinforced after carrying out

some reaction using the same association (ultrasound + ionic liquid) at 0º C. Under

this experimental conditions we observed an excellent yield with short reaction time.

Searching to map the influence of each one of these factors (ultrasound, ionic liquid

and temperature) in the Morita-Baylis-Hillman reaction, a chemometric study was

carried out varying simultaneously these three factors. The utilization of ionic liquid

at 0º C, as much as in the ultrasound presence as under agitation, was the best

condition to the Morita-Baylis-Hillman reaction. In this way, several aliphatic and

aromatic aldehydes were tested utilizing this condition, conducting to good results,

in some cases superior to those already described in the literature.

Finally, an alfa-methylene-gamma-butyrolactone was prepared, which has a

potent biological activity. Studies toward the preparation of polyoxamic acid and the

miriocin polar fragment were also realized in this work.

xxi

Índice Geral

Índice de Esquemas xxiii

Índice de Figuras xxvii

Índice de tabelas xxxiii

Abreviaturas xxxv

1. Introdução 1

1.1. A reação de Morita-Baylis-Hillman – Histórico e Definição 1

1.2. Mecanismo de Reação 3

1.3. Componentes essenciais 8

1.4. Características experimentais 9

1.5.Versão Assimétrica 9

2. Objetivos 21

3. Resultados e Discussão 24

3.1.Reações na presença de ultrassom 24

3.1.1. Definição e Uso do Ultrassom 24

3.1.2. O “Hot Spot” Sonoquímico 26

3.1.3. Reações em fase líquida homogênea 27

3.1.4. Geração de ultrassom 28

3.1.5. Uso de ultrassom na reação de MBH 28

3.1.6. Reações de MBH com o 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído 31

xxii

3.1.7. Reações de MBH com outros aldeídos quirais α-oxigenados 42

3.1.8. Reações de MBH com aldeídos quirais poli-oxigenados derivados de carboidratos

52

3.1.9. Determinação da estereoquímica dos adutos 77, 82 e 85 59

3.1.10. Uso de acrilatos derivados da Pantolactona – Tentativa de dupla

estereodiferenciação 63

3.1.11. Uso de diferentes bases 67

3.1.12. Tentativa de inversão da hidroxila do aduto de MBH 43a – Reação de Mitsunobu

69

3.2. Reações na presença de líquido iônico 73

3.2.1.Definição e Uso de líquidos iônicos 73

3.2.2. Preparação de Líquidos Iônicos 75

3.2.3. Líquidos iônicos na reação de MBH 76

3.2.4. Reações de MBH na presença de líquido iônico – Estudo quimiométrico visando

otimização das condições reacionais 81

4. Uso dos Adutos de MBH na Síntese de Produtos Naturais 88

4.1. Preparação da 2-Deoxi-2-C-metileno-D-eritro-pentano-1,4-lactona 44 88

4.2. Estudos visando a preparação Preparação do ácido (+)-polioxâmico 92

4.3.Estudos visando a preparação do fragmento polar da (-)-miriocina 102

5. Conclusões 110

6. Parte Experimental 112

xxiii

Índice de Esquemas

1 – A reação de Morita Baylis-Hillman..................................................................................2

2 – Mecanismo proposto por Hill e Isaacs para a reação de MBH.........................................3

3 – Sal de cumarina obtido na reação de MBH.......................................................................6

4 – Nova interpretação para o mecanismo da reação de MBH...............................................7

5 – Centro estereogênico gerado na reação de MBH............................................................10

6 – Reação de MBH com o acrilato derivado da sultama de Oppolzer................................10

7 – Modelo proposto para a enantiosseletividade observada................................................11

8 – Reação de MBH dependente da pressão.........................................................................13

9 – Uso de aminoaldeídos na reação de MBH......................................................................14

10 – Reações de MBH com aminoaldeídos sem racemização..............................................15

11 – Reações de MBH com 2,3-epóxi aldeídos quirais........................................................16

12 – Reação de MBH com o benzaldeído o-substituído complexado com

Cr(CO)3.................................................................................................................................17

13 – Reação de MBH com o catalisador 36..........................................................................18

14 – Reação de MBH utilizando o catalisador quiral 42......................................................19

15 – Reações de MBH utilizando o catalisador quiral 42.....................................................20

16 – Obtenção de uma α-metileno-γ-butirolactona...............................................................22

17 – Obtenção do ácido (+)-polioxâmico..............................................................................22

18 – Preparação do fragmento polar da (-)-miriocina...........................................................23

19 – Reações de MBH utilizando o 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído..............................31

20 – Reações de MBH utilizando acrilonitrila e acrilato de metila......................................32

21 – Preparação do 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído.......................................................32

xxiv

22 – Modelo de Felkin-Anh proposto para a diastereosseletividade observada...................35

23 – Reações de MBH com acrilato de metila em diferentes solventes...............................38

24 – Reação de MBH com acrilato de metila em dioxano/H2O 1:1.....................................38

25 – Reações de MBH com outros aldeídos quirais a-oxigenados.......................................42

26 – Preparação do aldeído 65..............................................................................................44

27 – Reação de MBH com o aldeído 65 na presença de ultrassom......................................44

28 – Mecanismo proposto para a formação do produto 66...................................................46

29 – Preparação dos adutos de MBH 69a e 69b...................................................................47

30 – Preparação dos adutos de MBH 73 e 74.......................................................................51


32 – Reação de MBH com o aldeído 76...............................................................................53

33 – Preparação do aldeído derivado da D-glicose...............................................................56

34 – Preparação do aduto de MBH derivado da D-glicose...................................................56


36 – Preparação do aduto de MBH derivado da D-galactose...............................................59

37 – Preparação do diacetonídeo 86......................................................................................60

38 – Possíveis efeitos de dupla estereodiferenciação da reação de MBH.............................64

39 – Reação de MBH com a R-pantolactona........................................................................65

40 – Reações de MBH com a R- e S-pantolactona...............................................................66

41 – Utilização de diferentes Bases na reação de MBH.......................................................69

42 – A reação de Mitsunobu ................................................................................................69

43 – O mecanismo da reação de Mitsunobu.........................................................................70

44 – Etapa final do mecanismo da reação de Mitsunobu......................................................70

45 – Interconversão dos adutos anti e syn através da reação de Mitsunobu.........................71

xxv

46 – Produto resultante da reação de Mitsunobu sobre o aduto de MBH 43a......................71

47 – Formação de subproduto com o uso de líquido iônico.................................................78

48 – Preparação da lactona 44 utilizando condensação aldólica...........................................89

49 – Preparação da lactona 44 utilizando reação de MBH...................................................89

50 – Rota retrosintética proposta para a síntese do ácido (+)-polioxâmico..........................92

51 – Preparação do isopropilideno-L-gliceraldeído a partir do R-solketal............................93

52 – Preparação dos adutos de MBH do isopropilideno-L-gliceraldeído.............................93

53 – Uso do aduto 46a visando a preparação da Pseurotina A por Tamm e

colaboradores........................................................................................................................94

54 – Mecanismo proposto para a ozonólise do derivado do safrol.......................................95

55 – Ozonólise de adutos de MBH.......................................................................................95

56 – Mecanismo da aminação redutiva.................................................................................98

57 – Aminação redutiva do cetoéster 120.............................................................................99

58 – Aminohidroxilação de olefinas com participação de grupo vizinho...........................103

59 – Aminohidroxilação de olefinas terminais...................................................................103

60 – Proposta de geração do centro quaternário sobre o aduto de MBH............................104

61 – Tentativa de aminohidroxilação sobre o aduto 133....................................................104

62 – Tentativa de redução sobre os adutos 46b e 133.........................................................105

63 – Preparação do carbamato 138.....................................................................................106

64 – Produto de aminohidroxilação sobre o derivado do aduto 43b

syn.......................................................................................................................................106

65 – Aminohidroxilação dirigida sobre o carbamato 138...................................................107

66 – Mecanismo da aminohidroxilação dirigida de olefinas..............................................108

xxvii

Índice de Figuras

1 – Publicações envolvendo a reação de Morita Baylis-Hillman...........................................2

2 – Enolatos intermediários na reação de MBH......................................................................5

3 – Intermediários interceptados por ESI-(+)MS(/MS)..........................................................6

4 – Auxiliar quiral utilizado na reação de MBH...................................................................12

5 – Intermediário proposto para a reação com o 8-fenilmentol............................................13

6 – Aldeídos quirais utilizados na reação de MBH...............................................................17

7 – Catalisador do tipo bis(tio)uréia......................................................................................18

8 – Estado de transição de 13 membros proposto por Hatakeyama......................................19

9 – Aldeídos quirais a serem utilizados neste trabalho.........................................................21

10 – Formação e colapso de cavitação de uma bolha...........................................................25

11 – Diferentes formas de cavitação de uma bolha...............................................................27

12 – Cromatograma da mistura de diastereoisômeros 43a e 43b.........................................34

13 – Espectro de RMN1H (300 MHz, CDCl3) do composto 43a.........................................36

14 – Cromatograma da mistura diastereoisomérica..............................................................39

15 - Espectro de RMN1H (300 MHz, CDCl3) da mistura de diastereoisômeros...................40

16 – Espectro de RMN1H (300 MHz, CDCl3) do composto 66............................................45

17 – Espectro de RMN13C (300 MHz, CDCl3) do composto 66...........................................45

18 – Ligação de hidrogênio em compostos α-metileno-γ-hidroxi-β-alcoxi

ésteres....................................................................................................................................50

19 - Espectro de RMN1H (300 MHz, CDCl3) do diastereoisômero majoritário...................54

20 - Espectro de RMN1H (300 MHz, CDCl3) do diastereoisômero minoritário...................54

21 – Cromatograma da mistura de produtos.........................................................................55

xxviii

22 – Cromatograma da mistura de produtos 82a + 82b .......................................................57

23 – Espectro de RMN1H (300MHz, CDCl3) da mistura de produtos 82a +

82b.........................................................................................................................................58

24 – Cromatograma da mistura de produtos 85a + 85b........................................................59

25 – Irradiação NOE sobre o diacetal 86..............................................................................61

26 – Adição Fekin proposta para o ataque à carbonila do produto 84..................................62

27 – Ligações de hidrogênio nas estruturas 77a e 77b.........................................................63

28 – R- e S-pantolactona.......................................................................................................64

29 – Estruturas de ressonância do enolato contendo DBU...................................................67

30 – Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do produto 107............................................72

31 – Estrutura do red oil........................................................................................................73

32 – Cátions mais utilizados em líquidos iônicos.................................................................75

33 – Estrutura dos líquidos iônicos.......................................................................................76

34 – Estrutura do líquido iônico modificado.........................................................................79

35 – Espécies supramoleculares interceptadas na reação de MBH na presença de líquido

iônico.....................................................................................................................................80

36 – Estrutura organizacional dos líquidos iônicos...............................................................81

37 – Espectro de RMN (300 MHz, D2O) da lactona 44........................................................90

38 – Ácido (+)-polioxâmico 47.............................................................................................92

39 – Espectro de RMN1H (300mHz, CDCl3) do produto 129............................................100

40 – Modelo proposto para a formação do produto 129.....................................................101

41 – (-)-Miriocina................................................................................................................102

42 – Estados de transição da reação de aminohidroxilação................................................108

43 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do diacetal 53.............................................121

xxix

44 – Espectro de Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do diacetal 53.......................122

45 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do triacetal 75.............................................123

46 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do triacetal 75..........................................124

47 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aldeído 48..............................................126

48 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aldeído 48...........................................127

49 – Espectro na região do infravermelho do aldeído 48....................................................128

50 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 43a...............................................132

51 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 43a............................................133

52 – Espectro na região do infravermelho do aduto 43a....................................................134

53 – Espectro de Massas de alta resolução(70e V, m/z) do composto 43a.........................135

54 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do composto 43b........................................136

55– Espectro de RMN13C (75,4 MHz,CDCl3) do composto 43b........................................137

56 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 50.................................................140

57 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 50...............................................141

58 – Espectro na região do infravermelho do aduto 50......................................................142

59 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do composto 67..........................................144

60 – Espectro de RMN 13C (75,4 MHz, CDCl3) do composto 67.......................................145


62 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do composto 67...........................147


64 – Espectro de RMN 13C (75,4 MHz, CDCl3) do aldeído 68..........................................150


66 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aldeído 68...............................152


xxx



70 – Espectro Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aldeído do aduto 69.....................158


72 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aldeído 76............................................162


74 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 77a anti.......................................166

75 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 77a anti.....................................167

76 – Espectro na região do infravermelho do aduto 77a anti............................................168

77 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aduto 77a anti.........................169

78 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 77b syn........................................170

79 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 77b syn......................................171


81 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do diacetal 79...........................................175

82 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do diacetal protegido 80.............................178

83 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do diacetal protegido 80...........................179

84 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do diacetal protegido

80.........................................................................................................................................180




88 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aldeído 81...............................186



xxxi


92 – Espectro de Massas de Alta resolução (ESI, m/z) do aduto 82...................................192


94 – Espectro de NOE do diacetal 86..................................................................................196

95 – Espectro de NOE do diacetal 86..................................................................................197





100 – Espectro de RMN 13C (75MHz, CDCl3) do aduto 85................................................205

101 – Espectro na região do infravermelho do aduto 85....................................................206

102 – Espectro de Massas de Alta resolução (ESI, m/z) do aduto 85.................................207

103 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 93...............................................210

104 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 93.............................................211


106 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aduto 93................................213

107 – Espectro de RMN 1H (300MHz, D2O) da lactona 44................................................215

108 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, D2O) do aduto 44................................................216


110 – Espectro de RMN 1H(300MHz, CDCl3) do aldeído 45............................................219

111 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aldeído 45.........................................220

112 – Espectro na região do infravermelho do aldeído 45..................................................221

113 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 46b............................................224

114 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 46b..........................................225

xxxii

115 – Espectro na região do infravermelho do aduto 46b..................................................226

116 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aduto 46b..............................227

117 – Espectro de RMN 1H(300MHz, CDCl3) do cetoéster 116........................................229

118 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do cetoéster 116.....................................230

119 – Espectro na região do infravermelho do cetoéster 116.............................................231

120 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do produto 129.........................................233

121 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do produto 129.......................................234

122 – Espectro na região do infravermelho do produto 131...............................................235

123 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do álcool alílico 134.................................237


125 – Espectro na região do infravermelho do álcool alílico 134.......................................239

126 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do produto 135.........................................241



129 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 136.............................................245

130 – Espectro de RMN 13C (300MHz, CDCl3) do aduto 136............................................246


132 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 137.............................................250

133 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 137...........................................251

134 – Espectro de RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 137...........................................252

xxxiii

Índice de Tabelas

1 – Relação entre substituintes em acrilatos e tempos reacionais...........................................4

2 – Relação entre temperatura e tempo reacional na reação de MBH....................................5

3 – Reação de MBH utilizando o 8-fenilmentol...................................................................12

4 – Comparação entre aquecimento e ultrassom na velocidade da reação............................29

5 – Reações de MBH com vários aldeídos e diferentes acrilatos na presença e na ausência

de ultrassom..........................................................................................................................30

6 – Preparação da mistura de adutos 43a e 43b em diferentes condições............................33

7 – Efeito do solvente descrito por Krishna..........................................................................37

8 – Comparação dos dados de HPLC....................................................................................40

9 – Comparação dos dados de RMN1H de Krishna com aqueles obtidos em nosso

laboratório.............................................................................................................................41

10 – Comparação dos dados de rotação óptica.....................................................................41

11 – Reações de MBH utilizando hidroxi-aldeídos..............................................................43

12 – Deslocamentos dos carbonos de compostos α-metileno-β-hidroxi-γ-alcoxi

ésteres....................................................................................................................................49

13 – Deslocamentos dos carbonos dos compostos 69a e 69b...............................................50

14 – Dados de RMN1H e RMN13C dos produtos 77, 82 e 85...............................................62

15 – Reação de MBH catalisada por diferentes bases...........................................................68

16 – Pontos de fusão de sais imidazólicos............................................................................76

17 – Comparação do uso de líquidos iônicos........................................................................77

18 – Uso de líquidos iônicos em quantidades catalíticas......................................................78

19 – Reações de MBH a 0ºC na presença de líquido iônico.................................................82

xxxiv

20 – Reações de MBH entre 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído e acrilato de metila sem

ultrassom...............................................................................................................................83

21 – Matriz de planejamento para a reação de MBH com o 2,3-isopropilideno-D-

gliceraldeído..........................................................................................................................84

22 – Resultados do estudo estatístico....................................................................................85

23 – Reações com vários aldeídos na presença de líquido iônico.........................................87

24 – Dados espectroscópicos da lactona 44..........................................................................90

25 – Comparação dos dados de RMN1H das lactonas eritro 44 (obtida por Benezra) e

treo........................................................................................................................................91

26 – Ozonólise de adutos de MBH realizada em nosso laboratório.....................................96

27 – Ozonólise do aduto de MBH do 2,3-isopropilideno-L-gliceraldeído............................97

28 – Dados de RMN1H do intermediário 131.....................................................................100

xxxv

Abreviaturas

Bmim[PF6] hexafluorfosfato de butil metil imidazólio

CCD cromatografia em camada delgada de sílica

CSA Ácido canforsulfônico

DABCO diazabiciclo-2,2,2-octano

DBU diazabiciclo undecano

DIBAL-H hidreto de diisobutil alumínio

DMAP 4-N,N-dimetilamino piridina

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EWG eletron withdrawing group (grupo retirador de

elétrons)

IBX ácido iodoxi benzóico

LI líquido iônico

MBH Morita-Baylis-Hillman

NaBH(OAc)3 triacetoxi borohidreto de sódio

NOE efeito nuclear Overhauser

PMB para-metóxi-benzil

RF fator de retenção

TBSCl cloreto de terc-butildimetil silano

TFA ácido trifluoroacético

THF tetraidrofurano

1

1. Introdução

1.1. A reação de Morita-Baylis-Hillman – Histórico e Definição

A reação de Morita-Baylis-Hillman teve sua origem em 19681, quando

Morita descreveu a reação de um aldeído com compostos acrílicos catalisada por

tricicloexilfosfina. Morita nomeou a transformação como adição carbinólica. No

entanto, o rendimento da reação foi extremamente baixo (20%).

Em 1972, Anthony B. Baylis e Melville E. D. Hillman publicaram uma

patente alemã como resultado de extensivos estudos na mesma reação, desta vez

utilizando aminas terciárias, como catalisadores, ao invés de fosfinas2. Estes autores

por sua vez obtiveram rendimentos acima de 75% após uma semana de reação. Seis

anos mais tarde essa transformação foi denominada reação de Baylis-Hillman. No

entanto, o enorme potencial da reação começou a ser explorado apenas em 1989,

primeiramente por Drewes e Basavaiah3. Desde então seu escopo tem sido

amplamente explorado.

A reação de Morita-Baylis-Hillman pode ser definida como o acoplamento

carbono-carbono entre a posição α de alcenos ativados e carbonos eletrofílicos sp2

sob a influência catalítica de uma amina terciária, constituindo assim uma

metodologia simples e eficiente para a síntese de moléculas densamente

funcionalizadas4 (esquema 1).

1 Morita, K-I.; Suzuki, Z.; Hirose, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968, 41, 2815. 2 Baylis, A. B.; Hillman, M. E. D. German Patent 2155113. 1972; Chem. Abstr. 1972, 77, 34174q. 3 a) Basavaiah, D.; Gowriswari, V.V.L. Synth. Commun. 1989, 19, 2461; b) Drewes, S. E.; Emslie, N. D.; Khan, A. A. Synth. Commun. 1989, 19, 959. 4 a) Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811; b) Ciganek, E. In Organic

Reactions 1997, 51, cap. 2, 201; c) Coelho, F. Almeida, W. P. Quím. Nova 2000, 23, 98; d) Basavaiah, D.; Rao, P. D.; Hyma, R. S. Tetrahedron 1996, 52, 8001.

2

RCHO +EWG

NN

DABCO

OH

REWG

Esquema 1 – A reação de Morita-Baylis-Hillman

Embora esta transformação seja comumente conhecida como reação de

Baylis-Hillman, deve-se grande parte do crédito a Morita, devido aos seus estudos

iniciais1. Assim, muitas vezes a reação é denominada Morita-Baylis-Hillman

(MBH).

Nos últimos anos, a reação de MBH tem se tornado uma das metodologias

mais populares para a formação de ligações carbono-carbono, basicamente por

apresentar características fundamentais para a eficiência de um método sintético: é

régio, químio e estereosseletiva; apresenta elevada economia de átomos; requer

condições brandas e fornece moléculas polifuncionalizadas de grande interesse

sintético, tanto para uso acadêmico quanto industrial. O gráfico apresentado na

figura 1 mostra a evolução e o grau de interesse demonstrados pela comunidade

científica, mensurados pelo número de publicações referente ao assunto que tem

surgido nas principais revistas especializadas.

242232

200

148

10981

3

196

112

0

50

100

150

200

250

300

196

8-

19

90

199

1-

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

Período

Art

igo

s p

ub

licad

os

Figura 1 – Publicações envolvendo a reação de Morita-Baylis-Hillman. Fonte: webofscience; palavra-chave: Baylis-Hillman (Data de acesso: 2/2/2008).

3

1.2. Mecanismo de Reação

Vários estudos mecanísticos e cinéticos levaram à proposta mais aceita

atualmente para o mecanismo da reação de MBH. Inicialmente proposto por Hill e

Isaacs5, esse mecanismo foi posteriormente refinado por outros autores6. A primeira

etapa da reação consiste de uma adição nucleofílica da amina terciária ao composto

carbonílico-α,β-insaturado ativado, o qual gera o intermediário zwitteriônico A. Na

etapa seguinte, este intermediário se adiciona ao aldeído, via uma reação de

condensação aldólica, para formar o zwitterion B. Na proposta original ocorre uma

migração de próton intramolecular que leva à formação do intermediário C, que

através de uma reação de eliminação E2 ou E1cb conduz ao aduto de MBH. Nesta

etapa o catalisador é regenerado e retorna ao ciclo catalítico (esquema 2).

NN

O

ORN

N

OR

O-

H

OPh

NN

OR

O

PhO-

H

H

NN

OR

O-

PhO-

H

H

OH

Ph OR

O

+N

NE1cb

E2

A B

C

Esquema 2 – Mecanismo proposto por Hill e Isaacs para a Reação de MBH

5 Hill, J. S.; Isaacs, N. S. J. Phys. Org. Chem. 1990, 3, 285. 6 a) M. R. Bode, M. L.; Kaye, P. T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5611; b) Fort, Y.; Berthe, C.; Caubere, P. Tetrahedron 1992, 48, 6371.

4

Kaye e colaboradores6a mostraram que a variação de R no acrilato leva a um

aumento da velocidade reacional na seguinte ordem: Me > Et > i-Pr, sugerindo que a

ativação do enolato por efeito indutivo pode contribuir para diminuir a velocidade da

reação. Posteriormente Caubere e colaboradores6b também chegaram a resultados

semelhantes concluindo que além dos efeitos eletrônicos, efeitos estéricos também

influenciam na velocidade da reação. Dessa forma, o aumento do volume do

substituinte no acrilato dificulta a aproximação do reagente diminuindo a velocidade

reacional (tabela 1).

Tabela 1 - Relação entre substituintes em acrilatos e tempos reacionais

R Tempo (dias) Rendimento (%)

CH3 6 89

C2H5 7 79

n-C4H9 4 85

n-C6H13 9 82

n-C8H17 12 78

n-C10H21 14 75

i-C4H9 16 85

t-C4H9 28 65

CH2CH(C2H5)-C4H9 20 82

2-adamantil 62 40

Um fato interessante da reação de MBH é uma incomum relação entre a

temperatura e a velocidade reacional.7 A velocidade da reação é acelerada quando

conduzida a 0ºC. Esse comportamento é observado para vários aldeídos. Por

exemplo, enquanto a reação entre o acrilato de metila e o acetaldeído a temperatura

ambiente leva 1 semana para finalizar, a 0º C é completa em 8 horas (tabela 2).

7 Rafel, S.; Leahy, W. J. Org. Chem. 1997, 62, 1521.

5

O

H

O

OMe+OH O

OMe

DABCO

Tabela 2 – Relação entre temperatura e tempo reacional na reação de MBH

Condição tempo Rendimento (%)

t.a. 7 dias 88

0ºC 8h 74

Leahy e colaboradores7 racionalizaram este efeito considerando os enolatos

intermediários a e b (figura 2). Estes intermediários podem estar em equilíbrio com

o material de partida e provavelmente reagem com o aldeído em diferentes

velocidades. Poderia se esperar que a e b tenham concentrações relativas diferentes

a 0º C e à temperatura ambiente, e dessa forma, o enolato apresentado na estrutura a

deveria ser o favorecido a baixas temperaturas. Suporte adicional para esta

possibilidade vem do fato de que baixas temperaturas não aceleram a adição de

acrilonitrila ao benzaldeído e a acrilonitrila não é capaz de formar um enolato

ionicamente estável como a (figura 2).

O

OCH3

O-

OCH3

N+R3

O-

OCH3

R3 N+

a b

Figura 2 – Enolatos intermediários na reação de MBH

6

Apesar do crescimento exponencial da reação de MBH, poucos estudos

experimentais coletaram evidências para suportar experimentalmente o ciclo

catalítico proposto por Isaacs e Hill. Drewes e colaboradores8 descreveram a reação

entre acrilato de metila e 2-hidroxi-benzaldeído na presença de DABCO, isolando

um intermediário do tipo C (vide esquema 2) como um sal de cumarina, e o

caracterizaram por cristalografia de raios X (esquema 3).

H

O

OH

O

OCH3N

N

OCH2Cl2, 0ºC40%

O

NN

Cl-

Esquema 3 – Sal de cumarina obido na reação de MBH

Recentemente, os intermediários propostos para o ciclo catalítico da reação

de MBH foram interceptados e tiveram suas estruturas caracterizadas com êxito pelo

nosso grupo de pesquisas, utilizando ionização por eletrospray e espectrometria de

massas9. Desta forma, evidências para o mecanismo atualmente aceito foram

coletadas pela primeira vez, confirmando assim as propostas iniciais feitas por Hill e

Isaacs (figura 3).

N+N

H

m/z 113

N+N

HO

OMe

m/z 199

N+N

HO

OMe OH

N

S

m/z 312

O

OMe OH

N+

S

H

m/z 200

Figura 3 – Intermediários interceptados por ESI-(+)MS(/MS) 8 Drewes, S. E.; Njamela, O. L.; Emslie, N. D.; Ramesar, N.; Field, J. S. Synth. Commun. 1993, 23, 2807 9 Santos, L. S.; Pavam, C. H. Almeida, W. P, Coelho, F. Eberlin, M. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4330.

7

Apesar deste mecanismo ser bem aceito e já existirem fortes evidências

experimentais que a justifiquem, existe ainda uma controvérsia a ser resolvida no

mecanismo da reação. Durante a reação ocorre migração de hidrogênio que favorece

à etapa de eliminação (ver intermediário B, esquema 2). A proposta original sugere

que essa migração ocorre através de um intermediário de quatro membros, o que

aparentemente pode ser bastante desfavorável.

Recentemente McQuade e colaboradores10 propuseram uma alternativa para

essa etapa de eliminação (esquema 4). Segundo esses autores, após a adição aldólica

sobre o zwitteríon 3, o alcoolato formado 5 ataca uma outra molécula de aldeído

para formar um intermediário hemiacetal 6. O alcoolato formado nesse ataque

nucleofilico à carbonila de uma segunda molécula de aldeído é o responsável pela

abstração do próton, através de um estado de transição de seis membros 7. Essa

proposta é subsidiada por estudos cinéticos, que mostram uma cinética de segunda

ordem em relação ao aldeído.

NN

H

O

OMe

k1

2

NN

O

O

H

Me

NN

O

OMe

O-

Ar

HAr

O

H

k2

4

NN

O

OMe

O

Ar

H

k3

O-

Ar

NN

O

OMe

O

Ar

H

Ar-O

O

OMeO

OMe

Ar

OH

Esquema 4 – Nova interpretação para o mecanismo da reação de MBH

10 Price, K. E.; Broadwater, S. J.; Jung, H. M.; McQuade, T.J. Org. Lett. 2005, 7, 147. b) Price, K. E.; Broadwater, S. J.; Walker, B. J.; McQuade, D. T. J. Org. Chem. 2005, 70, 3980; c) Aggarwal, V. K.; Fulford, S. Y.; Lloyd-Jones, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1706.

8

1.3. Componentes essenciais

Nesta reação os eletrófilos podem ser aldiminas ou aldeídos, aromáticos ou

alifáticos11. Cetonas e cetoésteres também são usados, mas exigem condições

especiais, como por exemplo, altas pressões4d. Os aldeídos alifáticos reagem mais

rapidamente que os aromáticos, e estes são melhores que as aldiminas, cetonas e

cetoésteres. Em relação aos nucleófilos, os acrilatos (EWG = CO2R) são

empregados com mais freqüência. Os acrilatos arílicos são os melhores nucleófilos,

segundo Caubere e colaboradores12, mas podem causar irritação, ânsia de vômito e

dores de cabeça em pessoas mais sensíveis, pois são conhecidamente muito tóxicos.

Alquil vinil cetonas, acrilonitrilas, vinil sulfonas, acrilamidas, ésteres alênicos, vinil

sulfonatos, vinil sulfóxidos, vinil fosfonatos e acroleínas têm sido também utilizados

com sucesso4a.

Enonas também podem ser utilizadas como nucleófilos em reações de MBH,

e a reação é bem sucedida, podendo ser catalisada por aminas terciárias, fosfinas, e

outros catalisadores de ródio ou rutênio13. As adições destas cetonas catalisadas por

aminas são muito "limpas" quando realizadas em solvente etéreo, geralmente THF.

Enonas contendo substituintes na posição α reagem mais lentamente do que as não

ramificadas. Enonas cíclicas reagem com aldeídos aromáticos em condições

especiais, na presença de ácido de Lewis e catalisadores de enxofre ou selênio14.

Embora DABCO seja o catalisador de escolha, várias outras aminas terciárias

tais como quinuclidina, 3-Hidroxi-quinuclidina15, 3-quinuclidona16 e hexametileno

tetramina17 têm também sido empregadas na reação de MBH em diferentes sistemas.

11 Takagi, M.; Yamamoto, K. Tetrahedron 1991, 47, 8869 e referências citadas. 12 Fort, Y.; Berthe, M. C.; Caubere, P. Tetrahedron 1992, 48, 6371. 13 Amri, H.; Villieras, J.; Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4307. 14 Kataoka, T.; Iwama, T.; Shin-ichiro, T.; Tatsunori, I.; Watanabe, S. Tetrahedron 1998, 54, 11813. 15 Drewes, S. E.; Freese, S.; Emslie, N. D.; Ross, G. H. P. Synth. Commun. 1988, 18, 1565. 16 Langer, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3049. 17 Vasconcellos, M. L. A. A.; Sousa, R. O. M. A.; Meireles, B. A.; Aguiar, L. C. J. Synth. Org. Chem. 2004, 1, 1595.

9

1.4. Características experimentais

A reação de MBH é experimentalmente muito mais simples do que reações

análogas, tais como a reação aldólica. Na maioria dos casos não há necessidade de

solventes. Quando necessários, os mais utilizados são metanol, diclorometano, THF

e dioxano, sem tratamento prévio ou secagem. A água também pode ser utilizada

quando o aldeído for solúvel. A maioria das reações ocorre à temperatura ambiente,

sem que este fator afete a seletividade da reação, no caso da versão assimétrica. Não

há a necessidade de atmosfera inerte, sendo recomendada apenas a troca de

atmosfera quando o aldeído é sensível ao oxigênio atmosférico. No caso de

necessidade de ultrassom, equipamentos simples utilizados em limpeza de

instrumentos funcionam bem, e para a irradiação microondas um equipamento

doméstico é suficiente. Os catalisadores podem ser utilizados na proporção de 10 a

30%. Quantidades equimolares não alteram os resultados, segundo a literatura4d.

Embora os rendimentos não sejam muito altos (~70%), na maioria dos casos o

aldeído é recuperado quase quantitativamente, podendo ser reciclado. Os adutos

costumam ser estáveis frente às técnicas rotineiras de análise e purificação, como

por exemplo, coluna cromatográfica, CG e HPLC.

1.5. Versão Assimétrica

A nova ligação formada na reação de MBH vem acompanhada da geração de

um novo centro estereogênico (esquema 5). Diferentes tipos de fontes quirais podem

ser utilizados para se obter o produto com elevada estereosseletividade. Dentre estas

fontes podemos citar aldeídos quirais, acrilatos quirais, catalisadores quirais e

aditivos quirais (solventes, líquidos iônicos etc). Vários esforços têm sido feitos nos

últimos anos com o objetivo de se obter boas seletividades na reação de MBH em

sua forma assimétrica.

10

RCHO +EWG

DABCO

OH

REWG

*

centro estereogênico

Esquema 5 – Centro estereogênico gerado na reação de MBH

Leahy e colaboradores18 reportaram uma versão assimétrica da reação de

MBH utilizando a acrilamida enantiopura 1, derivada da sultama de Oppolzer, como

auxiliar quiral, na presença de vários aldeídos (esquema 6), obtendo elevados

excessos enantioméricos (>99%). A dioxana resultante da reação foi convertida no

aduto aldol anti 2. Outros produtos biologicamente importantes foram obtidos

através desta metodologia, como por exemplo a (-)-tulipalina B 3.

N

O

S OO

AcOCH2CHODABCO, CH2Cl268% (>99% ee)

O

OAcO

O

OAc

O

OEt

O

Et EtCHODABCO, CH2Cl298% (>99% ee)

CSA, MeOH85%

CO2Me

OH

Rh (I), H285%

CO2Me

OH

MeOH, Et3N85%

CO2MeAcO

OH

CSA, PhH

O O

O

OH

O

OAc

+

(-)-tulipalina B 3 25% (-)- 65%

1

2

Esquema 6 – Reação de MBH com o acrilato derivado da sultama de Oppolzer

18 Brzezinski, L. J.; Rafel, S.; Leahy, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4317.

11

O modelo proposto pelos autores para justificar a enantioseletividade

observada é apresentado no esquema 7. A adição do catalisador ao auxiliar 1 resulta

na formação do enolato Z que pode existir como os dois rotâmeros 4 e 5. No

rotâmero 5, o grupo carbonila está orientado anti ao grupo sulfonila, o que minimiza

as interações dipolares entre estes dois grupos. A conformação preferencial anti 5 na

ausência de um ácido de Lewis que poderia quelar estes dois grupos mostrou ser

favorecida na reação de MBH. Assim, a adição do aldeído à face re do acrilato é

favorecida, devido às interações estéricas com o oxigênio do grupo sulfonila

evitando o ataque à face si. A reação do aldeído na face re do enolato pode ser

representada por 6, com o hidrogênio favoravelmente próximo do grupo amônio

volumoso. A eliminação da amina terciária leva ao produto desejado.

DABCON

O

S OO

O

OR

O

R

NS O

O

ONR3

+

NS O

O

NO

R3+

RCHO

Adição à face re

H

H

OR

O

XqN

NR3+

O

XqN R

O-

R3N+

O

XqN NR3+

O R

R-O

NR3+

O

OR

O

R

1 4 5

6

7

Esquema 7 – Modelo proposto para a enantioseletividade observada

12

Drewes e colaboradores19 descreveram a utilização do 8-fenilmentol 8 como

auxiliar quiral na reação de MBH (figura 4). Ph

O

O

8

Figura 4 – Auxiliar quiral utilizado na reação de MBH

Esses autores observaram uma dependência entre o tempo reacional e a

diastereosseletividade obtida, como no caso do tricloroacetaldeído (entrada 1, tabela

3).

RCHO + OR*

ODABCO

OR*

O

R

OH

Tabela 3 – Reação de MBH utilizando o 8-fenilmentol Entrada R (aldeído) ed (%) Rendimento (%)

1 CCl3 70 58 2 CH2CH3 65 81 3 p-NO2Ph 60 65 4 CH(CH3)2 42 76 5 Ph 35 82 6 c-hexil 31 67 7 furil 30 59 8 CH3 2 73

Adicionalmente, os excessos diastereoisoméricos obtidos podem ser

suportados pela formação de um intermediário tal como 9, no qual uma

conformação é favorecida através de um efeito π-stacking (figura 5).

19 Drewes, S. E.; Emslie, N. D.; Khan, Abdullah. Synth. Commun. 1993, 23, 1215.

13

O

O-

N+

N

9

Figura 5 – Intermediário proposto para a reação com o 8-fenilmentol

Outros acrilatos quirais foram também testados na reação de MBH,

conduzindo a bons excessos diastereoisoméricos.

Gilbert e colaboradores20 descrevem a influência da pressão sobre a

diastereosseletividade na reação de MBH. Acrilato de L-mentila e benzaldeído por

exemplo, reagiram a uma pressão de 7,5 kbar, fornecendo um único

diastereoisômero, enquanto à pressão atmosférica, o excesso diastereoisomérico foi

de 22% (esquema 8).

O

O

+ PhCHO

O

O OH

Ph

O

O OH

Ph

100% ed

22% ed

DABCO 7,5 kbar

DABCO 1 atm

10

11

12

Esquema 8 – Reação de MBH dependente da pressão

Aldeídos como fontes quirais têm também sido extensivamente explorados na

reação de MBH. Os primeiros estudos nessa área foram relatados por Drewes e

também por Roos. Drewes e colaboradores utilizaram o amino aldeído 13 na reação

20 Gilbert, A.; Heritage, T.; Isaacs, N. Tetrahedron: Asymetry 1991, 2, 969.

14

de MBH21a. Apesar da alta conversão obtida, os autores observaram uma total

racemização do aldeído na reação (esquema 9). A racemização do aldeído descrita

por Drewes ocorreu devido a dois problemas: o alto tempo de reação no meio básico

(DABCO) e a presença de um grupo de proteção retirador de elétrons no nitrogênio,

o que contribuiu para o aumento da acidez do próton α-carbonílico.

N

DABCO

7 dias

CO2CH3

N CO2CH3

OHN CO2CH3

OH

+

Diastereoseletividade: syn: anti (68a : 68b) 3 : 7

[a]D = 0

O

O2NO2N O2N

CHO

O O

13 14 15

Esquema 9 – Uso de aminoaldeídos na reação de MBH

Recentemente, nosso grupo de pesquisas demonstrou que a reação de MBH

com α-aminoaldeídos quirais realizada na presença de ultrassom associada à

presença de um substituinte adequado no nitrogênio evita a racemização do aldeído

quase completamente, fornecendo substratos quirais versáteis que podem ser

utilizados como materiais de partida na síntese de produtos naturais22. O aduto de

MBH 17 foi usado na síntese do aminoácido não proteinogênico N-boc-dolaproína

18, enquanto o aduto de MBH 20 foi convertido na lactama bicíclica 21, a qual

possui o esqueleto de um alcalóide indolizidínico substituído (esquema 10).

21 a) Drewes, S.E.; Khan, A.A.; Rowland, K. Synth. Commun. 1993, 23, 183; (b) Roos, G. H. P.; Manickum, T. Synth. Commun. 1991, 21, 2289. 22 a) Almeida, W.P.; Coelho F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 937; b) Coelho, F.; Diaz, G.; Abella, C. A. M.; Almeida, W. P. Synlett 2006, 3, 435.

15

N

O O

CO2CH3

DABCO, )))

80 h, 97%

N

O O

anti (majoritário)sem racemização

19 20

[α]D = 19,8º (e.e. >99%)

CHO

OHCO2CH3

N

O

OH

lactama bicíclica 21

N

O O

CHO

CO2CH3

DABCO, )))

5 dias, 75%

N

O OOH

CO2CH3

anti (majoritário)sem racemização

N

O OOCH3

CO2H

N-Boc-Dolaproína16 17 18

[α]D = 32,5º (e.e. >99%)

Esquema 10 – Reações de MBH com aminoaldeídos sem racemização

Aldeídos com restrição conformacional também foram utilizados com

sucesso na reação de MBH. Krishna e colaboradores23 utilizaram 2,3-epoxi-aldeídos

quirais como eletrófilos na reação de MBH com alcenos ativados conduzindo aos

adutos com bons rendimentos e diastereosseletividades moderadas (esquema 11).

Epoxi-aldeídos trans forneceram isômeros anti como produtos principais enquanto

epoxi-aldeídos cis levaram aos isômeros syn como produtos majoritários. A

diastereosseletividade observada foi explicada pelo modelo de Cornforth onde o

ataque nucleofílico ocorre pela face menos impedida (esquema 11).

23 Krishna, P. R.; Lopinti, K. R.; Kannan, V. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7847.

16

OOR

X

DABCO

DMF, ta, 3-8 h63-80%

, ORHO H

X ORH OH

X+

cis epoxi aldeído anti 26 syn (principal) 27

OOR

OR X

HO H

X

DABCO

DMF, ta, 3-8 h61-76%

, OR X

H OH+

trans epoxi aldeído anti (principal) 23 syn 24

22

25

O

H

O

H

RH

face Si

Nu

trans epoxi aldeído

O

H

O

H

HR

face Re

Nu

cis epoxi aldeído

Modelo de Cornforth

Esquema 11 – Reações de MBH com 2,3-epoxi aldeídos quirais

A reação de MBH entre acrilato de metila ou acrilonitrila e o benzaldeído o-

substituído complexado com Cr(CO)3 28 foi realizada24 (esquema 12), também

apresentando excelentes excessos enantioméricos (>95%). Em todas as reações, o

produto principal, foi o resultante da adição do enolato ao confôrmero no qual o

grupo carbonila está coplanar com o anel aromático e anti ao substituinte em orto

como mostrado no esquema 12. Esta adição também se dá pela face menos impedida

do aldeído, contrária ao grupo tricarbonilcromo.

24 Kundig, E. P.; Xu, L. H.; Romanens, P.; Bernardinelli, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7049.

17

Cr(CO3)

O

HR

EWG

DABCO

Cr(CO3)

O

HR

EWG CH2+NR3

-DABCO

Cr(CO3)

HROH

EWG

OH

EWG

R

85-97% rendimento(>95% ee)

28

29

Esquema 12 – Reação de MBH com o benzaldeído o-substituído complexado com Cr(CO)3

Reações de MBH com outros aldeídos quirais também têm sido estudadas,

entre eles N-fenilsulfonil-L-prolinal 30,25

(S)-3-benziloxibutiraldeído 31,26 mirtenal

32,6 aldeídos derivados de açúcares 33,

27 α-alcóxi-aldeídos 34 e α-aminoaldeídos

3528

, todas levando ao produto com bons excessos diastereoisoméricos.

N

SO2Ph

CHO OCH2Ph

CHO

OHC O

O

OOHC OR'

CHO

NR'R''

CHO

30 31 32 33 34 35

Figura 6 – Aldeídos quirais utilizados na Reação de MBH 25 Manickum, T.; Roos, G. H. P. Synth. Commun. 1991, 21, 2269 26 Drewes, S. E.; Njamela, O. L.; Roos, G. H. P. Chem. Ber. 1990, 123, 2455 27 Krishna, P. R.; Kannan, V.; Sharma, G. V. M.; Rao, M. H. V. R. Synlett 2003, 6, 888 28 Drewes, S. E.; Manickum, T.; Roos, G. H. P. Synthetic Commun 1988, 18, 1065

18

Um dos campos mais promissores da reação de MBH está relacionado com o

desenvolvimento de novos catalisadores quirais, visando aumento da

enantiosseletividade da reação. Dentro deste contexto, Berkessel e colaboradores

desenvolveram catalisadores do tipo bis(tio)uréia 36 (figura 7) e utilizaram em

reações de MBH29. Excessos enantioméricos da ordem de 96% foram obtidos na

reação entre 2-cicloexen-1-ona e cicloexano-carboxaldeído (esquema 13).

NH HN

S CF3

F3C

CH3

HN

NH

S

F3C

CF3

CH3H3C

36

Figura 7 – Catalisador do tipo bis(tio)uréia

O

H DABCO, 10ºC, 36+

OH

70% rdto, 96% ee

OO

37 38 39

Esquema 13 – Reação de MBH com o catalisador 36

Hatakeyama desenvolveu a primeira reação de MBH catalítica assimétrica

eficiente, utilizando a base quiral 42, derivada da quinidina30 (esquema 14). Na

presença de 10 mol % do catalisador 42 vários aldeídos alifáticos e aromáticos

reagiram com o acrilato ativado 40 para conduzir ao aduto de MBH com

29 Berkessel, A.; Roland, K.; Neudorfl, J. Org. Lett. 2006, 8, 4195 30 Iwabuchi, Y.; Nakatani, M.; Yokoyama, N.; Hatakeyama, S. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10219

19

rendimentos moderados mas com enantiosseletividades altas (>90%). Os tempos de

reação são altamente dependentes do substrato variando entre 1 e 72h.

RCHO + O

O

CF3

CF342 (10 mol%)DMF, 1-72h

-55ºC

O

O

CF3

CF3R

OH

40 41

N

OH

N

O

42

Esquema 14 – Reação de MBH utilizando o catalizador quiral 42

Um modelo foi proposto para racionalizar a estereoquímica absoluta

observada nos produtos e o papel exercido pela hidroxila fenólica na estabilização

do intermediário zwitteriônico (figura 8). Este intermediário, estabilizado por

ligação de hidrogênio intramolecular entre o oxiânion e a hidroxila fenólica, sofre

rápida eliminação para fornecer o produto de configuração R observado.

N

O

N+O

H

H

PhO

O OCF3

F3C

Figura 8 – Intermediário de 13 membros proposto por Hatakeyama

Ao mesmo tempo em que esta metodologia é bastante promissora no que se

refere ao desenvolvimento de uma versão assimétrica eficiente da reação de MBH,

20

ela apresenta algumas limitações. Primeiramente, a reação vem acompanhada da

formação de dioxanonas como subprodutos, dessa forma diminuindo o rendimento

da reação. Além disso, a capacidade de se formar o enantiômero oposto nesta reação

também não é notada. Finalmente, a desproteção do grupo metóxi do anel quinolina

levando à hidroxila livre é crucial para a atividade do catalisador.

Recentemente, trabalhos envolvendo a reação de MBH assimétrica utilizando

o catalisador 42, com iminas31, e também num sistema multicomponente32 foram

desenvolvidos, ambos conduzindo a α-metileno-β-aminoácidos com elevados

excessos enantioméricos (esquema 15).

NTs

ArH+ OR

O42

42RCHO + OR

O

+ TsNH2

OR

O

R

NHTs

58-95% rdto72-82% ee

Esquema 15 – Reações de MBH utilizando o catalizador quiral 42

31 Shi, M.; Xu, Y.-M. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4507. 32 Shi, Balan, D.; Adolfsson, H. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2521

21

2. Objetivos

O grande interesse despertado pelos adutos de MBH está ligado a dois

aspectos principais:

• eles podem intrinsecamente apresentar um elevado efeito biológico;

• eles podem atuar como precursores na preparação de diversos fármacos e

produtos naturais biologicamente importantes, sendo, portanto intermediários

extremamente versáteis.

Essas características justificam a necessidade de dispormos de novas

metodologias para a preparação de adutos de MBH, através da utilização de

substratos de fácil acesso e baixo custo.

Dentro deste contexto, este projeto de Doutorado visa realizar estudos tendo

como principais objetivos:

1. Avaliar os rendimentos e diastereosseletividades nas reações de MBH

utilizando diferentes aldeídos quirais α-oxigenados como substratos. A estrutura

geral destes aldeídos é apresentada na figura 9.

O

HR1

OR

R = TBS, benzila, acetal etcR1 = alquila, arila, açúcares etc

Figura 9 – Aldeídos quirais a serem utilizados neste trabalho

A reação de MBH tem como principal inconveniente o tempo necessário para

a sua complementação. O uso de aditivos físicos ou químicos colabora na

diminuição do tempo de reação. Como as reações são efetuadas na presença de uma

base, aldeídos com centros assimétricos em posição α-carbonila podem sofrer

reações de racemização no meio reacional, o que poderia levar a uma baixa pureza

óptica do aduto gerado. Avaliaremos a influência de ultrassom e de líquidos iônicos

22

na velocidade da reação e no grau de racemização do aldeído quiral. Para isso,

estudos quimiométricos serão realizados, para avaliar a influência de cada um destes

parâmetros na reação, assim como a avaliação do efeito sinérgico entre eles.

2. Aplicar os resultados obtidos nas seguintes propostas:

a) Preparação de uma α-metileno-γ-butirolactona – Essa classe de lactonas se

destaca por sua atividade biológica (antifúngica e antibacteriana). A 2-Deoxi-2-C-

metileno-D-eritro-pentano-1,4-lactona 44 pode ser facilmente acessada a partir do

aduto de MBH 43a anti (esquema 16).

OO

OH

OCH3

OOO

OH

OH

43a44

Esquema 16 – Obtenção de uma α-metileno-γ-butirolactona

b) Preparação do ácido (+)-polioxâmico – Este produto natural poderia ser

facilmente acessado a partir do aduto de MBH do 2,3-isopropilideno-L-

gliceraldeído. A rota sintética proposta no esquema 17 se baseia na ozonólise da

olefina presente no aduto, seguida da aminação redutiva da cetona resultante.

OO

OH

OCH3

O

OH

OH

OH

O

NH2

HO OO

CHO

47 46b 45

Esquema 17 – Obtenção do ácido (+)-polioxâmico

23

c) Preparação do fragmento polar da (-)-miriocina – Esse fragmento (49)

poderia ser obtido através da geração regiosseletiva de um centro quaternário no

aduto 43b syn. Este por sua vez pode ser preparado através da reação de MBH entre

o acrilato de metila e o 2-3-isopropilideno-D-gliceraldeído 48, facilmente obtido a

partir do D-manitol.

OO

OH

OCH3

O

HO

OH

OH

O

OHNH2

HOO

O

CHO

49 43b 48

Esquema 18 – Preparação do fragmento polar da (-)-miriocina

24

3. Resultados e Discussão

3.1. Reações na presença de ultrassom

3.1.1. Definição e Uso do Ultrassom

Ultrassom é definido como sendo ondas sonoras de frequência além do

alcance da audição humana. O alcance normal do ouvido humano está entre 16-18

kHz e o ultrassom é geralmente considerado como ondas sonoras com frequências

que podem variar de 20 kHz a 100 MHz. A sonoquímica, reações químicas

realizadas na presença de ultrassom, geralmente utiliza freqüências entre 20 e 40

KHz, porque essa é a variação empregada em equipamentos comuns de laboratórios.

Atualmente o ultrassom tem contribuído para aumentar a velocidade de muitas

reações orgânicas importantes33, tais como reações de oxidação34, reações de Diels-

Alder35, reações de Grignard36, dentre outras.

Como qualquer onda sonora, o ultrassom é propagado via uma série de ondas

de compressão e rarefação induzidas nas moléculas do meio através do qual as

ondas atravessam. Em potências suficientemente elevadas, o ciclo de rarefação pode

exceder às forças atrativas das moléculas do líquido e bolhas serão formadas. Tais

bolhas crescem através de um processo conhecido como difusão retificada, isto é,

pequenas quantidades de vapor ou gás do meio entram na bolha durante sua fase de

expansão, e não são totalmente expelidas durante a compressão. As bolhas crescem

durante um período de poucos ciclos até um tamanho de equilíbrio para uma

freqüência particular aplicada. O campo acústico experimentado por uma bolha não

33 Para saber mais sobre ultra-som e sua aplicação em síntese orgânica ver: (a) Cains, P. W.; Martin, P. D.; Price, C. J. Org. Proc. Res. Dev. 1998, 2, 34; (b) Mason, T. J. Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 443 34 Menciarova, M.; Toma, S.; Heribanova, A. Tetrahedron 2000, 43, 8561 35 Avalos, M.; Babiano, R.; Cabello, N.; Cintas, P.; Hursthouse, M. B.; Jimenez, J. L.; Light, M. E.; Palacios, J. C. J.Org. Chem. 2003, 68, 7193 36 Lu, T. J.; Chemg, S. M.; Sheu, L. J. J. Org. Chem. 1998, 63, 2738

25

é estável, por causa da interferência de outras bolhas que estão sendo formadas ao

redor dela. Como resultado, algumas bolhas atingem um tamanho instável e

colapsam violentamente. É a implosão violenta dessas bolhas que gera energia para

os efeitos químicos e mecânicos. Em sistemas aquosos a uma freqüência de 20 kHz,

cada colapso de cavitação das bolhas age como um microrreator localizado,

chamado de “hot-spot”, podendo gerar temperaturas e pressões muito elevadas

(figura 10).

Figura 10 – Formação e colapso de cavitação de uma bolha

26

3.1.2. O “Hot Spot” Sonoquímico Há várias teorias que têm sido propostas para explicar a liberação de energia

envolvida durante a cavitação, sendo que a mais fácil de ser entendida, do ponto de

vista qualitativo, é o método “hot-spot”.

A compressão de um gás gera aquecimento. Em uma escala macroscópica,

isso pode ser sentido no bombeamento de um pneu de uma bicicleta. A energia

mecânica do bombeamento é convertida em aquecimento a medida que o pneu é

pressurizado. A compressão das bolhas quando elas implodem em líquidos

irradiados é tão rápida, que pequena quantidade de aquecimento pode escapar

durante os colapsos. O líquido circundante, contudo, permanece ainda frio e

extinguindo esse aquecimento. O “hot-spot” gerado é localizado e de vida-curta, em

um líquido, que de outra forma, não é aquecido. Tal “hot-spot” é a fonte da

sonoquímica. Ele tem uma temperatura aproximada de 5000 oC e uma pressão em

torno de 1000 atm; um tempo de vida consideravelmente menor do que um

microssegundo e uma velocidade de aquecimento/resfriamento de 109 oC por

segundo. Para uma comparação aproximada, essa é, respectivamente, a temperatura

da superfície do sol, a pressão do fundo do oceano, o tempo de vida de um

relâmpago e uma velocidade de resfriamento um milhão de vezes mais rápida do

que uma barra de ferro incandescente mergulhada dentro d’água. Apesar de atingir

temperaturas e pressões localizadas altíssimas, a variação da temperatura durante o

curso da reação é de 10 a 15 oC. Assim, a cavitação serve como um meio de

concentrar a energia difusa do som em uma forma quimicamente útil. A

determinação das temperaturas alcançadas durante o fenômeno de cavitação

permanece sendo uma dificuldade experimental. A natureza transiente desse

fenômeno impede uma medida direta. Para essa finalidade, técnicas comparativas

como a termometria química de velocidade comparativa e sonoluminescência têm

sido utilizadas para determinar a temperatura efetiva alcançada durante o colapso.

27

3.1.3. Reações em fase líquida homogênea

As reações químicas submetidas a essas condições podem sentir o efeito do

fenômeno da cavitação de duas formas:

a) No líquido, imediatamente ao redor da bolha. O colapso da bolha gera

forças desprendidas que podem produzir efeitos mecânicos e

b) Na própria bolha, onde qualquer espécie introduzida durante sua formação

estará sujeita à extremas condições de temperatura e pressão no colapso, levando a

efeitos químicos. (figura 11)

Figura 11 – Diferentes formas de cavitação de uma bolha

28

Estudos realizados sugerem que a reação química ocorre principalmente em

duas regiões distintas da bolha, na fase vapor e na interface vapor/líquido.

No centro termolítico, tomando um meio aquoso como exemplo, as

temperaturas podem atingir a 3600 K e a pressões próximas a 2000 atm. Essa região

favorece a reação de compostos voláteis e reações radicalares, como a termólise da

água. Já na interface líquido/vapor, as temperaturas podem atingir a 1900 K no

colapso. Essa região favorece reações de oxidação, termólise de substâncias não-

voláteis e compostos iônicos. Na região do líquido próximo da bolha podem ocorrer

também reações devido às intensas forças mecânicas decorrentes do colapso.

3.1.4. Geração de ultrassom

Som de alta intensidade ou ultrassom é produzido geralmente de maneira

similar: a energia elétrica é usada para causar movimento de uma superfície sólida,

tal como uma bobina ou uma cerâmica piezoelétrica. Os materiais piezoelétricos

expandem e contraem quando um campo elétrico é aplicado. Para a alta frequência

de ultrassom, corrente elétrica é aplicada em um piezoelétrico ligado à parede de um

recipiente metálico, como é o caso do ultrassom de banho, que é o tipo mais comum

usado nos laboratórios. Normalmente os materiais piezoelétricos são compostos de

liga de zirconatos e titanatos.

3.1.5. Uso de ultrassom na reação de MBH

Roos e Rampersadh37 descreveram pela primeira vez o uso de ultrassom na

reação de MBH. Contudo, o enfoque desses autores foi concentrado na comparação

entre o efeito da temperatura e o efeito do ultrassom, sendo que pouca atenção foi

37 Roos, G. H. P.; Rampersadh, P. Synth. Commun. 1993, 23, 1261

29

dada ao tipo de substratos utilizado. Os resultados desse trabalho são resumidos na

tabela 4.

O

HR OCH3

O

+ DABCOOH

R

O

OCH3

Tabela 4. Comparação entre aquecimento e ultrassom na velocidade da reação R tempo (22ºC)/min tempo (43ºC)/min tempo (US)/min

Me 3000 88 50

Et 2760 2600 1900 iPr - 6850 5800

Ph 3100 1900 1300

C6H11 14600 9900 9500

Pelos resultados mostrados na tabela 4, está claro que, embora as reações no

ultrassom mostrassem aumentos de pequenos a moderados na velocidade de reação

sobre àquelas controladas termostaticamente (43 oC), um aumento mais marcante na

velocidade de reação é obtido pelo aquecimento brando da reação a 43 oC quando

comparado com aqueles realizados a temperatura ambiente. As reações realizadas

sob condições de refluxo levaram à formação de subprodutos e materiais

poliméricos. Nesse estudo, por causa da natureza branda do aquecimento, nenhuma

decomposição relativa à reação realizada a temperatura ambiente foi observada.

Nosso grupo de pesquisas também avaliou a influência do ultrassom em

reações de MBH38. Os resultados demonstraram a grande influência da radiação

ultrassom nas reações de MBH com vários aldeídos aromáticos substituídos,

aldeídos alifáticos e aldeídos heteroaromáticos (tabela 5). Para muitos casos

testados, os rendimentos variaram de moderados a bastante bons e houve um

38 F. Coelho; Almeida, W. P.; Veronese, D.; Mateus, C. R.; Lopes, E. C. S.; Rossi, R. C.; Silveira, G. P. C.; Pavam, C. H. Tetrahedron 2002, 58, 7437

30

considerável aumento na velocidade das reações. Sem a utilização de ultrassom,

muitas dessas reações de MBH tiveram rendimentos muito baixos ou necessitaram

de um longo tempo de reação.

Também se demonstrou através desse trabalho que o ultrassom pode ser

compatível com outros compostos α,β-insaturados normalmente utilizados em

reações de MBH, tais como acrilonitrila e metilvinilcetona. Assim, o ultrassom

demonstrou ser uma boa alternativa, extremamente versátil para a realização de uma

reação de MBH.

O

HR1

R2

+DABCO

OH

R1

O

OR2

Tabela 5 – Reações de MBH com vários aldeídos e diferentes acrilatos, na presença e na ausência de ultrassom

R1 R2 Tempo/ha Rendimentob

3Br-Ph CO2Me 48 (192) 88 (71)

4OH-Ph CO2Me 96 (480) 54 (12)

2F-Ph CO2Me 16 (96) 100 (50)

C2H5 CO2Me 96 (168) 90 (88)

2Py CO2Me 4 (16) 98 (97)

2Py CN 0.75 (24) 98 (92)

2Py COMe 0.75 (24) 90 (81)

C3H7 CN 8 (40) 80 (81)

C3H7 COMe 5 (24) 82 (84) aTempos entre parênteses na ausência de ultrassom. bRendimentos entre parênteses na ausência de ultrassom.

31

3.1.6. Reações de MBH com o 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído

Existem na literatura relatos da utilização do 2,3-isopropilideno-D-

gliceraldeído na reação de MBH. Gilbert e colaboradores39 descreveram a reação de

48 com acrilato de metila e acrilonitrila (esquema 19)

OO

O

DABCO, 4kbar, 25ºC, 21h

DABCO, 4kbar, 25ºC, 21h

O

OEt

O

CN

OO

OH

OEt

O

OO

OH

CN

O

39%, 0% ed

47%, 23% ed

48

50

51

Esquema 19 - Reações de MBH utilizando o 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído

A atenção deste artigo foi concentrada na avaliação da diastereosseletividade

da reação de MBH quando um aldeído foi utilizado como fonte quiral. As reações

foram realizadas sob alta pressão (4 Kbar) em 21h para fornecer os adutos de MBH

com 23% de excesso diastereoisomérico no caso da acrilonitrila. Com o acrilato de

etila porém, o excesso diastereoisomérico não foi observado.

Posteriormente, Manickum e Roos40 descreveram a síntese de 43 em 45-55

dias com excessos diastereoisoméricos de 38% e 40% (esquema 20). Entretanto, em

nenhum destes trabalhos, os autores determinaram a estereoquímica relativa dos

diatereoisômeros e nenhum dado adicional como a rotação óptica foi fornecido.

39 Referência 20 40 Manickum, T.; Roos, G. H. P. S. Afr. J. Chem. 1994, 47, 1

32

OO

O

DABCO, 55 dias

3-hidroxi-quinuclidinol, 45dias

O

OMe

O

OMe

OO

OH

OMe

O

OO

OH

OMe

O

43, 39%, 38% ed

43, 47%,40% ed

48

Esquema 20 – Reações de MBH utilizando acrilonitrila e acrilato de metila

O material de partida para as reações de MBH, o 2,3-isopropilideno-D-

gliceraldeído 48 foi preparado a partir do D-manitol comercial de acordo com o

procedimento descrito41. Primeiramente foi realizada a proteção seletiva das

hidroxilas do D-manitol na presença de acetona resultando no 1,2:5,6-Di-O-

isopropilideno-D-manitol 53 (esquema 21). Outro produto resultante desta reação foi

o 1,2:3,4:5,6-tri-O-isopropilideno-D-manitol 75 (seção 3.1.8; pág. 52). O diacetal 53

resultante sofreu então clivagem oxidativa com periodato de sódio, resultando no

2,3-isoprolideno-D-gliceraldeído com 31% de rendimento para as duas etapas.

OH

OH

OH

OH

OHHO

O

OH

OH

O

OOa b

52 53

OO

O

48

Reagentes e condições: a) acetona, H2SO4, temp. ambiente, 24h, 45%; b) NaIO4, THF/H2O,

2h, 70%.

Esquema 21 - Preparação do 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído 41 a) Schmid, C. R.; Byrant, J. D. J. Org. Chem. 1991, 56, 4056; b) Debost, J.-L.; Gelas, J.; Horton, D. J. Org.

Chem. 1983, 48, 1381

33

A reação de MBH entre o aldeído e acrilato de metila foi feita

simultaneamente em três condições experimentais diferentes. Em uma delas, a

reação foi realizada na presença de radiação ultrassom seguindo um processo

desenvolvido pelo nosso grupo de pesquisas38. Paralelamente, a radiação ultrassom

foi combinada com um líquido iônico (bmimPF6). Este aditivo aparentemente

estabiliza os intermediários zwitteriônicos formados na reação de MBH, levando a

um aumento da velocidade reacional. Na terceira condição, a reação foi realizada em

excesso de acrilato de metila. Os resultados são resumidos na tabela 6.

OO

O

48

A ou B

O

OH

O

O

OCH3

O

OH

O

O

OCH3+

43a anti 43b syn

Tabela 6 – Preparação da mistura de adutos 43a e 43b em diferentes condições Entrada Condição Experimental Rendimento*

(%) Tempo (h) Razão

Anti : Syn

1 A: Ultrassom, DABCO, acrilato de metila (1.5 eq), t.a.

50 4 7:3

2 B: Ultrassom, DABCO, bmimPF6, acrilato de metila

(1.5 eq.), t.a

25 4 7:3

2 B: Ultrassom, DABCO, bmimPF6, acrilato de metila

(10 eq.), t.a.

82 0.5 7:3

* Rendimento do produto isolado e purificado

Em todos os casos, observamos a mesma proporção para os

diastereoisômeros formados. A associação de ultrassom com líquidos iônicos levou

a um rendimento mais baixo do que a reação realizada somente em ultrassom,

portanto nenhum efeito sinérgico foi observado na associação das duas técnicas. Por

outro lado, excesso de acrilato de metila levou a um melhor rendimento em tempo

reacional drasticamente mais curto. A proporção diastereoisomérica foi determinada

34

por cromatografia gasosa. O cromatograma da mistura de diastereoisomeros é

apresentado na figura 12.

CG - Coluna quiral HP 20% β-ciclodextrina em (35%-fenil)-metilpolisiloxano

100ºC/1min; 5ºC/min até 150ºC; 10ºC/min até 220ºC/15min

Figura 12 - Cromatograma da mistura de diastereoisômeros 43a e 43b

Como pode ser visto nos esquemas anteriores, o diastereoisômero majoritário

foi proposto ser o 43a (anti) baseado no modelo de Felkin-Anh, para aldeídos

quirais42. O princípio deste modelo é a minimização de interações não ligantes entre

o nucleófilo e os substituintes α-carbonila. O arranjo preferido para o modelo é com

o grupo mais volumoso ou o mais eletronegativo do α-estereocentro alinhado

perpendicularmente à carbonila do aldeído de modo a minimizar a tensão torsional

entre a ligação a ser formada e os substituintes do aldeído na posição α. Para o

aldeído 48, irá prevalecer o grupo contendo o oxigênio na posição perpendicular,

conforme mostrado no esquema 22. Segundo o modelo, o nucleófilo se aproxima

numa trajetória de 107º em relação à carbonila (trajetória de Burgi-Dunitz), levando

ao produto Felkin preferencialmente, por se aproximar na direção do hidrogênio.

42 a) Cherest, M.; Felkin, H. ; Prudent, N. Tetrahedron Lett. 1968, 18, 2199; b) Anh, N. T. Top. Curr. Chem. 1980, 88, 144; c) Hoffman, R. W. Chem Rev. 1989, 89, 1841

35

OO

O

O

HOH O

Nu-

OO

OH

OO

OH

Nu

Nu

Felkin

Anti-Felkin

O

HHO O

Nu-

Esquema 22 – Modelo de Felkin-Anh proposto para a diastereosseletividade observada

No entanto, até então não havíamos ainda confirmado a estereoquímica

proposta. Felizmente, os diastereoisômeros foram separáveis por cromatografia em

camada delgada (CCD) na qual se viam dois produtos de RF muito próximos. Desta

forma, realizamos a separação por cromatografia em placa preparativa de sílica.

Após eluição em hexano/acetato de etila 80:20 em 5 ciclos, obtivemos uma amostra

pura dos diastereoisômeros. Na figura 13 apresentamos o espectro de RMN1H do

diastereoisômero majoritário. Os prótons do grupo metileno (H1 e H2) aparecem em

6,36 ppm e 5,99 ppm. O hidrogênio alílico aparece em 4,53 ppm como um dubleto.

H4 aparece como um duplo dubleto em 4,34 ppm. Os hidrogênios H5 e H6 aparecem

como um dubleto em 3,92 ppm. A metila do éster aparece em 3,78 ppm enquanto as

metilas do grupo acetal aparecem em 1,44 ppm e 1,35 ppm.

36

Figura 13 – Espectro de RMN1H (300 MHz, CDCl3) do composto 43a

Os dados espectroscópicos (RMN 1H, RMN13C e IV) e valor da rotação ótica

([α]20D) observado para 43a, de -17.0 (c 1.5, acetona), estão de acordo com os

resultados encontrados na literatura {[α]20D= -17.0 (c 1.5, acetona)}, onde o mesmo

produto foi obtido numa sequência de 4 etapas baseada numa reação aldólica com o

2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído 4843.

Krishna e colaboradores reportaram recentemente reações de MBH com

aldeídos derivados de açúcares em diferentes solventes44 (tabela 7). Os sistemas

utilizados pelos autores foram dioxano/água 1:1 e sulfolano. Alguns dos resultados

obtidos neste trabalho são apresentados na tabela seguinte. Excessos

diastereisoméricos da ordem de 80% foram observados em alguns casos (entradas 1

e 2)

43 Papageorgiou, C.; Benezra, C. J. Org. Chem. 1985, 50, 157 44 Krishna, P. R.; Manjuvani, A.; Kannan, V. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 15, 2591

37

Tabela 7 – Efeito do solvente descrito por Krishna Entrada Aldeído Olefina Rendimento

(%)

Solvente ed (%)

1 48 Acrilato de etila 82 dioxano-água 80

2 54 Acrilato de etila 75 dioxano-água 82

3 55 Acrilato de etila 60 sulfolano 40

4 48 Metilvinil cetona 69 dioxano-água 69

5 48 Acrilonitrila 77 dioxano-água 75

O

OO

45

OO

54

O O

TBSO

Segundo os autores, o produto principal foi proposto ser o anti através do

modelo de Felkin-Ahn e confirmado por NOE.

Com base nos resultados obtidos por Krishna decidimos avaliar o efeito do

solvente em nossas reações. As reações de MBH entre 2,3-isopropilideno-D-

gliceraldeído e acrilato de metila foram realizadas na presença de DMSO, e da

mistura dioxano/H2O 1:1. No entanto apesar dos bons rendimentos, os excessos

diastereoisoméricos foram modestos (esquema 23) e as reações completadas após 18

horas, tempo bem maior do que aquele descrito por nós nas reações com ultrassom.

38

O

OO

OH

OO

O

OCH3+

O

OCH3

Acrilato de metila (1.5 eq)

OH

OO

O

OCH3+

43a Anti : 43b Syn

48

Reagentes e condições: DABCO, solvente, 18h [solvente = DMSO (95%, anti:syn 71:29),

dioxano/H2O 1:1 (80%, anti:syn 63:37)

Esquema 23 – Reações de MBH com acrilato de metila em diferentes solventes

Realizamos também a reação de MBH entre o 2,3-isopropilideno-D-

gliceraldeído e acrilato de etila na presença de dioxano/água 1:1, conforme

experimental descrito por Krishna (tabela 7, entrada 1). No entanto, não

conseguimos reproduzir o excesso diastereoisomérico obtido pelos autores e

obtivemos apenas 40% de excesso diastereoisomérico (esquema 24).

O

OO

OH

OO

O

OEt+

O

OEt

Acrilato de etila(1.5 eq)

OH

OO

O

OEt+

50a Anti : 50b Syn48

Reagentes e condições: DABCO, 18h, dioxano/H2O 1:1, 87%, 40% excesso

diastereoisomérico.

Esquema 24 – Reação de MBH com acrilato de etila em Dioxano/H2O 1:1

Na figura 14 apresentamos o cromatograma da mistura diastereoisomérica

dos adutos 50a anti e 50b syn. Diferentemente do aduto derivado do acrilato de

metila, este produto se mostrou bastante instável, sendo que após 48 hs, um padrão

complexo de sinais foi observado na região entre 8,5 e 9 minutos no cromatograma

da mistura de isômeros.

39



Figura 14 – Cromatograma da mistura diastereoisomérica

Na figura 15 é apresentado o espectro de RMN1H da mistura de

diastereoisômeros 50a + 50b. Krishna e colaboradores descrevem detalhadamente

no artigo o procedimento experimental assim como os dados espectroscópicos dos

produtos e a metodologia utilizada para medir a diastereosseletividade. Apesar da

nossa fidelidade na reprodução experimental descrita na literatura, não conseguimos

obter os mesmos resultados no que se refere ao excesso diastereoisomérico. Nas

tabelas seguintes apresentamos uma comparação dos dados de HPLC (tabela 8),

RMN (tabela 9) e [α]D (tabela 10) do trabalho original com aqueles obtidos por nós.

Observe que Krishna descreve uma proporção diastereoisomérica de 9:1 no próton

olefínico H1. Em nosso espectro, esse mesmo sinal aparece numa proporção 7:3

(figura 15, expansão).

40

Figura 15 – Espectro de RMN1H (300 MHz, CDCl3) da mistura de diastereoisômeros

Tabela 8– Comparação dos dados de HPLC Dados de

HPLC Krishna Obtidos no laboratório

Tr1 = 22,5 min (majoritário, 90%)

Tr1 = 18,2 min (majoritário, 68%)

Tr2 = 23,6 min (minoritário, 10%)

Tr2 = 19,5 min (minoritário, 32%)

OH6

OO

O

O

H3

H2H1

H4

H5C

H7

CH7

H8

H8

H8

H9

H9

H9H10

H10H10

41

Tabela 9 - Comparação dos dados de RMN1H de Krishna com aqueles obtidos em nosso laboratório

Dados de RMN1H (δ)

Krishna Neste trabalho

6,38 (s, 0.1H, H1) 6,43 (s, 0.3H, H1)

6,36 (s, 0.9H, H1) 6,41 (s, 0.7H, H1)

5,99 (s, 1H, H2) 6,03 (s, 1H, H2)

4,50 (dd, 1H, J = 4,5,

10.4Hz, H5)

4,61 (d, 1H, J = 4.5 Hz, H5)

4,38-4,23 (m, 3H,

H4 e H7)

3,91 (d, 2H, J 7,5Hz, H3)

2,94 (d, 1H, J 4,5Hz, H6)

1,45 (s, 3H, H8)

1,38 – 1,32 (m, 6H,

H9 e H10)

4,42- 4,36 (m, 3H,

H4 e H7)

4,01 (d, 2H, J = 7.5Hz, H3)

3,18 (s, 1H, H6)

1,56-1,34 (m, 9H, H8,

H9 e H10

Tabela 10 – Comparação dos dados de rotatividade óptica

Dados de [α]D Krishna Neste trabalho.

-6,4 (c 1,0, CHCl3) -4,2 (c 1,0, CHCl3)

42

Acrilonitrila e acrilato de fenila foram também utilizados em nosso estudo,

em reações de MBH na presença de ultrassom, catalisadas por DABCO. Os

resultados são apresentados no esquema 25. Enquanto que para a acrilonitrila foi

observada uma modesta diastereosseletividade de 55:45, o acrilato de fenila, levou a

uma reação rápida, porém com excesso diastereoisomérico semelhante àquele obtido

com o acrilato de metila. O acrilato de fenila apresenta inconvenientes em seu

manuseio. Possui forte odor característico que pode causar irritação, ânsia de vômito

e dores de cabeça45.

OO

O

OO

OH

CN

48

DABCO, ))), t.a, 0.5h

OO

OH

+

55 : 45

CN

CO2Ph

DABCO, ))), t.a, 0.5h

CN

OO

OH

CO2Ph

OO

OH

+

70 : 30

CO2Ph

56a 56b

57a 57b

Esquema 25 – Reações de MBH com acrilonitrila e acrilato de fenila

3.1.7. Reações de MBH com outros aldeídos quirais α-oxigenados

Diferentes aldeídos quirais α-oxigenados também foram avaliados em

reações de MBH na presença de ultrassom. Até onde sabemos, existem precedentes

na literatura relatando o uso de hidróxi-aldeídos quirais na reação de MBH. Além do

trabalho desenvolvido por Gilbert e colaboradores46 com o 2,3-isopropilideno-D-

45Referência 11 46Referencia 19

43

gliceraldeído, comentado na seção 3.1.6, Drewes e colaboradores47 descreveram

também o uso de hidroxi-aldeídos como componentes eletrofílicos na reação de

MBH. Esses autores usaram aldeídos quirais e racêmicos, que tiveram o grupamento

hidroxila protegido sob a forma de um éter benzílico ou de um éter metoximetílico.

Os resultados obtidos são mostrados a seguir. Neste trabalho foram observadas

diastereosseletividades modestas.

OR2

R1H

O

+

O

R3 catalisadorOR2

R1

OH

R3

O

OR2

R1

OH

R3

O

58. R1 = CH3; R2 = CH2Ph59. R1 = CH3; R2 = CH2OCH360. R1 = Ph; R2 = CH2OCH361. R3 = OCH362. R3 = CH3

+

Tabela 11 - Reações de MBH utilizando hidroxi-aldeídos descritas por Drewes

Aldeído Vinil Catalisador Tempo de Reação

Razão Anti:Syn

Rendimento (%)

58 61 A 14d 1,6:1 68

59 61 A 4d 2,3:1 55

59 61 B 36h 2,5:1 60

59 62 A 2,5h 2,4:1 54

59 62 B <20 min 2,4:1 80

59 62 B 2h 2,4:1 80

60 62 A 6d 1,7:1 70

A. DABCO B. 3-quinuclidinol

47 Ref. 28

44

Neste contexto, iniciamos nosso trabalho com o aldeído quiral 65, derivado

do R-(+)-mandelato de etila protegido na forma de um éter de silício. Desta forma,

foi realizada a proteção do R-(+)-mandelato de etila na presença de TBSCl e a

redução do produto resultante, com um rendimento modesto, conduzindo ao aldeído

desejado.

OH

O

OEt

OTBS

O

OEt

OTBS

O

H

a b

63 64 65

Reagentes e condições: a) TBSCl, Imidazol, DMF, 4h, 75%; b) DIBAL-H, tolueno, 1h, 45%.

Esquema 26 – Preparação do aldeído 65

O aldeído resultante foi então submetido à reação de MBH na presença de

ultrassom (esquema 27). No entanto, não observamos qualquer formação do aduto

de MBH desejado, apesar do rápido consumo do material de partida. O único

composto formado nesta reação tem seus espectros de RMN1H e RMN13C

apresentados nas figuras 16 e 17.

OTBS

O

H

O

H

OTBS

65 66 Reagentes e condições: DABCO, acrilato de metila, 30 min.

Esquema 27 – Reação de MBH com o aldeído 65 na presença de ultrassom

45

Figura 16 – Espectro de RMN1H (300 MHz, CDCl3) do composto 66

Figura 17 - Espectro de RMN13C (300 MHz, CDCl3) do composto 66

46

A simplicidade dos espectros obtidos associada ao curto tempo reacional nos

levou a propor uma estrutura resultante da simples abstração do próton α-carbonila

do aldeído e migração do grupo protetor de silício. Um mecanismo foi proposto para

explicar a formação do produto em analogia com o rearranjo de Brook48. De acordo

com o mecanismo, ocorre uma abstração do próton α-carbonila pela amina terciária.

O ânion formado se liga ao silício formando um intermediário cíclico de 5 membros

com o silício pentavalente. A abertura deste ciclo leva à formação de um oxiânion

secundário que abstrai um próton do aldeído inicial.

OTBSO

HO

O-

R3N:

SiO

O

Si

O-O

Si

OTBS

O

HH

65

O

OTBS

66

Esquema 28 – Mecanismo proposto para a formação do produto 66

Com os resultados indesejados obtidos na reação de MBH com aldeído 65,

resolvemos então testar outros grupos protetores na preparação do R-mandelaldeído

e reação de MBH com este derivado. Optamos por trabalhar com os grupos de

proteção p-metóxi-benzila (PMB) e benzila (Bn). O primeiro devido à facilidade de

48 Brook , A. G. Acc. Chem. Res. 1974, 7, 77

47

manuseio e bons rendimentos da etapa de proteção. O segundo devido aos bons

precedentes na preparação de um aldeído quiral α-oxigenado benzil-protegido49 (S-

lactaldeído) e a reação de MBH com este aldeído50. No esquema 29 estão

apresentados os resultados para seqüência de etapas proteção-redução-MBH a partir

do R-(+)-mandelato de etila, utilizando os dois grupos protetores.

63

OR

H

O

OR

OH

OCH3

O

OR

OH

OCH3

O+

69a 65 : 35 69b

OH

OEt

O

OR

OEt

OEtapa 1 Etapa 2

Etapa 3

6867

Reagentes e condições: 1) R = PMB: etapa 1) PMBNHCCl3, CSA, CH2Cl2, 18h, 92%; etapa 2) DIBAL-H, tolueno, 1h, -78ºC, 55% (27% redução p/álcool) etapa 3) DABCO, ))), 4h, 10% 2) R = Bn: etapa 1) CCl3NHOBn, TfOH, 20h, cicloex/CH2Cl2 7:1, 35% etapa 2) não realizada etapa 3) não realizada 3) R = Bn: etapa 1) BnBr, Ag2O, Et2O, 2h, 82%. etapa 2) DIBAL-H, CH2Cl2, 1h, 70% (15% red. p/ álcool) etapa 3) DABCO, acrilato de metila, ))), CH2Cl2, 8h, 60%

Esquema 29 – Preparação dos adutos de MBH 69a e 69b

49 a) Takai, K.; Heathcock, C. J. Org. Chem. 1985, 50, 3247; b) Ito, Y.; Kobayashi, Y.; Kawabata, T.; Takase, M.; Sagami, S. Tetrahedron 1989, 45, 5767 50 Referencia 38

48

A reação com o R-mandelaldeído PMB-protegido levou à formação do aduto,

no entanto com um rendimento de apenas 10%. Um subproduto desta reação foi o

resultante da clivagem do grupo protetor que não se mostrou muito resistente às

condições reacionais. Outros subprodutos da reação não foram identificados devido

à complexidade dos espectros. Uma diastereosseletividade de 65:35 foi observada

para a mistura de produtos da reação de MBH.

Em seguida, realizamos a benzilação da hidroxila do R-(+)-mandelato de etila

utilizando duas metodologias descritas. Primeiramente realizamos a tentativa de

proteção utilizando tricloroacetamidato de benzila, previamente preparado em nosso

laboratório. No entanto o rendimento dessa reação foi apenas modesto. Além disso,

essa reação tem o inconveniente de utilizar ácido trifluorometanosulfônico (ácido

tríflico), altamente higroscópico, o que dificulta a sua manipulação (sequência 2,

etapa 1).

A outra metodologia utilizada para a proteção da hidroxila do R-(+)-

mandelato de etila foi baseada no uso de brometo de benzila na presença de óxido de

prata (Ag2O). Essa reação levou à formação do produto benzilado com 82% de

rendimento (seqüência 3, etapa 1).

A próxima etapa foi então a redução do éster etílico protegido. Esta utiliza 1

equivalente de DIBAL-H em diclorometano por 1 hora. Essa metodologia se

mostrou mais adequada para o isolamento do aldeído com melhores rendimentos e

minimizando a formação de subprodutos.

Preparado o aldeído, realizamos então a reação de MBH. Esse aldeído se

mostrou pouco solúvel no meio reacional e foi necessária a adição de pequena

quantidade de diclorometano como solvente (seqüência 3, etapa 3). A adição do

solvente pode ter contribuído para a necessidade de um maior tempo reacional para

se obter uma conversão razoável do aldeído. O maior tempo reacional na presença

do ultrassom pode ter contribuído para a degradação parcial do aldeído limitando

assim a possibilidade de maiores rendimentos. Proporção diastereoisomérica

semelhante foi observada tanto no uso de PMB como utilizando benzila (≈ 65:35).

49

Banfi e colaboradores51 descrevem estudos de RMN13C na determinação da

configuração relativa de compostos do tipo α-metileno-β-hidróxi-γ-alcóxi ésteres.

Como pode ser observado na tabela, os sinais de C2, C3, C4 e C5 do isômero anti

estão sempre deslocados para campo mais alto, comparado aos mesmos carbonos do

isômero syn.

OH

CH3

O

O

OPh1

23

45

2'

OH

OCH3CH3

O

O

OPh1

23

45

2'

Anti Syn

OCH3

Tabela 12 – Deslocamentos dos carbonos de compostos α-metileno-β-hidroxi-γ-alcoxi ésteres

Carbono anti syn

2 139.3 140.6

2’ 126.7 126.4

3 72.8 73.8

4 74.6 75.9

5 13.8 17.1

De acordo com os autores, este tipo de comportamento pode ser explicado

devido a uma conformação preferencial que permite uma ligação de hidrogênio

intramolecular entre o grupo hidroxila (ligado em C3) e o grupo alcóxi (ligado em

C4, figura 18). Desta forma o isômero anti é mais tenso estericamente, e

consequentemente os carbonos 2 e 5 são deslocados para campo mais alto. Esta

maior tensão estérica é também responsável pelo deslocamento para campo mais

alto dos carbonos 3 e 4.

51 Banfi, L.; Donatella, P.; Rica, G. S. Org. Magn. Reson. 1984, 22, 224.

50

1

234

52'

O O

H

H3C

O

OCH3

OPh

Anti Syn

1

234

52'

O O

H

H3C

O

OCH3

OPh

Figura 18 – Ligação de hidrogênio em compostos α-metileno-β-hidroxi-γ-alcoxi ésteres

Na tabela 13 são apresentados os dados de RMN13C de carbonos da mistura

de produtos 69a e 69b. Em analogia com os resultados obtidos por Banfi, podemos

inferir como produto majoritário 69a anti, uma vez que a maioria dos carbonos do

produto majoritário se deslocam para campo mais alto.

OH

OCH3Ph

O

O

Ph1

23

4

2'

69a 69b

OH

OCH3Ph

O

O

Ph1

23

4

2'5 5

Tabela 13 – Deslocamentos dos carbonos dos compostos 69a e 69b

Carbono Majoritário* Minoritário

2 138.8 139.3

2’ 127.0 127.1

3 74.3 74.8

4 83.1 84.0

5 70.8 71.9

*Proposto ser o produto anti

Uma vez que os resultados utilizando benzila como grupo protetor foram os

melhores observados, o procedimento descrito com o uso do aldeído contendo o

grupo o-benzila foi repetido para outros aldeídos quirais α-oxigenados (esquema

30).

51

A mesma seqüência de etapas foi repetida para o S-mandelato de etila e

novamente a reação de MBH levou a um rendimento moderado. Nessa reação foi

observada a mesma proporção diastereoisomérica que aquela com o seu enantiômero

(65:35). S-hexaidromandelato de etila 70b e 4-hidroxifenil-butirato de etila 70c

foram também utilizados na mesma seqüência de preparação do aldeído benzilado e

reação de MBH com estes aldeídos (entradas 2 e 3). No entanto, nenhum destes

aldeídos forneceu o produto desejado nas condições de MBH sob ultrassom e

impurezas de possível degradação do aldeído foram observadas. Observamos certa

dificuldade no manuseio destes aldeídos, que se mostraram bastante instáveis. Esse

fato somado à reação na presença de base, e em ultrassom pode ter contribuído para

o insucesso da mesma.

R

OH

OEt

O

1) BnBr, Ag2O DMF

R

OBn

OEt

O

2) DIBAL-H, tolueno, 1h

R

OBn

H

O

R

OBn

OH

OCH3

O

R

OBn

OH

OCH3

O

+

73 Anti

74 Syn

70 71 72

3) DABCO, acrilato de metila,

4h

Rendimentos:

70 R Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3

a Ph 88% 67% 50%

b Cicloexil 67% 47% ND

c Ph(C2H4) 40% 30% ND

N.D – Produto não detectado

Esquema 30 – Preparação dos adutos de MBH 73 e 74

52

3.1.8. Reações de MBH com aldeídos quirais poli-oxigenados derivados de

carboidratos

Os inconvenientes encontrados na utilização de aldeídos quirais α-

oxigenados derivados do ácido mandélico nos levou a avaliar o uso de aldeídos

derivados de carboidratos como substratos nas reações de MBH. A importância dos

carboidratos na bioquímica, química medicinal e em vários aspectos dos processos

biológicos vitais, associada à sua diversidade estrutural, faz deles importantes

matérias primas em síntese orgânica, o que desperta cada vez mais a comunidade

científica para diversas abordagens utilizando essa rica classe de compostos.

Utilizando o conceito de “pool quiral”, metodologias envolvendo a formação de

ligação carbono-carbono entre precursores enantiopuros e reagentes homologativos

são cada vez mais exploradas na literatura52.

O aldeído 76 foi preparado em duas etapas a partir do D-manitol 52. O

tratamento deste com acetona na presença de H2SO4 conduziu ao 1,2:3,4:5,6-tri-O-

isopropilideno-D-manitol 75. Este por sua vez foi convertido no aldeído desejado

através de uma seqüência one pot desproteção seletiva-clivagem oxidativa (esquema

31).

O

O

O

O

O

O

OH

OH

OH

OH

HO

HO

D-manitol 52 75 76

O

O O

OO

a b

Reagentes e condições: a) acetona, H2SO4, temp. ambiente, 48h, 40%; b) NaIO4, H5IO6, 12h, 60%.

Esquema 31 – Preparação do aldeído 76 52 a) Casiraghi, G.; Rassu, G. Synthesis 1995, 607; b) Dondoni, A. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 643; c) Hanessian, S.; Franco, J.; Larouche, B. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1887

53

A reação de MBH com o aldeído 76 ocorreu em duas horas com 70 % de

rendimento à temperatura ambiente na presença de ultrassom (esquema 32),

produzindo uma mistura de produtos com relação diastereoisomérica de 55:45.

76

DABCO, )))2h, 70%

77a

OH

OCH3

O

O O

OOO

O O

OOOH

OCH3

O

O O

OO

77b

77a : 77b 55:45

Reagentes e condições: DABCO, ))), 2h, 70%.

Esquema 32 – Reação de MBH com o aldeído 76

Apesar da diastereosseletividade desta reação ser apenas moderada, os

diastereoisômeros são separáveis. Nas figuras 19 e 20 são apresentados os espectros

de RMN 1H de ambos os diastereisômeros. Na figura 21 é apresentado o

cromatograma da mistura de adutos, assim como os cromatogramas dos adutos após

a separação por cromatografia em camada preparativa de sílica. O diastereoisômero

majoritário apresentou o próton carbinólico (CH-OH) se desdobrando em um

dubleto de acoplamento J = 6,5 (figura 19). No caso do outro diastereoisômero o

mesmo sinal não se definiu. O espectro de RMN1H deste diastereoisômero com a

expansão do próton carbinólico se encontra na figura 20.

54

Figura 19 – Espectro de RMN1H (300MHz, CDCl3) do diastereoisômero majoritário

Figura 20 – Espectro de RMN1H (300MHz, CDCl3) do diastereoisômero minoritário

55

(a)

(b)

(c)



Figura 21 – Cromatograma da mistura de produtos (a); diastereoisômero minoritário

(b); diastereoisômero majoritário (c).

56

Partindo da D-glicose, outro aldeído quiral foi facilmente preparado conforme

descrito no esquema 33. Este aldeído foi preparado em 4 etapas através da proteção

da D-glicose na forma de um diacetal 79, proteção da hidroxila livre com o grupo

PMB, desproteção seletiva do diacetal e clivagem oxidativa do diol formado,

conduzindo ao aldeído 81.

D-Glicose 78 79 80 81

a b cO

HO

OHHO

HO

OH

O

O O

O

O

PMB

O

O

O

O

PMB

OO

O

OH

O

O

OO

Reagentes e condições: a) Acetona,H2SO4, 3 dias, 40%; b) PMBNHCCl3 , 12h, CSA, 92%;

c) i. HCl/THF/MeOH; ii. NaIO4/MeOH/H2O (67% rdto, 2 etapas).

Esquema 33 – Preparação do aldeído derivado da D-glicose

A reação de MBH com o aldeído 81 ocorreu com sucesso conduzindo à

mistura de produtos 82a e 82b com 78% de rendimento e proporção

diastereoisomérica de 5:1 (determinado por CG; figura 22). Neste caso, os

diastereoisômeros não foram separáveis.

O

O O

O

O

83

PMB

82a 82b

OCH3

O

++

DABCO, 3h, 78%5:1

O

O OH

O

O

PMB O

OCH3O

O OH

O

O

O

OCH3

PMB

Reagentes e condições: a) DABCO, 3h, 68%, Proporção diastereoisomérica 5:1.

Esquema 34 – Preparação do aduto de MBH derivado da D-glicose

57



Figura 22 – Cromatograma da mistura de produtos 82a + 82b

Na figura 27 é apresentado o espectro de RMN1H da mistura de

diastereoisômeros 82. Dois dubletos de valor de constante 3,7 Hz são observados em

5,94 ppm e 4,58 ppm, relativos a H1 e H2 respectivamente. O hidrogênio carbinólico

(H5) aparece como um dubleto de J = 7 Hz em 4,78 ppm. Para o diastereoisômero

minoritário este mesmo hidrogênio aparece como um singleto largo em 4,85 ppm.

Na região compreendida entre 4,36 e 4,66 está o sinal relativo a H4 e também os

hidrogênios benzílicos CH2 (figura 23).

58

Figura 23 – Espectro de RMN1H (300MHz, CDCl3) da mistura de produtos 82a + 82b

Da mesma forma, o aldeído 84, derivado da D-galactose foi preparado. O

diacetonídeo-D-galactopiranose 83 foi oxidado com IBX com um rendimento de

95%. A reação de MBH com este aldeído levou ao produto também como uma

mistura de diastereoisômeros na proporção 5:1 (determinado por CG, figura 24) com

rendimento de 74%. Neste caso os diastereoisômeros também não foram separáveis.

O

OO

O

O

OH

O

OO

O

O

O

83 84

b

Reagentes e condições: a) Acetona,H2SO4, 4d, 60%; b) IBX, AcOEt, 2h,95%.

Esquema 35 – Preparação do aldeído 84

59

aO

OO

O

O

O

84

O

O O

O

O

OH O

OCH3

O

O O

O

O

OH O

OCH3+

85a 85b

Reagentes e condições: a) Acrilato de metila, DABCO, 4h, 74%..

Esquema 36 – Preparação do aduto de MBH derivado da D-galactose



Figura 24 – Cromatograma da mistura de produtos 85a + 85b

3.1.9. Determinação da estereoquímica dos adutos 77, 82 e 85

Com o intuito de determinar a estereoquímica relativa dos diastereoisômeros,

preparamos os acetais derivados da mistura de diastereoisômeros 82a + 82b. Desta

forma, esta mistura foi reduzida na presença de LiAlH4, produzindo a mistura de

dióis correspondentes. O produto reduzido foi então tratado com 2,2-dimetóxi-

propano (2,2-dmp) na presença de DMF e ácido p-toluenosulfônico (esquema 37). O

60

diol resultante da etapa de redução se mostrou instável quando submetido à

purificação por cromatografia em coluna de sílica, diminuindo ainda mais o

rendimento observado nesta etapa. Até mesmo sua estocagem durante 24 horas

resultou em sinais de degradação no produto, por análise em CG. Desta forma

optamos por realizar a proteção do diol com formação do acetal imediatamente após

a redução, sendo que após esta etapa, a formação de um produto mais polar somada

ao desaparecimento do sinal da carbonila no espectro de infravermelho confirmaram

a formação do intermediário desejado.

2 - 2,2-dmp, ác. canforsulfônico,

16h

1 - AlCl3/LiAlH4, 0ºC, 2h

O

O OH

O

O

PMB O

OCH3O

O O

O

O

PMB O

47% p/ duas etapas82 86

Esquema 37 – Preparação do diacetonídeo 86

O diacetonídeo 86 resultante foi então submetido a experimentos de NOE e

os resultados são apresentados na figura 25.

A irradiação de H6 no isômero majoritário em 6,31 ppm levou a um aumento

de sinal em H4 de 1,97%. A irradiação do mesmo H6 no isômero minoritário levou a

um aumento do sinal de H3 em 2.35%, de H4 em 2,28% e de H8 em 1,12%. Estes

dados sugerem a relação anti entre H4 e H5 no diastereoisômero majoritário,

conforme indicado na figura 25.

61

OO

H7

H6

HH5 CH3

CH3

H

OH4

O

PhOMe

H1

H2

H3

1,97O

O O

O

O

PMB O

OO

H7

H6

HH5H3C

CH3

H

O

H1

H4

H3

O

PhOMe

H9H8

H2

2,28 2,35

1,12

O

O O

O

O

PMB O

Figura 25 – Experimentos de NOE sobre o diacetal 86

Em analogia com os dados apresentados para o aduto 82, o isômero

majoritário nos adutos 77 e 85 também foi proposto ser o anti. Primeiramente, nas 3

misturas diastereoisoméricas, o produto majoritário tem valor da constante de

acoplamento do próton carbinólico com valor maior do que no diastereoisômero

minoritário. Adicionalmente, os valores de RMN13C se deslocam para campo mais

alto nos diastereoisômeros majoritários. A tabela 14 apresenta um resumo dos

resultados obtidos. Finalmente, em todos os produtos, o isômero majoritário

esperado pelo modelo de Felkin-Ahn é o anti (figura 26).

62

Tabela 14. Dados de RMN1H e RMN13C dos produtos 77, 82 e 85

Valor de 3J (próton

carbinólico em C3) Deslocamento dos carbonos

2; 3; 4; e 5 77a 6,5 Hz 139,0; 68,3; 81,6; 71,3

77b singleto 139,6; 69,8; 82,3; 72,2

82a 7 Hz 139,1; 69,4; 71,8; 67,9

82b singleto 140,9; 70,2; 72,1; 68,0

85a 7 Hz 139,9; 69,5; 69,3; 71,9

85b 2,8 Hz 140,9; 70,5; 69,9; 72,1

OH

OCH3

O

O O

OO

O

O OH

O

O

PMB O

OCH3O

O O

O

O

OH O

OCH3

77 82 85

23

45 2

34

23

4

55

O

HO H

O

O

O

MeO

OMe

O-

R3N+

Figura 26 – Adição Fekin proposta para o ataque à carbonila do produto 84

63

Aqui novamente a formação dos produtos pode ser racionalizada utilizando

os estudos realizados por Banfi53. Uma ponte de hidrogênio entre o grupo hidroxila e

o oxigênio do grupo acetal levaria a uma conformação preferencial que justifica os

desdobramentos observados para os prótons carbinólicos nos compostos

majoritários (figura 27). Adicionalmente os valores de RMN13C para os produtos

majoritários se deslocam para campo mais alto do que nos minoritários.

O

H

O O

OCH3H H

O

OO

O

H

O O

OCH3H H

O

OO

77b77a

Figura 27 – Ligações de hidrogênio nas estruturas 77a e 77b

3.1.10. Uso de acrilatos derivados da Pantolactona – Tentativa de dupla

estereodiferenciação

O conceito de dupla estereodiferenciação foi inicialmente descrito por

Masamune e colaboradores54 e combina o uso de substratos e auxiliares quirais. Esta

abordagem pode ser definida como o efeito da contribuição de dois reagentes quirais

no grau de indução assimétrica observado no produto. Se os efeitos de ambos os

reagentes ocorrerem em uma mesma direção, a seletividade será alta e o produto

será chamado “match”. Por outro lado, se o efeito de ambos os reagentes ocorrerem

em direções opostas a seletividade será baixa e o produto é assim chamado

“mismatch”. (esquema 38).

53 Ref. 43 54 Masamune, S.; Choy, W.; Petersen, J.; Lawrence, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985, 24, 1

64

Utilizamos o conceito de pares de reagentes matched/mismatched para avaliar

a indução preferencial no uso de acrilatos quirais na reação de MBH com o 2,3-

isopropilideno-D-gliceraldeído. Os acrilatos de escolha foram os derivados da

pantolactona em ambas as formas enantioméricas.

HO

O

H

O*Xq-O

+NR3

R

OH

Xq*O

O

*Xq = Sustituinte quiral

O

Possível Efeito de dupla indução

R

OH

Xq*O

O

Mesma direção: MatchedDireções Opostas: Mismatched

Esquema 38 – Possíveis efeitos de dupla estereodiferenciação da reação de MBH

Nas três últimas décadas, a R-pantolactona e em menor extensão seu S-

enantiômero (figura 28) têm sido usados como auxiliares quirais extremamente

eficientes, contribuindo desta forma para o desenvolvimento de sínteses assimétricas

baseadas no uso de auxiliares quirais como uma abordagem comum para a

preparação de compostos enantiomericamente puros55.

O

OHO

R-Pantolactona 87

O

OHO

S-Pantolactona 88

Figura 28 – R- e S-pantolactona 55 a) Reddy, D. S.; Srivinas, G.; Kannan, M.; Rajale, T. V. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6373; b) Camps, P.; Munoz, D. Current Org. Chem. 2004, 8, 1339; c) Pansare, S. V.; Jain, R. P. Org. Lett. 2000, 2, 175

65

Drewes e colaboradores utilizaram a R-pantolactona na reação de MBH com

vários aldeídos alifáticos e aromáticos56.

Dois tipos de produtos foram observados pelos autores nesta reação. Em um

deles, a transesterificação intramolecular forneceu derivados dioxanonas com altos

rendimentos e bons excessos diastereoisoméricos. A formação destas dioxanonas

envolve a participação de duas moléculas de aldeído, seguida de uma ciclização. Por

outro lado, a reação de MBH convencional conduziu a um modesto excesso

diastereoisomérico (esquema 39).

O

OO

O2 RCHODABCO

O

OO

OR

O

O-R

-OO

O

_

O O

OR

R

61-89% rendimento78-87 % ed

RCHODABCO

O

OO

OR

OH

81-83% rendimento2-48% ed

89 90 91

92

Esquema 39 – Reação de MBH com a R-pantolactona

A reação de MBH entre 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído e o acrilato

derivado da pantolactona em ambas as formas enantioméricas (R e S) foi realizada e

os resultados se encontram no esquema 40.

As reações ocorreram rapidamente para levar aos adutos de MBH como

misturas de diastereoisômeros. No entanto, os excessos diastereoisoméricos foram 56 a) Khan, A. A.; Emslie, N. D.; Drewes, S. E.; Field, J. S.; Rasemar, N. Chem. Ber. 1993, 126, 1477; b) Drewes, S. E.; Emslie, N. D.; Karodia, N.; Khan, A. A. Chem, Ber. 1990, 123, 1447

66

moderados e apresentaram valores semelhantes tanto para a R- quanto para a S-

pantolactona. Adicionalmente, dioxanonas resultantes da reação com duas moléculas

do aldeído seguida de ciclização intramolecular, que levaram aos melhores excessos

diastereoisoméricos não foram observadas. Estes resultados nos levam a concluir

que não obtivemos sucesso na tentativa de dupla estereodiferenciação.

O

OO

OO

OO

O

OH

89

OO

O

48

+O

O

O

OO

O

OH

OO

+

93a anti 93b syn

a

O

OO

OO

OO

O

OH

94

OO

O

48

+O

O

O

OO

O

OH

OO

+

95a anti 95b syn

a

Reagentes e condições: a) DABCO, ultrassom, temp. ambiente, 30 minutos.(93: 75% de

rendimento, 73:27 anti:syn; 95: 72% de rendimento, 70:30 anti:syn).

Esquema 40 – Reações de MBH com a R- e S-pantolactona

As diastereosseletividades aqui obtidas são semelhantes àquelas observadas

com o acrilato de metila (≈7:3). Esses resultados sugerem a participação apenas do

aldeído na indução observada. Precedentes mostram que auxiliares quirais fornecem

diastereosseletividades baixas, exceto quando o produto é uma dioxanona. Uma

provável explicação para esse efeito seria a distância do centro estereogênico do

acrilato ao carbono do zwitteríon que sofre o ataque do aldeído. Dentro deste

raciocínio, efeitos estéreos seriam menos prováveis, principalmente em substituintes

pouco volumosos como a pantolactona. Essas limitações dificultam o uso do

67

conceito de dupla estereodiferenciação em reações de MBH. Adicionalmente,

intermediários do tipo dioxanonas não são interessantes para nossos objetivos, pois

etapas adicionais seriam necessárias para convertê-las em adutos de utilidade

sintética.

3.1.11. Uso de diferentes bases

Outros catalisadores foram também testados na reação de MBH, entre o 2,3-

isopropilideno-D-gliceraldeído e acrilato de metila. Optamos pelo uso de DBU e

DMAP. No caso do DBU, precedentes mostram que um enolato zwitteriônico

intermediário é estabilizado através de ressonância, o que aumenta sua concentração

no equilíbrio, resultando em um aumento da velocidade reacional57.

N N+

O-

OMe

N+ N

O-

OMe

a b

Figura 29 – Estruturas de ressonância do enolato contendo DBU

A reação entre benzaldeído e acrilato de metila, ocorre mais rapidamente com

DBU do que quando catalisada por DABCO, DMAP, 3-HQD e outros. A tabela 15

resume alguns resultados obtidos por Aggarwal e colaboradores.

O

HR OCH3

O

+ catalisadorOH

R

O

OCH3

57 Aggarwal, V. K.; Mereu, A. Chem. Commun. 1999, 2311

68

Tabela 15 – Reação de MBH catalisada por diferentes bases Entrada Catalisador Tempo (h) Rendimento

1 DABCO 120 91

2 DMAP 96 87

3 1-Metilimidazol 120 0

4 2-Metil-2-oxazolina 120 0

5 N-metil-4,5-diidroimidazol 1 10

6 DBU 6 89

7 Guanidina derivada 48 30

No entanto, em nosso caso, o uso de DBU levou a uma diminuição do tempo

reacional com pequena queda no rendimento e na diastereosseletividade. DBU pode

ser considerada como base impedida e não-nucleofílica, característica contrária

àquela normalmente requerida por uma amina usada como catalisador na reação de

MBH. Adicionalmente, a estabilização do enolato por ressonância descrita acima

pode estar contribuindo com a diminuição da nucleofilicidade do mesmo,

diminuindo assim o tempo reacional em relação ao DABCO. Já no caso do DMAP

nenhum produto de MBH foi observado, e sim uma mistura de subprodutos.

48

OO

O

OO

OH

CO2MeO

O

OH

CO2Me+

43a anti 43b syn Reagentes e condições: acrilato de metila, base, t.a., ultrassom, 3h

69

Base Rdto Anti/Syn

DBU 60% 67 : 33

DMAP - -

Esquema 41 – Utilização de diferentes Bases na reação de MBH

3.1.12. Tentativa de inversão da hidroxila do aduto de MBH 43a – Reação de

Mitsunobu

Vários produtos naturais podem ser acessados a partir do aduto de MBH do

2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído. Entretanto, na maioria das vezes, o

diastereoisômero deve ter a relação syn-diol, que é encontrada no isômero

minoritário 43b. Como uma alternativa de acessar este isômero a partir do seu

diastereoisômero 43a, a reação de Mitsunobu poderia ser utilizada.

A reação de Mitsunobu pode ser descrita como a esterificação de um álcool

com ácido carboxílico na presença de dialquil azodicarboxilato e trifenilfosfina

(esquema 42).

R2

HO H

R3 R2

H OCR1

R3

R1CO2H+ DEADPPh3

O

OH-

R2

H OH

R396 97 98

Esquema 42 – A reação de Mitsunobu

A principal aplicação da reação de Mitsunobu é a conversão de um álcool

secundário quiral (96) a um éster 97 com a concomitante inversão da configuração

do centro quiral do carbono secundário. Em uma segunda etapa o éster pode ser

hidrolisado para conduzir ao álcool invertido 98 o qual tem relação enantiomérica

com 96. Utilizando um nucleófilo apropriado, álcoois podem ser convertidos a

70

outras classes de compostos (aminas, azidas ou éteres). O mecanismo desta reação

pode ser dividido em 3 etapas: 1- formação do agente ativante com trifenilfosfina e

dietil azodicarboxilato (DEAD) ou diisopropil azodicarboxilato (DIAD); 2 –

ativação do álcool 96; 3- substituição nucleofílica bimolecular (SN2) no centro do

carbono ativado.

Em uma etapa inicial (esquema 43), a trifenilfosfina se adiciona ao dietil

azodicarboxilato 99 para levar ao intermediário zwitteriônico 100, o qual é

protonado pelo ácido carboxílico para dar o sal 101. O álcool reage com 101 para

fornecer o sal alcoxifosfônio 103 e a hidrazina derivada 102, sendo assim ativado

para a SN2.

Ph3P + EtO2CN=NCO2Et EtO2CNN-CO2Et

P+Ph3

R1COOH

EtO2CNNCO2Et

P+Ph3

H

R1COO-

ROH EtO2CNNCO2Et

H

H

Ph3P+-OR R1COO-+ +

99 100

101 102 103

Esquema 43 – Mecanismo da reação de Mitsunobu

A etapa final é a troca nucleofílica do grupo oxifosfônio pelo ânion

carboxilato via um mecanismo SN2, fornecendo o éster 97 com configuração

invertida no centro estereogênico e óxido de trifenilfosfina. A hidrólise do éster 97

forneceria então o álcool invertido 98. (esquema 44).

R2 R3

Ph3P+O H

104

R1COO-

R2 R3

H OCR1O

+ O=PPh3

97

R2 R3

H OH

98

Esquema 44 – Etapa final do mecanismo da reação de Mitsunobu

71

Realizamos a tentativa de inversão da hidroxila do aduto 43a anti através da

reação de Mitsunobu. Como já dito anteriormente, o sucesso desta metodologia

poderia conduzir a um dos diastereoisômeros a partir do outro e facilitar o controle

dos centros estereogênicos dos adutos (equema 45).

OH

OO

O

OCH3

OCR1

OO

O

OCH3

43b Syn43a Anti

PPh3, DEAD, RCOOH

OH

OO

O

OCH3

O

OCR1

OO

O

OCH3

O

Hidrólise

43b Syn

OH

OO

O

OCH3

PPh3, DEAD, RCOOH

Hidrólise

OH

OO

O

OCH3

43a Anti

Esquema 45 - Interconversão dos adutos anti e syn através da reação de Mitsunobu

No entanto, ao invés do aduto com o centro estereogênico invertido, o

produto desta reação foi compatível com uma reação do tipo SN2’, no qual o

nucleófilo ataca o alceno terminal com eliminação da hidroxila secundária (esquema

46). Na figura 30 apresentamos o espectro de RMN1H do produto obtido.

OH

OO

O

OCH3O

O

O

OCH3PPh3, DEAD, PhCOOH, 25% OBz

10543a anti

Esquema 46 – Produto resultante da reação de Mitsunobu sobre o aduto de MBH 43a

72

Figura 30 - Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do produto 105

Podemos observar nesse espectro o desaparecimento dos sinais relativos ao

grupo CH2 terminal da dupla ligação na região entre 6 e 6,5 ppm. A incorporação do

grupo benzila pode ser visto através do aparecimento dos sinais do CH2 benzílico

em 5,18 ppm (7) e dos prótons aromáticos (9) entre 7,4 e 8 ppm. Finalmente um

sinal em 7,0 ppm sugere a presença do sinal relativo ao hidrogênio ligado à nova

dupla ligação formada, β-carbonila do éster (5).

73

3.2. Reações na presença de líquido iônico

3.2.1. Definição e Uso de líquidos iônicos

Os líquidos iônicos58 podem ser definidos como sendo sais orgânicos cujo

ponto de fusão está abaixo do ponto de ebulição da água. A origem e

desenvolvimento dos atuais líquidos iônicos se deve em grande parte ao

desenvolvimento dos chamados sais fundidos - “molten salts” - que eram utilizados

como eletrólitos em super baterias pela força aérea norte-americana. Dentre esses

sais fundidos, podemos destacar: os nitratos de alquilamônio, os cloroaluminatos e

os derivados piridônicos.

A primeira observação documentada de líquido iônico, por químicos, foi

então chamada de “red oil”. Esse sistema, formado através de uma reação de

Friedel-Crafts do benzeno com cloreto de metila, catalisada por AlCl3, foi utilizado

na preparação do tolueno, na metade do século XIX. A estrutura proposta para o

“red oil” é apresentada na figura 31.

H

HMe Al2Cl7

"Red Oil"

Figura 31 – Estrutura do Red Oil

Inicialmente utilizados em processos físico-químicos, os líquidos iônicos são

atualmente uma alternativa interessante para vários tipos de reações orgânicas.

São excelentes solventes para uma variedade de substâncias orgânicas, como

compostos carbonílicos, haletos de alquila, álcoois, aminas e substâncias

58 a) Wilkes, J. S. Green Chem. 2002, 4, 73; b) Dupont, J.; de Souza, R. F.; Suarez, P. A. Z. Chem. Rev. 2002, 102, 3667; c) Wasserschied, P.; Keim, W. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3772; d) Dupont, J. Quim. Nova

2000, 23, 825; e) Welton, T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071

74

inorgânicas, sendo utilizados em várias reações orgânicas importantes, como reações

de Friedel-Crafts,59 reações de Heck,60 reações de Wittig,61 reações de Diels-Alder,62

reações de oxidação,63 dentre outras.

Utilizados como solventes, podem ser considerados como meios

ecologicamente corretos (química limpa) quando comparados aos solventes

orgânicos convencionais. Esses líquidos possuem algumas propriedades relevantes,

tais como:

• São solventes não-voláteis, pois possuem baixa pressão de vapor;

• São recicláveis em muitos casos;

• Não inflamáveis

• Termicamente resistentes, podendo ser utilizados numa ampla faixa de

temperatura,

• Líquidos numa faixa de 300 ºC, em alguns casos até 400 ºC.

Em muitos casos, os líquidos iônicos têm trazido efeitos positivos na

velocidade e/ou na seletividade das reações, podendo promover reações que são

difíceis de ocorrer em solventes orgânicos clássicos. Esses efeitos podem ser

atribuídos à inerente natureza iônica desses sais que podem proporcionar a formação

e/ou estabilização de intermediários iônicos através de diferentes tipos de pares

iônicos. Normalmente, os líquidos iônicos são formados por íons de fraca

coordenação; sendo assim, eles têm potencial para serem solventes altamente

polares não coordenantes. Alguns líquidos iônicos são hidrofóbicos e podem ser

usados como fases polares imiscíveis em água. Os líquidos iônicos normalmente

utilizados nas reações orgânicas são aqueles derivados do cátion 1-n-alquil-3-metil

imidazólio.

59 Song, C. E.; Shim, W. H.; Roh, E. J.; Choi, J. H. Chem. Commun. 2000, 1695 60 Hermann, W. A.; Böhn, V. P. W. J. Organomet. Chem. 1999, 572, 141 61 Le Boulaire, V.; Grée, R. Chem. Commun. 2000, 2195 62 Ludley, P.; Karodia, N. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2011 63 Song, C. E.; Roh, E. J. Chem. Commun. 2000, 837

75

3.2.2. Preparação de Líquidos Iônicos

Devido à facilidade de preparação e a possibilidade de modular as

propriedades físicas e químicas dos líquidos iônicos, pela seleção de cátions e ânions

adequados, torna-se possível otimizar o meio reacional para uma aplicação

específica. Em virtude disso, eles são referidos por muitos autores como “solventes

projetados”. A primeira etapa na síntese de líquidos iônicos é a quaternização de

uma amina ou uma fosfina, levando à formação de um cátion. Os cátions mais

utilizados são apresentados na figura 32.

N NR2

R1 N

RImidazólio Piridínio

R2

NR1

R1

R1

R2

PR1

R1

R1

Amônio Fosfônio

Figura 32 – Cátions mais utilizados em líquidos iônicos

Sais de diferentes ânions podem ser obtidos por quaternização dependendo do

reagente alquilante. Esse processo permite obter sais de pontos de fusão abaixo de

100 ºC para uma série de combinações de cátions e íons.

A tabela 16 mostra alguns exemplos de pontos de fusão de vários sais

imidazólicos.

76

Tabela 16 – Pontos de fusão de sais imidazólicos

Sal Imidazólico PF/ºC

[emim]Cl 87

[emim]NO2 55

[emim]NO3 38

[emim]BF4 6

[emim]OTf -9

N N

[emim] [emim]TFA -14

[emim] = etilmetilimidazólio

3.2.3. Líquidos iônicos na reação de MBH

Líquidos iônicos são capazes de estabilizar os intermediários “zwitteriônicos”

formados durante o desenvolvimento da reação de MBH, tendo uma influência

favorável no aumento da velocidade da reação. Vários líquidos iônicos derivados do

cátion 1-metil-3-butilimidazólio ([bmim]) vêm sendo utilizados com sucesso como

aditivo nessa reação.

N N X

X = OAc; OTf; N(Tf)2; BF4; SbF6; PF6

Figura 33 – Estrutura dos líquidos iônicos

Afonso e colaboradores64 mostraram um aumento na velocidade das reações

de MBH, quando líquidos iônicos foram usados como solventes da reação. Na tabela

17 resumimos os resultados obtidos por esses autores.

64 Rosa, J. N.; Afonso, C. A. M.; Santos, A. G. Tetrahedron 2001, 57, 4189

77

Tabela 17 - Comparação do uso de líquidos iônicos

Entrada Solvente/LI Temperatura/ºC Aditivo Velocidade Relativa

1 CH3CN ambiente - 1,0

2 [bmim]BF4 ambiente - 14,1

3 [bmim]PF6 ambiente - 33,6

4 [bmim]PF6 -50ºC - 1,8

5 [bmim]PF6 3ºC - 6.3

6 [bmim]PF6 50ºC - 21

7 [bmim]PF6 ambiente LiClO4 52,8

Reação entre benzaldeído, acrilato de metila e DABCO (1:1,1:1)

Entre os dois líquidos iônicos escolhidos pelos autores, hexafluorofosfato de

1-n-butil-3-metil-imidazol ([bmim]PF6) se mostrou mais eficiente levando a uma

reação 33,6 vezes mais rápida do que em acetonitrila (entrada 3). Nas mesmas

condições, tetrafluoroborato apresentou rendimento inferior (entrada 2). No caso do

[bmim]PF6 a reação mais rápida ocorreu à temperatura ambiente, sendo que em

temperaturas mais altas (50ºC, entrada 6) e temperaturas mais baixas (-50ºC e 3ºC,

entradas 4 e 5 respectivamente) levaram a um decréscimo do rendimento reacional

em um mesmo tempo de reação. Kim e colaboradores65 observaram também um

aumento na velocidade da reação de MBH, usando quantidades catalíticas de vários

líquidos iônicos (tabela 18).

65 Kim, E. J.; Ko, S. Y. Helv. Chim. Acta 2003, 86, 894

78

Tabela 18 - Uso de líquidos iônicos em quantidade catalítica

Entrada Solvente/LI Temperatura/ºC Quantidade de LI

Velocidade Relativa

1 CH3CN ambiente - 1,0

2 [bmim]BF4 ambiente 50 µL 6,4

3 [bmim]SbF6 ambiente 50 µL 6,4

4 [bmim]OAc ambiente 50 µL 6,9

5 [bmim]PF6 ambiente 50 µL 8,6

6 [bmim]OTf ambiente 50 µL 10,1

Reação entre benzaldeído, acrilato de metila e DABCO em acetonitrila

Aggarwal e colaboradores66 mostraram que o uso de líquidos iônicos como

solventes da reação de MBH podem levar à formação de um subproduto oriundo da

reação do aldeído com os líquidos iônicos derivados do cátion 1-metil-3-imidazólio.

Isso mostrou que esses tipos de líquidos iônicos não são completamente inertes

frente à reação de MBH. O consumo do aldeído pelo líquido iônico levou à

diminuição do rendimento na formação do aduto de MBH derivado da reação do

benzaldeído com acrilato de metila, catalisada por DABCO ou 3-hidroxiquinuclidina

(esquema 47). Pelo esquema, nota-se que a amina terciária pode atuar como uma

base, levando à desprotonação do cátion imidazólio. A condensação desse

intermediário com benzaldeído levou à formação do subproduto

N

NH

N

N

N

N

R3N

Cl Cl

Ph

OHPhCHO

Cl

Esquema 47 – Formação de subproduto com o uso de líquido iônico

66 Aggarwal, V. K.; Emme, I.; Mereu, A. Chem. Commun. 2002, 1612

79

A formação desse subproduto poderia induzir uma conclusão precipitada

sobre o real aumento na velocidade relativa da reação, medida através de CG, já que

essa medida só leva em consideração o consumo do aldeído e o aparecimento do

aduto de MBH (técnica usada por Afonso e colaboradores). Como parte do aldeído é

consumida pelo líquido iônico, essa medida cromatográfica não retrata fielmente a

conversão da reação no aduto e, por conseguinte a sua velocidade relativa.

Para contornar o problema dessa reação paralela, Chu e colaboradores67

apresentaram uma modificação no líquido iônico 1-metil-3-butilimidazólio. Eles

fizeram a metilação da posição C-2, levando à formação do hexafluorofosfato de

1,2-dimetil-3-butilimidazólio [bdmim]PF6.

N N PF6

[bdmim]PF6

Figura 34 – Estrutura do líquido iônico modificado

Esse líquido iônico mostrou-se inerte e as reações de MBH tiveram um

aumento considerável em seus rendimentos quando comparados ao líquido iônico

[bmim]PF6. Por exemplo, benzaldeído reagiu para levar ao produto com 63% de

rendimento em 24h na presença de [bmim]PF6 enquanto em [bdmim]PF6 sob as

mesmas condições o rendimento foi de 79%.

Espécies supramoleculares foram interceptadas e analisadas pelo nosso grupo

de pesquisas68, utilizando ionização por eletrospray e espectrometria de massas em

67 Hsu, J. -C.; Yen, Y. -H.; Chu, Y. -H. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4673 68 Santos, L. S.; Neto, B. S.; Consorti, C. S.; Pavam, C. H.; Almeida, W. P.; Coelho, F.; Dupont, J.; Eberlin, M. N. J. Phys. Org. Chem. 2006, 19, 731

80

reações de MBH na presença de líquidos iônicos. Os resultados sugerem que o

líquido iônico participa em praticamente todas as etapas da reação:

1) Atuando como um ácido de Lewis, se complexando com o aldeído, e

contribuindo dessa forma para o aumento da eletrofilicidade do carbono

carbonílico;

2) Estabilizando o enolato intermediário resultante da adição conjugada da

amina terciária à olefina ativada do acrilato;

3) Complexando-se com o produto da reação, desta forma deslocando o

equilíbrio para a formação do aduto.

A associação destes três efeitos citados pode conduzir a um efeito global que

aumenta consideravelmente a velocidade reacional. Na figura 35 são apresentadas as

estruturas de algumas das espécies supramoleculares caracterizadas.

S

N O

HBmim

m/z 252

NN

PF6

Bmim

m/z 483

OH

CO2CH3N

S

Bmim

m/z 338

Figura 35 – Espécies supramoleculares interceptadas na reação de MBH na presença

de líquido iônico

81

3.2.4. Reações de MBH na presença de líquido iônico – Estudo

quimiométrico visando otimização das condições reacionais

Na reação de MBH com o 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído, a associação

de líquido iônico (BmimPF6) com irradiação ultrassom levou a um rendimento mais

baixo do que a reação utilizando somente ultrassom (Tabela , pagina 33).

Uma explicação para este resultado seria uma possível decomposição do

líquido iônico na presença de ultrassom. Dupont e Spencer69 já haviam relatado que

sob condições sonoquímicas, a decomposição do líquido iônico pode ser observada.

Outra possibilidade seria a destruição pelo ultrassom da estrutura

supramolecular polimérica bem definida do líquido iônico em fase líquida. Esta

estrutura se baseia em uma rede tridimensional iônica na qual várias camadas

(lamelas) se interagem por ligações de hidrogênio. Nestas camadas, cada cátion é

rodeado por três ânions e cada ânion é rodeado por três cátions. Esse tipo de

organização justifica a estabilização de intermediários iônicos, os quais se inserem

entre as camadas que se interagem uma com a outra através de efeitos π–stacking

(figura 36).

Figura 36 – Estrutura organizacional dos líquidos iônicos

69 Dupont, J.; Spencer, J. Angew Chem. Int Ed. 2004, 43, 5296

82

Rafel e Leahy7 propõem que a baixas temperaturas a reação de MBH é mais

acelerada do que a temperatura ambiente, devido à estabilização do enolato por

interações eletrostáticas. Além disso, reações a baixas temperaturas na presença de

líquido iônico poderiam minimizar ou até mesmo evitar a desorganização da

estrutura lamelar do líquido iônico em solução. Com base nestas considerações,

realizamos a reação com o 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído 0ºC, na presença e

ausência de líquido iônico. Observamos diminuição do rendimento na reação sem

líquido iônico. Entretanto, desta vez, a reação na presença de líquido iônico teve um

rendimento bastante superior após 30 minutos (tabela 19).

43a anti

OO

O

48

OO

OH

CO2MeO

O

OH

CO2Me+

43b syn

Tabela 19 – Reação de MBH a 0ºC, na presença e ausência de líquido iônico Condição Experimental Rendimento*

(%) Tempo

(h) Razão

Anti : Syn

A: Ultrassom, DABCO, acrilato de metila (excesso), 0º C

30 0.5 66:34

B: Ultrassom, DABCO, acrilato de metila (excesso), 0º C, bmim[PF6]

92 0.5 66:34

* Rendimento do produto isolado e purificado

Realizamos também reações com líquido iônico na ausência de ultrassom, em

três diferentes temperaturas. Esses resultados são mostrados na tabela 20.

O líquido iônico acelera drasticamente as reações de MBH sob agitação em

baixas temperaturas (0ºC e -72ºC), sendo o incremento mais pronunciado observado

em 0ºC. No entanto, à temperatura ambiente, esta aceleração não é observada. Por

razões de comparação do efeito da adição do líquido iônico em diferentes

temperaturas, todas as reações foram interrompidas após 30 minutos.

83

Tabela 20. Reações de MBH entre 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído e acrilato de metila sem ultrassoma.

Entrada Temperatura (ºC) Rendimento (%) Anti/Syn

1 23 55 65:35

2b 23 50 65:35

3 0 95 60:40

4b 0 7 60:40

5 -72 60 65:35

6b -72 NR -

a Excesso de acrilato e catalisada por DABCO. Rendimento do produto isolado e purificado. Todas as reações foram interrompidas após 30 minutos. b Na ausência de líquido iônico

Estas interessantes observações nos levaram a realizar um estudo

quimiométrico da reação de MBH com o objetivo de otimizar o rendimento

reacional. Estávamos interessados em descobrir como a resposta (rendimento

reacional) dependeria dos fatores ultrassom, líquido iônico e temperatura. A função

que descreve essa influência é chamada superfície de resposta. Logo, podemos

descobrir com esse estudo, quais os valores – os níveis – destes três fatores

produzem a maior resposta possível. Como utilizaremos 3 fatores, o planejamento

completo de 3 níveis requer a realização de 23 = 8 ensaios diferentes, sendo assim

chamado planejamento fatorial 23.

O planejamento experimental foi realizado para a reação de MBH entre o 2,3-

isopropilideno-D-gliceraldeído 48 e acrilato de metila. Escolhemos os níveis com e

sem para o ultrassom (reações na presença e na ausência de ultrassom), com e sem

para o líquido iônico, e ambiente e 0ºC para a temperatura. Os experimentos foram

realizados e as respostas observadas foram registradas em todas as oito combinações

possíveis dos níveis escolhidos. A lista destas combinações, que é chamada matriz

de planejamento é apresentada na tabela 21.

84

Todos os experimentos foram realizados em duplicata, produzindo um total

de dezesseis respostas. Assim o erro experimental pode ser estimado. A extensão

desse erro vai ser importante para decidir se existem ou não efeitos significativos

que possam ser atribuídos à ação dos fatores. Costuma-se identificar os níveis

superiores e inferiores com os sinais (+) e (-) respectivamente. Como pode ser

observado na tabela 21, atribuímos os valores (+) à presença de ultrassom, líquido

iônico e à temperatura de 0ºC, que são os níveis onde esperamos observar os

rendimentos mais altos.

Tabela 21 – Matriz de planejamento para a reação de MBH com o 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído

43a anti48 43b syn

O

OO

OH

OO

O

OCH3

OH

OO

O

OCH3++ OCH3

O

30 min

Fatores + -

Ultrassom Com Sem

Líquido Iônico Com Sem

Temperatura 0ºC Ambiente

Entrada Ultrassom LI Temperatura Rendimento (%)* 1 - - - 50 53

2 + - - 82 80

3 - + - 55 55

4 + + - 25 24

5 - - + 7 5

6 + - + 30 30

7 - + + 95 96

8 + + + 92 89 * Rendimentos em duplicata. Rendimento do produto isolado e purificado.

85

A tabela 22 contém os resultados da análise dos dados da tabela 1870, e inclui

também o rendimento médio global, que também é uma combinação linear de todas

as observações.

Tabela 22 – Resultados do estudo estatístico

Média global 54,25 ± 0,66

Efeitos principais

1 Ultrassom 4,50 ± 1,32

2 LI 24,50 ± 1,32

3 Temperatura 2,50 ± 1,32

Interação de dois fatores

12 -22,25 ± 1,32

13 5,00 ± 1,32

23 50,75 ± 1,32

Interação de três fatores

123 7,75 + 1,32

Como o efeito de interação é significativo, os efeitos principais devem ser

interpretados conjuntamente. A partir dos resultados obtidos podemos concluir que:

1 – Como o efeito LI + temperatura é alto, quando LI está no nível inferior,

os efeitos individuais da temperatura tendem a diminuir o rendimento. Quando LI

está no nível superior, os efeitos da temperatura tendem a aumentar o rendimento. O

efeito principal da temperatura acaba se anulando, não porque não exista, mas por

ser uma média desses dois fatores.

2 – O valor significativo observado para a interação LI + temperatura ocorre

devido a uma grande dependência entre estes dois fatores. Em outras palavras, o

comportamento de um dos fatores irá depender do nível em que se encontra o outro

fator. Desta forma, na temperatura ambiente há uma leve tendência para a queda no

70 Cálculos realizados com a colaboração do professor Roney Poppi no Laboratório de Quimiometria e Química Analítica da Unicamp.

86

rendimento com a adição do líquido iônico (Tabela ; entradas 1 → 3 e 2 → 4). Por

outro lado, a 0ºC, a adição de líquido iônico aumenta significativamente o

rendimento (entradas 5 → 7 e 6 → 8).

3 – Na ausência de líquido iônico, a adição de ultrassom aumenta o

rendimento reacional. Na presença de líquido iônico, a adição de ultrassom diminui

o rendimento. Devido a isso, a interação ultrassom + LI é importante, apesar de

negativa (o sinal negativo é devido ao fato do maior incremento na alteração do

rendimento ocorrer quando o líquido iônico está em um nível inferior).

Estes são os dois maiores valores observados na tabela 22, para a interação de

dois fatores. O único efeito principal com valor considerável é o LI 2. Por outro

lado, a interação de 3 fatores não é muito significativa.

Apesar da utilização de um aldeído que reage rapidamente como modelo para

esse estudo, a metodologia proposta pode ser muito útil em aldeídos que demandam

longos tempos reacionais. A tabela 23 apresenta os resultados da reação de MBH

com vários aldeídos, alifáticos e aromáticos, utilizando líquido iônico/agitação ou

líquido iônico/ultrassom, ambas a 0ºC . O p-nitrobenzaldeído, aldeído aromático de

curto tempo reacional apresentou rendimentos similares em ultrassom ou agitação.

A reação foi rápida, sendo que em 4h praticamente todo o aldeído tinha sido

convertido no produto (entrada 1). O mesmo pode ser dito para o aldeído 2-cloro-

quinolina. Após 24h, um rendimento de 71% foi alcançado para o benzaldeído.

(entrada 4), resultado superior àquele observado por Afonso e colaboradores64, que

utilizaram líquido iônico como solvente. Outros aldeídos demandaram maiores

tempos reacionais para uma conversão razoável no produto. Nesses casos, apenas

reações a 0ºC sob agitação magnética foram utilizadas, as quais podem ser agitadas

a 0ºC em uma câmara fria. Enfim, apesar da necessidade de estudos adicionais,

acreditamos ser essa uma alternativa bastante viável para reações de MBH com

aldeídos alifáticos e aromáticos. Adicionalmente, as reações com LI a 0ºC não

levam a produtos de condensação com o aldeído e o LI pode ser totalmente

recuperado.

87

O

R

OH

R

O

OCH3

0ºC, Bmim[PF6]excesso de acrilato

1 - agitação2 - ultrassom

Tabela 23 – Reações com vários aldeídos na presença de líquido iônico Entrada R Aduto Condição Tempo

(h)

Rendimento

(%)

Literatura

1 O2N

106

1

2

1

2

2

2

4

4

61

58

92

96

83%; 4h71

2

Me

107

1

96

80

71%; 3d72

3

N Cl

108

1

1

2

2

2

4

2

4

75

87

72

80

_

4

109

1

24

71

70%; 24h 62

7 Br

110

1

72

80

78%, 72h73

8

111

1

96

34

25%; 21d74

9

112

1

96

70

70%, 10d75

10

113

1

60

57

47%; 72h76

Rendimento do produto isolado e purificado.

Condição 1 – 0ºC, LI, agitação; Condição 2 – 0ºC, LI, ultrassom

71 Zhao, S-H.; Zhang, H-R.; Feng, L-H.; Chen, Z-B. J. Mol. Cat. A: Chem. 2006, 258, 251 72 Maher, D.; Connon, S. J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1301 73 Lin, Y-S.; Tsai, C-W.; Thomas, Y. R. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1859 74 Coelho, F; Almeida, W. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8609 75 Maier, M.; Rajamalleswaramma, J. J. Org. Chem. 2006, 71, 6999 76 Berkessel, A.; Roland, K.; Neudoerf, J. Org. Lett. 2006, 8, 4195

88

4. Uso dos Adutos de MBH na Síntese de Produtos Naturais

4.1. Preparação da 2-Deoxi-2-C-metileno-D-eritro-pentano-1,4-lactona 44

OO

OH

OH

44

A 2-Deoxi-2-C-metileno-D-eritro-pentano-1,4-lactona 44 é um produto

natural pertencente à classe das α-metileno-γ-butirolactonas. A unidade estrutural α-

metileno-γ-butirolactona está presente em uma variedade de plantas, tanto em

sesquiterpenos quanto em derivados glicosídeos. Dentre as atividades biológicas

exercidas por essa classe de lactonas podemos destacar citotóxica, antiinflamatória,

fitotóxica, alérgica e antimicrobiana77. Devido ao seu largo espectro de atividades

biológicas e suas características estruturais interessantes, as α-metileno-γ-

butirolactonas apresentam um enorme desafio científico que resulta em um número

crescente de sínteses descritas para estes heterociclos78.

Benezra e Papageorgiou79 prepararam a lactona 44 utilizando uma sequência

de 4 etapas baseada numa reação aldólica entre o 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído

48 e o ânion do metil-3-(dimetilamino)propanoato 114, seguido pela quaternalização

por nitrogênio e eliminação de um resíduo amino em 115 (esquema 48).

77 Romagnoli, R.; Baraldi, P. G.; Tabrizi, M. A.; Bermejo, J.; Estevez, F.; Borgatti, M.; Gambari, R. J. Med.

Chem. 2005, 48, 7906 78 a) Hughes, M.A.; McFadden, J.M.; Townsend, C.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3857; b) Steurer, S.; Podlech, J. Eur. J. Org. Chem. 1999, 7, 1551; c) Hoffmann, H. M. R.; Rabe, J. Angew. Chem. Int. Ed. 1985, 24, 94 79 Ref. 42

89

Apesar da eficiência e elegância desta metodologia sintética descrita, ela

requer algumas condições experimentais especiais para ser executada, tais como

baixas temperaturas, atmosferas inertes e uso de bases não nucleofílicas.

OO

OH

OCH3

OOO

OH

OH

43a44

OO

CHO

48

(CH3)2NCO2CH3

+

OO

OH

CO2CH3

N(CH3)2

a b, c c

114

115

Reagentes e condições: a) LDA, 85%, anti:syn 92:8; b) MeI; c) NaHCO3, 71%; c)

TFA:H2O 9:1.

Esquema 48 – Preparação da lactona 44 utilizando condensação aldólica

Propusemos então a preparação de 44 mais diretamente, utilizando uma

estratégia baseada na reação de MBH descrita anteriormente entre o 2,3-

isopropilideno-D-gliceraldeído 48 e acrilato de metila, que resultou no aduto 43a80.

O tratamento de 43a com ácido trifluoroacético forneceu 44 com um rendimento

químico de 58% (esquema 49). Na tabela 24 é apresentada a comparação entre os

nossos resultados e aqueles obtidos por Benezra, e na figura 37 é apresentado o

espectro de RMN1H do composto 44.

OO

OH

OCH3

OOO

OH

OHOO

O

48 43a 44

a b

Reagentes e condições: a) ultrassom, DABCO, acrilato de metila (10 eq), temp. ambiente,

82%, anti:syn 70:30; b) TFA-H2O, temp. ambiente, 58%.

Esquema 49 – Preparação da lactona 44 utilizando reação de MBH

80 Porto, R. S.; Coelho, F. Synth. Commun. 2004, 34, 3037

90

Tabela 24 – Dados espectroscópicos da lactona 44 Obtidos por Benezra Neste trabalho

RMN1H (δδδδ) 4,24 (m, H1) 4,29 (m, H1)

4,44 e 4,51 (J1,2 = 2Hz, J1,3 =

3,3Hz; H2 e H3)

4,48 (J1,2 = 1,9Hz, J1,3 = 3,2

Hz)

4,72 (ddd, J4,5 = J4,6 = J4,1 =

2Hz, H4)

4,76 (dd, J = 2,7 Hz, J =

2,2Hz, H4)

6,16 (d, J = 2.0Hz, H6) 6,22 (d, J = 2.3Hz, H6)

6,62 (dt, J = 1.8Hz, H5) 6,67 (d, J = 2.4Hz, 1H, H5)

[αααα]D20

–91,3 (c 1.1, MeOH) –90,0 (c 1.1, MeOH)

P.F. 66ºC 65-66ºC

Figura 37 – Espectro de RMN (300 MHz, D2O) da lactona 44

91

Observe que o valor da rotação ótica por nós obtido está bem próximo àquele

obtido por Benezra. A pureza enantiomérica obtida por esses autores para o

composto 44 foi comprovada por RMN1H na presença de um reagente de

deslocamento quiral, tris(trifluoroacetil-D-canforato) de európio.

A configuração absoluta de 44 foi estabelecida também por RMN1H. O

espectro de 44 se apresentou diferente daquele descrito por Nair e Sinhababu81 para

a lactona diastereoisomérica treo. Na tabela 25 apresentamos a comparação dos

dados de RMN1H para os dois produtos.

Tabela 25 – Comparação dos dados de RMN1H das lactonas eritro 44 (obtida por Benezra) e treo

OO

OH

OH

Lactona eritro 44

H5

H6

H4

H1 H3H2

OO

OH

OH

Lactona treo

H5

H6

H4

H1 H3H2

4.24 (m, H1) -

4.44 e 4,51 (J1,2 = 2Hz,

J1,3 = 3,3Hz; H2 e H3)

4.18-4,60 (m, 3H, H1, H2

e H3)

4.72 (ddd, J4,5 = J4,6 = J4,1

= 2Hz, H4)

5,60 (2t, J = 6,47Hz, J =

1,8Hz, H4)

6.16 (d, J = 2.0Hz, H6) 6,62(d, J = 2.0Hz, H6)

6.62 (dt, J = 1.8Hz, H5) 6.93 (d, J = 2.0Hz, H5)

81 Nair, V.; Sinhababu, A. K. J. Org. Chem. 1980, 45, 1893.

92

4.2. Estudos visando a preparação do ácido (+)-polioxâmico O fragmento 1,2-aminoálcool é encontrado em uma variada gama de produtos

naturais, em particular como principal fragmento de aminoácidos não

proteinogênicos e amino polióis. Um importante exemplo desta última classe é o

ácido polioxâmico (figura 38), que é um aminoácido componente das polioxinas,

antibióticos nucleosídicos. Interesses no campo da química e da biologia resultaram

em várias abordagens para a síntese do ácido polioxâmico e seus derivados nos

últimos anos82.

OH

NH2

HOOH

OH

O

Ácido (+)-Polioxâmico 47

Figura 38 – Ácido (+)-Polioxâmico 47

De acordo com a rota retrossintética proposta no esquema 50, o ácido

polioxâmico poderia ser acessado a partir do α-cetoéster 116. Este por sua vez pode

ser obtido a através de uma ozonólise sobre o aduto de MBH 46b, facilmente obtido

a partir do 2,3-isopropilideno-L-gliceraldeído.

Ácido Polioxâmico 47

OH

OO

O

OCH3

OH

OO O

O

OCH3

OH

NH2

HOOH

OH

O

46b116

Esquema 50 – Rota retrossintética proposta para a síntese do ácido (+)-Polioxâmico

82 a) Li, S.; Hui, X. P.; Yang, S. B.; Jia, Z. J.; Xu, P. F.; Lu, T. J. Tetrahedron: Asymetry 2005, 16, 1729; b) Raghavan, S.; Joseph, S. C. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6713; c) Tarrade, A.; Dauban, P.; Dodd, R. H. J.

Org. Chem. 2003, 68, 9521; d) Kim, K. S.; Lee, Y. J.; Kim, J. H.; Sung, D. K. Chem. Commun. 2002, 1116; e) Kang, J. E.; Kim, J. H.; Lee, W. S.; Park, K. H. Bull. Korean Chem. Soc. 1998, 19, 1369; f) Bose, A.; Banik, B.; Matur, C.; Wagle, D.; Manhas, M. Tetrahedron 2000, 56, 5603

93

Desta forma, o 2,3-isopropilideno-L-gliceraldeído foi obtido a partir do R-

solketal, reproduzindo uma metodologia descrita na literatura83.

OH

OO

R-solketal 117

O

OO

isopropilideno-L-gliceraldeído 45

PCC, CH2Cl2, t.a., peneira molecular,

5h, 80%

Esquema 51 – Preparação do isopropilideno-L-gliceraldeído a partir do R-solketal

A reação de MBH com este aldeído foi realizada conduzindo aos adutos 46a

anti e 46b syn em uma diastereoseletividade similar àquela observada com o seu

enantiômero D (esquema 52). Esses adutos foram separáveis por cromatografia em

camada preparativa de sílica. Como já proposto anteriormente para 2,3-

isopropilideno-D-gliceraldeído, nesse caso também a formação preferencial do

produto anti pode ser justificada baseada no modelo de Felkin-Anh42.

OO

O

45

O

OH

O

O

OCH3

O

OH

O

O

OCH3+

46a anti 46b syn68 : 32

Reagentes e condições: ))), DABCO, acrilato de metila, temp.ambiente, 30 min, 78%

Esquema 52 – Preparação dos adutos de MBH do isopropilideno-L-gliceraldeído

83 Hong, J. H.; Oh, C-H.; Cho, J-H. Tetrahedron, 2003, 59, 6103

94

Tamm e colaboradores84 realizaram a preparação de 46a através de uma

seqüência tendo como etapa chave uma reação aldólica (esquema 53). Este aduto foi

preparado pelos autores em 4 etapas partindo do isopropilideno-S-gliceraldeído 45 e

utilizado em estudos visando a síntese total da pseurotina A. Utilizando a reação de

MBH, o aduto 46a foi preparado em apenas uma etapa partindo do mesmo aldeído,

comprovando novamente a versatilidade desta reação na preparação de

intermediários polifuncionalizados.

OO

O

45

CH(OEt)2Br

118

+O

OH

O

46a

a

119

CH(OEt)2 b

O

OH

O

120

O

OH

O

H

O

OH

O

O

OH

O OCH3

O

c

d

121

NH

OH

OO

O

OH

HO

Pseurotina A

O

O

O

45

OCH3

O

MBH

Neste trabalho

Reagentes e condições: a) BuLi, -70ºC, 3h; b) HCl, THF, ta., 1h; c) AgNO3/NaOH, 40ºC, 1,5h; d)

CH2N2, ºC, 10 min.

Esquema 53 – Uso do aduto 46a visando a preparação da Pseurotina A por Tamm e

colaboradores

84 Su, Z.; Tamm, C. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1728.

95

Há alguns anos atrás, nosso grupo de pesquisas tentou realizar uma reação de

ozonólise em um aduto de MBH derivado do piperonal, porém sem sucesso85.

Provavelmente o problema estava relacionado com o tempo de reação, bem acima

de 30 minutos. Costa e colaboradores demonstraram que a ozonólise de sistemas

derivados do eugenol e do safrol podem levar à clivagem do anel aromático com a

formação de derivados do ácido mucônico86. O esquema 54 apresenta o mecanismo

proposto pelos autores para a ozonólise de um derivado do safrol com a formação de

um ácido 3-alquil mucônico monometil éster.

OO

O

O

O

O

O

R

O3, CH3OH

O

O

RO

O-

O

+

O

O

RO

O-

O

+

+CH3OH

-CH3O2H-CH2O

H3CO2C

HO2C

R

122 123124

125

126

Esquema 54 – Mecanismo proposto para a ozonólise do derivado do safrol

Recentemente, Doutheau e colaboradores descreveram com êxito uma

estratégia para a preparação de (S)-4,5-hidroxi-2,3-pentadionas (DPD) usando uma

simples estratégia baseada na ozonólise de adutos de MBH derivados de aldeídos

alifáticos87 (esquema 55).

ORR2

R1

OH O

R3O3, CH3OH

30 minOR

R2

R1

OH

O

O

R3

DPD 128127

Esquema 55 – Ozonólise de adutos de MBH 85 Rossi, Rodrigo Cassanta. Dissertação de Mestrado, 2001. Instituto de Química/Unicamp. 86 Costa, P. R. R.; Pinheiro, S.; Lopes, C. Tetrahedron Lett. 1986, 26, 4155. 87 Frezza, M.; Soulère, L.; Queneau, Y.; Doutheau, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6495.

96

Diante deste contexto, nosso grupo de pesquisas resolveu retomar os estudos

de ozonólise e preparar uma série de adutos de MBH aromáticos, que foram

submetidos à reação de ozonólise88. O controle do tempo reacional é muito

importante para evitar a degradação do anel aromático. Os adutos foram convertidos

nas respectivas cetonas em curtos tempos reacionais (15-20 minutos) e uma tabela

com os rendimentos alcançados é mostrada a seguir.

R

OR1 O

OCH3

1- O3, -78ºC, CH3OH

15-20 min

2- S(CH3)2, -78ºC a ambiente

R

OR1

O

O

OCH3

Tabela 26 – Ozonólise de adutos de MBH realizada em nosso laboratório

Com base nestes precedentes, a reação de ozonólise sobre o aduto de MBH

46b syn foi realizada com sucesso. Novamente foi fundamental o controle do tempo

reacional, neste caso para evitar a hidrólise do produto formado. Na tabela seguinte

apresentamos um resumo dos resultados obtidos.

88 Abella, C. A. M.; Rezende, P.; de Souza, M. F. L.; Coelho, F. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 145

Entrada Adutos de MBH protegidos α -cetoesteres (%)

1 R= fenil 67

2 R= piperonil 63

3 R= 3,5-difluorofenil 77

4 R= 4-nitrofenil 82

5 R= 4-metanosulfonilfenil 71

97

OH O

OCH3

1- O3, -78ºC, CH3OH

2- S(CH3)2, -78ºC a ambiente

90% de rendimento

OO

OH

O

O

OCH3OO

46b syn 116

Tabela 27 – Ozonólise do aduto de MBH do 2,3-isopropilideno-L-gliceraldeído

Entrada Etapa 1 (min) Resultado (após isolamento)

1 10 Conversão parcial de 46b syn

2 15 Formação de 116

3 20 Mistura 116 + produto hidrolisado

4 30 Produto hidrolisado

Como pode ser observado na tabela, o tempo de 15 minutos de reação

conduziu ao melhor resultado, com a formação única do produto desejado. Um

menor tempo de reação foi insuficiente para a total conversão do material de partida,

assim como um maior tempo de reação levou à hidrólise do éster, confirmada após o

desaparecimento do sinal relativo à metila de éster no espectro de RMN1H. Este

composto se mostrou bastante instável. A caracterização por RMN foi eficiente

apenas quando realizada imediatamente após a reação, sendo que depois de poucas

horas, mesmo conservado em baixas temperaturas, o produto apresentou

degradação. Por se tratar de uma reação limpa, as análises por RMN1H foram

realizadas sem a necessidade de purificações por cromatografia, e uma simples

filtração foi suficiente. A formação do produto foi confirmada com a presença de um

pico de carbonila de cetona em 207,8 ppm.

A próxima etapa consistiu na aminação redutiva do cetoéster. A preparação

de aminas através de reações de hidrogenação de produtos resultantes de compostos

carbonílicos com aminas foi primeiramente abordada por Mignomac89, que

submeteu soluções de aldeídos e cetonas na presença de NH3 e à ação de H2/Ni. Este

autor propôs uma seqüência de etapas nas quais aminas primárias e secundárias são 89 G. Mignonac, Compt. Rend. 1921, 172, 223

98

produzidas pela hidrogenação de iminas ou hidrogenólise direta de carbonilaminas

(esquema 56). A amina primária inicialmente formada, pode se comportar como

agente aminante em compostos carbonílicos para fornecer aminas secundárias.

Reações similares podem ocorrer quando o composto carbonílico empregado é um

aldeído ou uma cetona.

RCHO + NH3

RCH(OH)NH2

RCH=NH

-H2O

-H2O

H2

H2

RCH2NH2

RCH2NH2 + RCHO RCH(OH)NHCH2R

RCH=NCH2R

-H2O

-H2O

H2

H2

R(CH2)2NH

Esquema 56 – Mecanismo da aminação redutiva

A principal reação lateral no processo de aminação redutiva direta envolve a

formação de um álcool a partir da hidrogenação competitiva do grupo carbonílico. A

formação de álcool constitui uma perda de material e pode afetar consideravelmente

o curso da reação. Um requerimento para o êxito da reação seria então uma lenta

hidrogenação da carbonila. A combinação de condições reacionais com uma escolha

conveniente do catalisador poderia contornar esse possível problema. Nesse sentido

alguns autores optam por colocar a amina na presença da carbonila antes da

hidrogenação, para que assim ocorra um pré-equilíbrio. Outros autores propõem

adição gradual do composto carbonílico à amina para manter baixa a concentração

do composto carbonílico na mistura reacional. O isolamento da imina antes da

hidrogenação também é sugerido, porém nem sempre é possível, uma vez que

iminas geralmente são bastante instáveis. Além de mais prático, o método one pot de

99

formação e subseqüente hidrogenação da imina é mais eficiente. O método de

escolha para as reações de aminação redutiva se baseia na utilização de

triacetoxiborohidreto de sódio na presença da amina. Esse reagente é brando e exibe

uma seletividade única como agente redutor. Reduz aldeídos, mas não cetonas, com

algumas exceções. Entretanto, esse reagente é capaz de reduzir cetiminas sob

condições neutras a fracamente ácidas. Isto faz dele um reagente ideal para

aminação redutiva de cetonas. Os efeitos estéricos e retiradores de elétrons dos 3

grupos triacetóxi estabilizam a ligação boro-hidrogênio e são responsáveis pela

natureza branda do reagente. Utilizamos na etapa de aminação redutiva a condição

padrão otimizada por Magid e colaboradores90. Para o nosso caso essa condição foi

com o aduto de MBH (1 eq.) na presença da amina (1.05-1.1 eq.), AcOH (1 eq.) e

NaBH(OAc)3 (1.4 eq.) em DCE ou THF como solvente, à temperatura ambiente

(esquema 57). Precedentes de nosso laboratório apresentam limitações na aminação

redutiva sobre adutos de MBH na presença de diversas aminas, com exceção da

benzilamina. Devido a isso, optamos pela utilização desta amina.

OH

O

O

OCH3OO

116

OH

NHBn

O

OCH3OO

129

NaBH(OAc)3NH2Bn, THF

2h, 43%

Esquema 57 – Aminação redutiva do cetoéster 116

A aminação redutiva sobre o cetoéster 116 conduziu ao produto 129 com um

rendimento de 43%. O valor observado para a constante de acoplamento (2,6 Hz)

entre o hidrogênio do novo centro estereogênico formado e o hidrogênio ligado ao

carbono carbinólico é compatível com o valor de 2,9 Hz observado para o mesmo

acoplamento no ácido polioxâmico91. Estes dados sugerem uma relação syn entre

90 Magid, A.; Mehrman, S. Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 971 91 Referencia 82f

100

estes hidrogênios. Na figura 39 é apresentado o espectro de RMN1H dessa

substância.

Figura 39 – Espectro de RMN1H (300mHz, CDCl3) do produto 129

Tabela 28 – Dados de RMN1H do intermediário 129

Produto 129

7,36-7,16 (m, 5H, aromáticos)

RMN1H (δ) 4,69-4,4,63 (m, 1H)

4,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H)

4,40-4,32 (m, 1H)

3,79 (s, 3H)

4,28-4,02 (m, 4H)

1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 3H)

101

Um modelo foi proposto para a formação do produto syn. De acordo com este

modelo, a aproximação do nucleófilo se dá na direção do hidrogênio, em um ângulo

oposto ao grupo diacetal volumoso como mostrado em A. Por outro lado, um

impedimento estéreo é observado na conformação B, dificultando dessa forma a

aproximação do nucleófilo (figura 40).

H

H

H OHH

OH

OH

NBnMeOOC

H OH

OH

OH

BnN COOMe

OH

NHBn

O

OCH3OO

OH

NHBn

O

OCH3OO

ImpedimentoEstéreo

A - Favorecido

B

NaBH(OAc)3

NaBH(OAc)3

Figura 40 – Modelo proposto para a formação do produto 129

Devido à pequena quantidade de material, nao foi possível a desproteção do

intermediário, visando o acesso ao ácido polioxâmico. No entanto, os estudos estão

em andamento em nosso laboratório, visando a otimização da etapa de aminação

redutiva e preparação deste produto natural.

102

4.3. Estudos visando a preparação do fragmento polar da (-)-miriocina

A (-)-miriocina 130 (figura 41), conhecida também como termozimocidina ou

ISP-1, é um aminoácido encontrado em determinados fungos termofílicos. A (-)-

miriocina foi isolada primeiramente do extrato dos fungos Myiococus albomyces e

Mycelia sterila. A (-)-miriocina é um inibidor muito potente da serina

palmitoiltransferase, a primeira etapa na biosíntese de esfingolipídeos. A atividade

imunossupressora da miriocina mostrou ser de 10 a 100 vezes superior àquela

demonstrada pela ciclosporina. A miriocina tem um centro quaternário, três centros

estereogênicos consecutivos, entre os quais um diol syn, e um grupo olefínico de

configuração E em sua cadeia linear. Devido à simplicidade estrutural da miriocina,

comparada a outros imunossupressores conhecidos, abordagens sintéticas tem sido

desenvolvidas tanto para a sua preparação quanto para análogos estruturalmente

relacionados a ela92.

O

OHNH2

OH

OH

OHO

Miriocina 130

Figura 41 – (-)-Miriocina

O fragmento polar da (-)-miriocina poderia ser acessado a partir do aduto de

MBH do 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído. A estratégia proposta neste trabalho se

baseia na geração do centro quaternário sobre o aduto através de uma reação de

aminohidroxilação.

92 a) Oishi, T.; Ando, K.; Chida, N. Chem. Commun. 2001, 1932-1933; b) Lee, K. –Y.; Oh, C. –Y.; Kin, Y. –H.; Joo, J. –E.; Han, W. –H. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9361-9363; c) Makamura, T.; Shiozaki, M. Tetrahedron 2002, 58, 8779-8791; d) Fugita, T.; Hamamichi, N.; Matsuzaki, T.; Kitao, Y.; Kinchi, M.; Node, M.; Hirose, R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8599-8602.

103

Donohoe e colaboradores93 descreveram recentemente uma metodologia que

se baseia numa reação de aminohidroxilação “dirigida” de olefinas. Em outras

palavras, ocorre a participação de um grupo vizinho, o carbamato, na formação do

centro quaternário (esquema 58). A reação ocorre na presença de osmato de potássio

tetrahidratado no aduto protegido na forma de um carbamato.

O

R1 R2

NH2

O

O

R R2

NH

OH

O

K2Os(OH)4O2

57-74% rdto

Esquema 58 – Aminohidroxilação de olefinas com participação de grupo vizinho

Olefinas terminais também foram eficientemente aminohidroxiladas

utilizando esta metodologia (esquema 59). Os produtos foram obtidos com controle

régio- e estereosseletivo, sendo syn o isômero majoritário.

O

R1R2

NH2

O

O

RNH

OH

O

K2Os(OH)4O2

58-68% rdtoR2

Esquema 59 – Aminohidroxilação de olefinas terminais

Interessantemente, tanto a régio- quanto a estereosseletividade observadas

nestas reações são aquelas encontradas no centro quaternário da (-)-miriocina,

partindo do aduto 43b, como mostrado no esquema 60.

93 a) Donohoe, T. J.; Johnson, P. D.; Pye, R. J.; Keenan, M. Org. Lett. 2004, 6, 2583-2585; b) Donohoe, T. J.; Bataille, C. J.; Gatrel, W.; Kloesges, J.; Rossignol, E. Org. Lett. 2007, 9, 1725; c) Donohoe, T. J.Johnson, P. D.; Pye, R. J. Org. Biomol. Chem, 2003, 1, 2025; d) Donohoe, T. J.; Johnson, P. D.; Cowley, A.; Keenan, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12934.

104

O

CO2Me

NH2

O

OO

OH

CO2MeO

OOH

OH

OH

O

NH2

OH

HO

Fragmento polar da (-)-miriocina 133 43b131

Esquema 60 – Proposta de geração do centro quaternário sobre o aduto de MBH

Uma tentativa de aminohidroxilação foi realizada sobre o aduto de MBH

protegido 131, no entanto nenhum produto foi observado e o material de partida foi

totalmente recuperado (esquema 61).

O

CO2Me

NH2

OO

OH

CO2MeO

O

CCl3NCO, CH2Cl2,2h, 96%

43b 131

K2Os(OH)4O2 (4 mol%)t-BuOCl, NaOH, EtNi-Pr2

n-PrOH-H2O 1:1

m. p. recuperado

O

Esquema 61– tentativa de aminohidroxilação sobre o aduto 131

Realizamos em seguida uma tentativa de redução do aduto 43b na presença

de DIBAL-H. No entanto o produto de redução não foi observado e a análise por

TLC apresentou uma mistura de subprodutos. Uma tentativa de redução sobre o

produto 131 também foi realizada na presença de DIBAL-H. No entanto neste caso a

redução do carbamato competiu com a redução do éster levando a mistura de

produtos mono e di-reduzidos (esquema 62).

105

O

CO2Me

NH2

O

OO

OH

CO2MeO

O DIBAL-Htolueno, -72ºC

2h

Mistura de produtos43b

131

DIBAL-Htolueno, -72ºC

2hMistura de produtos

Esquema 62 – tentativa de redução sobre os adutos 43b e 131

Os inconvenientes observados nas reações com DIBAL-H foram

solucionados quando se utilizou hidreto de lítio e alumínio na presença de cloreto de

alumínio. Dessa forma o aduto 43b foi reduzido utilizando essas condições

reacionais, com 62% de rendimento, conduzindo ao diol 134. Este por sua vez teve o

álcool primário protegido seletivamente com TBSCl seguindo metodologia descrita

por Enders e colaboradores94, fornecendo o diol monoprotegido 135. A hidroxila

secundária livre foi então tratada com isocianato de tricloroacetila conduzindo ao

carbamato 136 (esquema 63). Esta reação se mostrou eficiente e a formação de um

produto mais apolar foi observada após 2h de reação. A presença de um pico no

espectro de RMN13C em 161 ppm relativo à carbonila do carbamato confirmou a

formação do produto.

94 Enders, D.; Volth, M. Synthesis 2002, 11, 1571-1577.

106

OH

OO

OHCO2Me

OO AlCl3, LiAlH4,

0ºC, 2h, 62%TBSCl, Imidazol,

DMF, 4h, 75%

OH

OO

OTBS

O

OO

CCl3(CO)NCO, CH2Cl2,2h, 90%

OTBS

43b 134 135

136

OH

NH2

O

Esquema 63 – Preparação do carbamato 136

De acordo com os precedentes de Donohoe, o produto esperado para a

aminohidroxilação de 136 é o de estereoquímica syn. Este produto leva à formação

de um centro quaternário de configuração S que após a oxidação do álcool primário

livre (gerado na aminohidroxilação) levará ao produto de configuração encontrada

no centro quaternário da (-)-miriocina.

O

OO

OTBS

O

NH

OH

Produto oriundodo aduto 43b syn

O

OO

O

NH COOH

Centro quaternário da (-)-miriocina

OTBS

.

Esquema 64 – Produto de aminohidroxilação sobre o derivado do aduto 43b syn

A aminohidroxilação foi realizada com sucesso sobre o aduto 136 e o produto

desejado foi obtido após 24h de reação (esquema 65).

107

O

OO

OTBS

136

NH2

OO

OO

OTBS

137

HNOH

K2Os(OH)4O2 (4 mol%)t-BuOCl, NaOH, EtNi-Pr2

n-PrOH-H2O 1:1

24h, 67%

O

Esquema 65 – Aminohidroxilação dirigida sobre o carbamato 136

A estereoquímica do produto 137 foi proposta ser syn em analogia com os

resultados obtidos por Donohoe. A geração do centro quaternário dificultou a

determinação da estereoquímica do intermediário 137. Donohoe confirmou a

estereoquímica dos produtos oriundos de aminohidroxilação de olefinas terminais

através de cristalografia de raio X. No entanto não obtivemos êxito na tentativa de

cristalização do produto 137.

A regiosseletividade observada na reação de aminohidroxilação desenvolvida

por Donohoe pode ser explicada baseada no mecanismo proposto por estes autores.

A clorinação e desprotonação do carbamato alílico conduz à espécie A, que é capaz

de oxidar o osmato de potássio (Os(VI)) ao análogo tetróxido de ósmio B

(Os(VIII)). A adição ao alceno leva ao azaglicolato C (Os(VI), que é oxidado e

hidrolisado in situ (esquema 66).

A estereosseletividade da reação também pode ser explicada baseada nos

estados de transição apresentados na figura 42. Segundo os autores, a presença de

um grupo tal como R2 na posição alílica pode impedir a aproximação da espécie

ativa de ósmio ao alceno e dessa forma diminuir a velocidade de oxidação via essa

conformação. Adicionalmente uma interação alílica 1,2 entre R1 e R2 não seria

importante, sendo esta equivalente em ambas as conformações, devido ao largo

anglo θ no estado de transição.

108

O NH2

O

NaOH

tBuOCl

O NCl

O

Os(VI) O N

O

OsO

OO

A B

ON

OOsO

OO

R R R

R

H2O

O

O

R

NH

OH

C

Esquema 66 – Mecanismo da aminohidroxilação dirigida de olefinas

R1

R2

O H H

H

ON Os

OO

O

Syn

Favorecido

R1

H

R2O H

H

O NOs

OO

O

Anti

Desfavorecido

θ

Figura 42 – Estados de transição da reação de aminohidroxilação

109

Devido aos problemas relacionados com a disponibilidade de uma maior

quantidade de isocianato de tricloroacetila não foi possível aumentarmos a escala

dessa reação e finalizar a síntese do fragmento polar da miriocina. Entretanto

estabelecemos as bases necessárias para que o trabalho possa ser finalizado em

breve, em nosso grupo de pesquisas, uma vez que a reprodução da sequência em

maior escala nos permitirá determinar a estereoquímica do centro quaternário por

difração de raios X.

110

5. Conclusões • A reação de MBH com vários aldeídos quirais α-oxigenados foi realizada, com

excelentes rendimentos em curtos tempos reacionais. Aldeídos derivados de

açúcares se mostraram substratos convenientes para esta transformação, com

boas diastereosseletividades em alguns casos.

• O 2,3-isopropilideno-D-gliceraldeído se mostrou um substrato “modelo” para

reações de MBH adotando as condições reacionais propostas, levando a ótimos

rendimentos em todos os casos. Adicionalmente, os diastereoisômeros puderam

ser separados por cromatografia fornecendo produtos com excelentes purezas

enantioméricas.

• Diferentes bases e acrilatos foram testados. DABCO se mostrou a base mais

efetiva para este tipo de reação, com menores tempos e melhores rendimentos.

Acrilatos aquirais apresentaram reações em curto tempo e bons rendimentos

confirmando assim a generalidade desta metodologia. O mesmo pode ser dito em

relação aos acrilatos quirais. Porém, nestes não observamos contribuição do

acrilato em uma tentativa de indução assimétrica dupla.

• Utilizando planejamentos experimentais, visamos obter a condição na qual o

rendimento da reação de MBH é máximo, variando ultrassom, líquido iônico e

temperatura. Na matriz de planejamento realizada, a presença de líquido iônico a

0 ºC se mostrou a condição que leva aos melhores rendimentos.

111

• Foi possível a preparação da 2-Deoxi-2-C-metileno-D-eritro-pentano-1,4-lactona

44 a partir do aduto de MBH do isopropilideno-D-gliceraldeído em apenas duas

etapas. Este é o primeiro exemplo da síntese de um carboidrado diretamente a

partir de um aduto de MBH.

• Um intermediário avançado foi preparado, visando a síntese do ácido (+)-

polioxâmico, através de uma metodologia proposta que se baseia na ozonólise do

aduto de MBH do isopropilideno-L-gliceraldeído seguida da aminação redutiva

do cetoéster formado.

• O fragmento polar da (-)-miriocina foi preparado através da metodologia

desenvolvida por Donohoe que se baseia em uma reação de aminoxidroxilação

dirigida, que conta com a participação do grupo vizinho (nitrogênio do

carbamato). A geração do centro quaternário no precursor oriundo do aduto 46b

syn permitiu o acesso a esse fragmento.

112

6. Parte Experimental

6.1. Considerações Gerais

Nas reações sensíveis à presença de umidade, a vidraria foi seca em estufa à

140ºC por no mínimo 3 horas e resfriadas em dessecador e as reações foram feitas

sob atmosfera de argônio.

Todas as reações foram realizadas sob agitação magnética através de barras

magnéticas recobertas com teflon, exceto algumas reações de MBH que foram feitas

em aparelho de ultrassom.

Os solventes anidros THF e éter foram previamente destilados em hidreto de

cálcio e redestilados em sódio/benzofenona imediatamente antes do uso.

Trietilamina e diclorometano foram destilados em hidreto de cálcio imediatamente

antes do uso. DMF foi seca por tratamento com hidreto de cálcio sob aquecimento e

agitação e após destilação sob pressão reduzida, foi armazenada sob argônio e

peneira molecular.

A cromatografia em camada delgada de sílica (CCD) foi realizada em

cromatoplacas Merck, utilizando como revelador fosfomolibdato de amônio 5% em

etanol e lâmpada de UV.

A cromatografia em coluna foi realizada utilizando sílica-gel (70-230 mesh e

230-400 mesh).

A cromatografia gasosa foi feita num aparelho Agilent 6890N Network GC

System.

Os espectros de ressonância magnética nuclear foram obtidos nos

espectrômetros Bruker BioSpin GmbH (250 MHz para o 1H e 62,5 MHz para o 13C),

Varian Gemini 2000 (300 MHz para o 1H e 75 MHz para o 13C) e Inova 500 Varian

113

(500 MHz para o 1H e 125 MHz para o 13C). Os deslocamentos químicos (δ) foram

expressos em ppm tendo como padrão interno TMS (δ=0 para 1H e 13C) e CDCl3 (δ

= 7,26 para 1H e δ = 77,0 para 13C).

Os espectros de infravermelho foram obtidos em um espectrofotômetro de FT

IR Nicolet, modelo impact 410. As amostras foram aplicadas em uma janela de

NaCl. As frequências de absorção são expressas em cm-1.

Os espectros de massa de alta resolução foram obtidos em um espectrômetro

Autospec Micromass EBE Alta Resolução. Os espectros de baixa resolução foram

obtidos em um aparelho Shimadzu QP 500.

As reações em ultrassom foram realizadas utilizando-se um aparelho de

ultrassom da marca Ultrasonic Cleaner de 120 W e em um aparelho de 1000W.

114

6.2 – Índice de Estruturas

Composto Página

53

HO

HO

O

O

O

O

119

O

O

O

O

O

O

75

119

OO

48

O

125

OO

OH

OCH3

O

43a

129

43b

OO

OH

OCH3

O

129

OH

OO

O

OEt

50a

137

115

67

OBn

OEt

O

142

OBn

H

O

68

147

OBn

OH

OCH3

O

69a

152

76

O

O O

OO

158

77a syn

OH

OCH3

O

O O

OO

163

77b anti

OH

OCH3

O

O O

OO

163

116

O

OH

OO

O

O81

171

O

O

OO

O

O82

PMB

175

O

O O

O

O83

PMB

180

O

O

O

O84a

PMB OH O

OMe

186

O

O

O

O84b

PMB OH O

OMe

192

O

O

O

O

O O

85a

PMB

197

O

O

O

O

O O

85b

PMB

197

117

O

OO

O

O

O

87

197

OO

O

OO

OH

OCH3

O

88a

201

97a

O

O

O

O

OO

OH

207

OO

OH

OH

44

213

OO

O

45

217

O

OH

O

O

OCH3

46b syn

221

118

120

OH

O

O

OCH3OO

227

OH

NHBn

O

OCH3OO

131

231

OH

OO

OH

136

235

OH

OO

OTBS

137

239

O

OO

OTBS

138

NH2

O

243

O

OO

OTBS

126

NOH

O

247

119

6.3 – Preparação do (1S,2S)-1,2-di[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etano-1,2-diol

53 e do (4R,5R)-4,5-di[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2,2-dimetil-1,3-

dioxolano 75

53

O

O

O

O

O

O

75

HO

HO

O

O

O

O

D-manitol (20g, 0.19mol) em 600mL de acetona anidra e ácido sulfúrico

concentrado (2ml) foram agitados por 24h em um balão de 1L. Após este período, a

mistura foi levada ao pH neutro (≈ 7) pela adição de solução saturada de NaHCO3.

O solvente foi então evaporado e o bruto reacional purificado por cromatografia em

coluna de sílica para fornecer 13g (45%) do diacetal 53 e 13g (40%) do triacetal 75

em um rendimento combinado de 85%.

Diacetal 53

Rendimento: 45%;

[α]D20 +1.67 (c 1.5 g/100mL, Metanol); Lit.188 [α]D

20 +1.8 (c, 1.5g/100mL,

metanol).

IV (λmax, filme): 3430, 2989, 2913 cm-1.

188 Zarbin, P. H. G.; Princival, J. L.; Dos Santos, A. A.; De Oliveira, A. R. M. J. Braz. Chem. Soc. 2004, 15, 331-334

120

RMN1H (300MHz, CDCl3) δ 4,22-4,10 (m, 2 x 4H, CH2); 3,98 (dd, 2 x 2H, J

= 8,4Hz, 5,4Hz, CH); 3,75 (t, 2 x 2H, J = 6,2Hz, CH); 1,42 (s, 2 x 3H, CH3); 1,36 (s,

2 x 3H, CH3).

RMN13

C (75MHz, CDCl3) δ 109,3; 79,6; 66,4; 66,2; 26,3; 25,1.

Triacetal 75

Rendimento: 40%;

[α]D20 +9.8 (c 1.0 g/100mL, Etanol) Lit.189 [α]D

20 +10.2 (c 1.0g/100mL,

Etanol).

IV (λmax, filme): 2986, 2919 cm-1.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 4,18 (q, J = 7 Hz, 2 x 1H, CH); 4,03 (t, J= 8Hz,

2 x 1H, CH); 3,95 (m, 2 x 2H, CH2); 1,40 (s, 2 x CH3); 1,37 (s, 2 x CH3); 1,33 (s, 2 x

CH3).

RMN 13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 109,5; 79,3; 76,3; 66,2; 27,4; 26,4; 25,2.

189 Babjak, M.; Kapitan, P.; Gracza, T. Tetrahedron 2005, 61, 2471-2479.

121

Figura 43 – Espectro de RMN

1H (300MHz, CDCl3) do diacetal 53

122


13C (75,4MHz, CDCl3) do diacetal 53

123


1H (300MHz, CDCl3) do triacetal 75

124


13C (75,4MHz, CDCl3) do triacetal 75

125

6.4 - Preparação do (4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldeído 48

OO

48

O

2g (7.6mmol) do 1,2-5,6-Di-O-isopropilideno-D-(+)-manitol 53 em 14.40mL

(sol. 0.40mmol/mL) de THF foram adicionados a 1,78g (8.36mL) de uma suspensão

de NaIO4 em água (1.02mL; sol. 3.07mmol/mL) e THF (3.10mL; sol.

2.04mmol/mL). Um precipitado branco gelatinoso foi formado e a mistura foi

agitada por 1 hora. Após este período, adicionou-se 20mL de éter etílico ao meio

reacional. Após filtração, o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi diluído em

CH2Cl2, a solução foi seca sob Na2SO4 e concentrada. O produto foi purificado por

cromatografia em coluna de sílica para fornecer 1.38g de 48, com um rendimento de

70%.

[α]D20 +76.4 (c, 1.5g/100mL, Acetato de Etila); Lit.190 [α]D

20 +77 (c,

1.5g/100mL, Acetato de Etila)

IV (λmax, filme): 3448; 2990; 2933; 1732 cm-1

RMN1H (300MHz, CDCl3) δ 9,71 (d, J = 1,8Hz, 1H, CHO); 4,41-4,36 (m,

1H, CH); 4,20-4,07 (m, 2H, CH2); 1,44 (s, 3H, CH3); 1,38 (s, 3H, CH3).

RMN13

C (75MHz, CDCl3) δ 198,2; 103,9; 80,1; 69,6; 25,8; 24,7.

190 Lamble, H. J.; Danson, M. J.; Hough, D. W.; Bull, S. D. Chem. Commun. 2005, 1, 124-126

126

Figura 47 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aldeído 48

127

Figura 48 – Espectro de RMN 13

C (75,4 MHz, CDCl3) do aldeído 48

128

Figura 49 – Espectro na região do infravermelho do aldeído 48

129

6.5 - Preparação do metil 2-(S)-1-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-1-hidroxi

metilacrilato 43a e do metil 2-(R)-1-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-1-hidroxi

metilacrilato 43b

43b

OO

OH

OCH3

O

OO

OH

OCH3

O

43a

Procedimento A: Uma mistura de 800mg (1.72mmol) do 2,3-isopropilideno-

D-gliceraldeído 48, 440 mg (3.92 mmol, 0.65 eq.) de DABCO e 10 mL de acrilato

de metila foram mantidos em um banho de ultrassom por 30 min a temperatura

ambiente. Após este tempo, a mistura reacional foi diluída em diclorometano (20

mL). A fase orgânica foi então lavada com uma solução saturada de NaHCO3, uma

solução saturada de 10% HCl, salmoura e finalmente seca sob Na2SO4. Após a

evaporação do solvente sob pressão reduzida, a mistura diastereoisomérica (7:3; anti

: syn) foi purificada por cromatografia de sílica em camada delgada preparativa

(acetato de etila/hexano 2:8; a placa cromatográfica foi eluída e seca repetidamente

em 5 ciclos) para fornecer 750mg do diastereoisômero anti 43a e 325mg do

diasteroisômero syn 43b em um rendimento combinado de 82%;

Procedimento B: Uma mistura de 800mg (1.72mmol) do 2,3-isopropilideno-

D-gliceraldeído 48, 440 mg (3.92 mmol, 0.65 eq.) de DABCO, 5 gotas (≈ 2mL) do

líquido iônico Bmim[PF6] e 10 mL de acrilato de metila foram mantidos esob

agitação por 30 min a 0ºC. Após este tempo, a mistura reacional foi diluída em

diclorometano (20 mL). A fase orgânica foi então lavada com uma solução saturada

de NaHCO3, uma solução saturada de 10% HCl, salmoura e finalmente seca sob

Na2SO4. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, a mistura

diastereoisomérica (7:3; anti : syn) foi purificada por cromatografia de sílica em

130

camada delgada preparativa (acetato de etila/hexano 2:8; a placa cromatográfica foi

eluída e seca repetidamente em 5 ciclos) para fornecer 870mg do diastereoisômero

anti 43a e 375 mg do diasteroisômero syn 43b em um rendimento combinado de

82%.

Diastereoisômero Anti 43a. Rendimento: 57%; óleo amarelo translúcido

viscoso;

[α]D20

–17,0 (c, 1.5, acetona); Lit.191 [α]D20 -17,0 (c, 1,5, acetona);

IV (λmax, filme): 3485; 2994; 2953; 1719 cm-1;

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 6,37 (s, 1H, olefínico); 5,99 (s, 1H, olefínico);

4,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz, CHOH); 4,34 (dd, 1H, J = 5,9 Hz and J = 5,1 Hz, CHOR);

3,92 (d, 2H, J = 5,9 Hz, CH2); 3,78 (s, 3H, OCH3); 1,44 (s, 3H, CH3); 1,35 (s, 3H,

CH3).

RMN13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 166,4; 137,8; 127,6; 109,7; 84,7; 71,0; 65,0;

52,0; 26,5; 24,9

EMAR (70 eV, m/z) Calculado para C10H16O5: 216.0997; Encontrado:

216.0996

Diastereoisômero Syn 43b. Rendimento: 25%; óleo amarelo translúcido

viscoso;

[α]D20

+ 8.5 (c, 1.5, acetona).

191 Referência 41

131

IV (λmax, filme): 3475, 2989; 2955; 1715 cm-1;


4,48 (d, 1H, J = 3,7 Hz, CHOH); 4,38-4,27 (m, 1H, CHOR); 4,05-4,00 (m, 1H,

CH2); 3,94 -3,86 (m, 1H, CH2); 3,77 (s, 3H, OCH3); 1,46 (s, 3H, CH3); 1,36 (s, 3H,

CH3).

RMN 13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 166,5; 138,1; 127,9; 109,8; 82,8; 71,2; 52,1;

26,7; 25,0.


216.0999

132

Figura 50 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 43a

133


C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 43a

134

Figura 52 – Espectro na região do infravermelho do aduto 43a

135

Figura 53 – Espectro de Massas de alta resolução(70e V, m/z) do composto 43a

136

Figura 54 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do composto 43b

137


13C (75,4 MHz,CDCl3) do composto 43b

138

6.6 – Preparação do etil 2-{(S)-1-[4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-1-hidroxi

metil} acrilato 50a e do 2-{(R)-1-[4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-1-hidroxi

metil} acrilato 50b

OH

OO

O

OEt

OH

OO

O

OEt

50a 50b

Uma mistura de 100mg (0.76mmol) do aldeído 48, 0.05g (0.5 mmol, 0.65

eq.) de DABCO e 0,124ml (1,14mmol, 1.5 eq) de acrilato de etila em uma mistura

dioxano/H2O 2,5ml/2,5ml foram mantidos em um banho de ultrassom por 18h a

temperatura ambiente. Após este tempo, o dioxano foi evaporado e a mistura aquosa

foi diluída em diclorometano. A fase orgânica foi então lavada com uma solução

saturada de NaHCO3, solução saturada de 10% HCl, NaCl e finalmente seca sob

Na2SO4. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o produto foi

purificado por cromatografia em coluna de silica para fornecer 153mg da mistura

diastereoisomérica dos adutos 50a + 50b na proporção 7:3.

Rendimento: 87%;

[α]D20

-4.2 (c 1.0, CHCl3); Lit192 [α]D20

-6.8 (c 1.0, CHCl3).

IV (λmax, filme): 3481; 2986; 2937; 1715 cm-1;

192 Krishna, P. R. Tetrahedron Letters 2004, 45, 4773-4775

139

Diastereoisômero majoritário:

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 6,43 (s, 0.3H, olefínico); 6,41 (s, 0.7H,

olefínico); 6,03 (s, 1H, olefínico); 4,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H, CHOH); 4,42-4,36 (m,

3H, CHOR e OCH2CH3); 4,01 (d, 2H, J = 7,5Hz, CH2); 3,18 (s, 1H, OH); 1,40-1,18

(m, 9H, 3x CH3).

RMN13C (75,4MHz, CDCl3) δ 166,2; 136,2; 126,4; 109,7; 83,1; 75,9; 65,8;

61,1; 26,9; 25,2; 14,1.

140

Figura 56 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) da mistura de adutos 50a + 50b

141


C (75,4MHz, CDCl3) da mistura de adutos 50a + 50b

142

Figura 58 – Espectro na região do infravermelho da mistura de adutos 50a + 50b

143

6.7 – Preparação do etil (2R)-2-benziloxi-2-fenilacetato 67

67

OBn

OEt

O

Em um balão de 50 ml equipado com agitador e condensador de refluxo, foi

colocada uma solução de 300 mg (1,65 mmol) de R-mandelato de etila e 0.27 mL

(423 mg; 2,475 mmol; 1,5 eq) de brometo de benzila em 5 mL de DMF. A esta

solução foram adicionados 384 mg (1,8 mmol; 1,1 eq.) de Ag2O por um período de

30 minutos. Após a completa adição, a mistura foi aquecida sob refluxo por 30

minutos. Após este tempo, o completo consumo do material de partida foi observado

por CCD. O sólido foi removido por filtração e o solvente foi evaporado. O produto

obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (Hex/AcOEt 80:20)

dando 370 mg (82 % de rendimento) do produto 67.

Rendimento: 82 %; óleo viscoso incolor.

[α]D20 –54,6 (c, 2.0, CHCl3).

IV (λmax, filme): 1740; 1683; 1454; 1196 cm-1

RMN

1H (300MHz, CDCl3) δ 7,53-7,30 (m, 10H, aromáticos), 4,93 (s, 1H,

CHOBn), 4,60 (s, 2H, CH2Ph), 4,18 (q, 2H, J = 7,32 Hz, OCH2CH3), 1,22 (t, J =

7,32 Hz, 3H, OCH2CH3).

RMN

13C δ 170.6, 137.2, 136.2, 128.4, 128.2, 127.8, 127.7, 127.2, 79.8, 71.0,

61.2, 14.1.


270.1232

144

Figura 59 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do composto 67

145


13C (75,4 MHz, CDCl3) do composto 67

146

Figura 61 – Espectro na região do infravermelho do composto 67

147

Figura 62 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do composto 67

148

6.8 – Preparação do (2R)-2-benziloxi-2-fenilacetaldeído 68

OBn

H

O

68 A uma solução do éster 67 (100 mg; 0.37 mmol) em diclorometano a -78ºC

foram adicionados 0.72 mL (1 eq.) de DIBAL-H em tolueno. Após agitação a esta

temperatura por 1 h, a mistura foi diluída em uma solução saturada de tartarato de

sódio e de potássio (solução de Rochelle) e levada à temperatura ambiente. Após

agitação por mais 1 h, a suspensão resultante foi filtrada em uma camada de celite e

o material coletado foi lavado com diclorometano. Após a combinação das fases

orgânicas, a solução resultante foi seca sob MgSO4 e concentrada em rota

evaporador. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica para

fornecer ao aldeído 68 na forma de um óleo.

Rendimento: 70 %; óleo incolor viscoso.

[α]D20 -67 (c, 4.0, CHCl3); Lit 193 [α]D

20 -67,3 (c, 4.0, CHCl3).

IV (λmax, filme) 2990; 2925; 2884; 1723 cm-1;

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 9,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H, CHO), 7,49-7,34 (m,

10H, aromáticos), 4,81 (d, J = 1,8 Hz, CHOBn); 4,70 (d, J = 11,7 Hz, 1H, CH2Ph),

4,55 (d, J = 11,7 Hz, 1H, CH2Ph)

RMN13

C δ 198,2, 136,9, 133,8, 129,2; 128,9, 128,5, 128,1, 128,0, 127,6;

85,2; 70,9.


226.0731. 193 Mulzer, J. A. Tetrahedron Letters 1983, 24, 2843-6

149


1H (300MHz, CDCl3) do aldeído 68

150


C (75,4 MHz, CDCl3) do aldeído 68

151


152

Figura 66 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aldeído 68

153

6.9 – Preparação do metil 2-[(1S,2R)-2-benziloxi-1-hidroxi-2-feniletil]acrilato 69

OBn

OH

OCH3

O

OBn

OH

OCH3

O+

69a 65 : 35 69b

Uma mistura de 40 mg (0.16mmol) do Bn-R-mandeladeído 68, 11.26 mg

(0.10 mmol, 0.65 eq.) de DABCO e excesso de acrilato em 5 ml diclorometano

foram mantidos em um banho de ultrassom por 8h a temperatura ambiente. Após

este tempo, o solvente foi evaporado e a mistura reacional foi diluída em

diclorometano (10 mL). A fase orgânica foi então lavada com uma solução saturada

de NaHCO3, uma solução saturada de 10% HCl, solução saturada de NaCl e

finalmente seca sob Na2SO4. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o

resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel para fornecer uma mistura

diastereoisomérica do aduto de MBH do R-mandelaldeído.

Rendimento: 60 %; óleo incolor.

[α]D20 -26,4 (c, 0,5g/100mL, CHCl3).

IV (λmax, filme) 3444; 2982; 2913; 2847; 1722 cm-1;


RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 7,37-7,25 (m, 10H, aromáticos), 6,26 (s, 1H,

olefínico), 5,88 (s, 1H, olefínico), 4,79-4,48 (m, 4H, CHOH, CHOBn, CH2), 3,51 (s,

3H, CH3);

154

RMN13

C δ 166,2; 139,3; 140,7; 128,4; 128,2; 127,9; 127,5; 127,4; 126,7;

83,1; 74.3; 70.8; 51,8.

155

Figura 67 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 69

156


C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 69

157

Figura 69 – Espectro na região do infravermelho do aduto 69

158

Figura 70 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aduto 69

159

6.10 – Preparação do (4S,5R)-5-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2,2-dimetil-

1,3-dioxolano-4-carbaldeído 76

76

O

O O

OO

Uma solução do triacetonídeo D-manitol 75 (500mg; 1.65mmol) em acetato

de etila (3ml) foi adicionada à uma solução sob agitação de 650mg de NaIO4

(3.3mmol; 2 eq.) e 350mg de H5IO6 (1.65mmol; 1 eq.) em acetato de etila. Após 12h

de agitação à temperatura ambiente, a reação foi interrompida, a mistura filtrada em

um funil de placa sinterizada e o solvente evaporado. O resíduo resultante foi

purificado por cromatografia em coluna de gel de silica para fornecer 228mg do

aldeído 76.

Rendimento: 70%;

[α]D20 +82 (c 1.0, MeOH). Lit 194

[α]D20

+83 (c 1.0, MeOH)

IV (λmax, filme): 2990; 2937; 2888; 1736 cm-1;

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 9,75 (s, 1H, CHO); 4,40 (d, J = 6 Hz, 1H, CH

α−carbonila); 4,18-3,92 (m, 4H, CH, CH e CH2); 1,48 (s, 3H, CH3); 1,42 (s, 3H,

CH3); 1,38 (s, 3H, CH3); 1,35 (s, 3H, CH3).

194 Eitelman, S. J.; Horton, D. Carbohydr. Res. 2006, 341, 2658-2668.

160

RMN 13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 200,0; 111,9; 109,9; 83,2; 77,6; 76,4; 66,8;

26,9; 26,6; 26,1; 25,0.

161



162


13C (75,4MHz, CDCl3) do aldeído 76

163


164

6.11 – Preparação do metil 2-((R)-1-(4R,5R)-5-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-

2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-1-hidroximetil)acrilato 77a e do metil 2-((S)-1-

(4R,5R)-5-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-1-

hidroximetil)acrilato 77b

77a anti

OH

OCH3

O O

OOOH

OCH3

O O

OO

77b syn

OO


eq.) de DABCO em excesso de acrilato de metila foram mantidos em um banho de

ultrassom por 2h a temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura reacional foi

diluída em diclorometano (20 mL). A fase orgânica foi então lavada com uma

solução saturada de NaHCO3, uma solução saturada de 10% HCl, solução saturada

de NaCl e finalmente seca sob Na2SO4. Após a evaporação do solvente sob pressão

reduzida, o produto foi purificado por cromatografia em camada preparativa de

sílica para fornecer 105 mg do produto 77a e 85 mg do produto 77b, em um

rendimento combinado de 70%.

Diastereoisômero anti 77a

Rendimento: 38%;

[α]D20 -7.5 (c 1.5 g/100mL, CHCl3).

IV (λmax, filme) 3485, 2974, 2925, 1723 cm-1

165


4,61 (d, J= 6,5Hz, 1H, CHOH); 4,20-4,12 (m, 2H, 2 CH); 4,10-4,02 (m, 1H, CH);

3,97-3,92 (m, 1H, CH2) 3,82 (t, J = 8 Hz, 1H, CH2); 3,79 (s, 3H, OCH3), 1,41 (s, 3H,

CH3); 1,39 (s, 3H, CH3); 1,36 (s, 3H, CH3); 1,35 (s, 3H, CH3).

RMN13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 166,8; 139,0; 126,1; 109,7; 109,5; 81,6; 79,4;

71,3; 68,3; 62,2; 51,9; 27,4; 27,3; 26,5; 25,4.

EMAR (70 eV, m/z) [M+H] Calculado para C15H24O7: 317.3618; Encontrado:

317.1600.

Diastereoisômero syn 77b

Rendimento: 32%;

[α]D20 +18.2 (c 1.5 g/100mL, CHCl3)

IV (λmax, filme) 3442, 1705, 1640 cm-1;


4,70 (s, 1H, CHOH); 4,19-4,04 (m, 3H, 3 CH); 4,00-3,93 (m, 2H, CH2); 3,78 (s, 3H,

OCH3); 1,41 (s, 3H, CH3); 1,40 (s, 3H, CH3); 1,35 (s, 3H, CH3); 1,34 (s, 3H, CH3).

RMN13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 167,2; 139,6; 127,4; 109,8; 109,6; 82,3; 79,8;

72,2; 69,8; 63,8; 52,1; 28,0; 27,9; 27,1; 26,0.

166


1H (300MHz, CDCl3) do aduto 77a anti

167


13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 77a anti

168

Figura 76 – Espectro na região do infravermelho do aduto 77a anti

169

Figura 77 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aduto 77a syn

170


1H (300MHz, CDCl3) do aduto 77b syn

171


13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 77b syn

172

6.12 – Preparação do (6S,3aR,5R,6aR)-5-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2,2-

dimetilperidrofuro[2,3-d][1,3]dioxo-6-ol 79

O

HO

O

OH1

H2H3

H4

OOH5

79

Em um balão de 1L foram adicionados 10g de D-glicose e 600mL de acetona

anidra. Em seguida foram adicionados gota a gota 1 ml de ácido sulfúrico. A mistura

foi mantida sob agitação magnética por 96 horas. Após o término da reação, o pH da

mistura foi levado à neutralidade através da adição de solução saturada de NaHCO3.

Em seguida o solvente foi evaporado e o produto obtido foi purificado por coluna

cromatográfica levando a obtenção de 5,76g do diacetonídeo 79.

Rendimento: 40%;

[α]D20

-17.8 (c 5.0, H2O); Lit195 [α]D20

-18.5 (c 5.0, H2O).

IV (λmax, filme): 3470, 2992, 2941, 1642 cm-1;

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 5,92 (d, J = 3Hz; 1H, H1); 4,52 (d, J = 3Hz, 1H,

H2); 4,37-4,29 (m, 2H, H4 e H5); 4,19-3,95 (m, 3H, H3, CH2); 1,50 (s, 3H, CH3);

1,48 (s, 3H, CH3); 1,37 (s, 3H, CH3); 1,32 (s, 3H, CH3).

195 Pedatella, S.; Guaragna, A.; D'Alonzo, D.; De Nisco, M.; Palumbo, G. Synthesis 2006, 2, 305-308.

173

RMN13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 111,8; 109,6; 105,1; 85,0; 81,1; 75,2; 73,3;

67,6; 26,9; 26,8; 26,2; 25,2.

174



175


13C (75,4MHz, CDCl3) do diacetal 79

176

6.13 – Preparação do (6S,3aR,5R,6aR)-5-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-6-(4-

metoxibenziloxi)-2,2-dimetilperidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol 80

O

O

O

OH1

H2H3

H4

OOH5

MeO

80

Em um balão de 100ml foram adicionados 500mg (1.92mmol) do diacetal 79,

5ml de CH2Cl2, 540mg (1 eq., 1.92 mmol) de tricloroacetamidato de p-metóxi

benzila e 15 mg (0.05 eq., 0.08 mmol) de ácido canforsulfônico. A mistura reacional

foi mantida sob agitação magnética por 18 horas à temperatura ambiente. Após este

período, a mistura foi diluída com 20ml de éter etílico e lavada com solução

saturada de NaHCO3, solução saturada de NaCl e H2O destilada. A fase orgânica foi

seca sob Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi

purificado por cromatografia em coluna de sílica para fornecer 670mg do produto

80.

Rendimento: 92%;

[α]D

20 -15.2 (c 1.0, CHCl3).

IV (λmax, filme): 2990, 2941, 1630 cm-1;

RMN

1H (300MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, J = 8Hz, 2H, CH2); 6,88 (d, J = 8Hz,

2H, CH2); 5,87 (d, J = 3Hz, 1H, H1); 4,58 (d, J = 3Hz, 1H, H2); 4,35 (dd, J = 1,8Hz,

1H, H4); 4,16-3,97 (m, 4H, H3, H5 e CH2); 3,79 (s, 3H, OCH3); 1,38 (s, 3H, CH3);

1,32 (s, 3H, CH3); 1,27 (s, 3H, CH3); 1,22 (s, 3H, CH3).

177

RMN13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 159,1; 129,5; 129,2; 113,7; 111,6; 108,8;

105,2; 82,5; 81,6; 72,4; 72,2; 69,8; 67,2; 64,1; 54,5; 31,0; 26,9; 26,2; 25,2.


380.1899

178


1H (300MHz, CDCl3) do diacetal protegido 80

179


C (75,4MHz, CDCl3) do diacetal protegido 80

180

Figura 84 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do diacetal protegido 80

181

6.14 – Preparação do (5S,6S,3aR,6aR)-6-(4-metoxibenziloxi)-2,2-dimetilperidrofuro

[2,3-d][1,3]dioxol-5-carbaldeído 81

O

O O

O

O81

PMB

Etapa 1 – Em um balão de 100ml foram adicionados 500mg do produto 81,

em uma mistura HCl (solução saturada)/THF/MeOH 2ml/2ml/2ml. A mistura

reacional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Após este período, a reação

foi interrompida pela adição de NaHCO3. Após a evaporação do THF e MeOH, o

restante do conteúdo do balão foi dissolvido em acetato de etila e H2O, a fase

orgânica foi seca sob Na2SO4 e evaporada resultando em 200mg de um resíduo que

foi utilizado na reação seguinte sem tratamento

Etapa 2 – Em um balão de 50 mL foram adicionados 200mg (0.58mmol) do

intermediário obtido na etapa 1, em uma mistura MeOH/H2O 2,5ml/2,5ml e 184mg

de NaIO4 (1,16mmol, 2 eq.). A solução foi agitada por 2 horas à temperatura

ambiente e após este período a mistura reacional foi filtrada e o metanol evaporado.

A solução aquosa obtida foi dissolvida em acetato de etila. A fase orgânica foi

concentrada e o resíduo obtido purificado por cromatografia em coluna de sílica para

fornecer 150mg do aldeído 81.

Rendimento: 67% (2 etapas);

[α]D20

-28 (c 1.0, CHCl3).

IV (λmax, filme): 2929; 2847; 1715 cm-1;

182

O

O

O

OH1

H2H3

H4

MeO

O

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 9,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H, CHO); 7,17 (d, J =

8Hz, 2H, CH2 aromático); 6,86 (d, J = 8Hz, 2H, CH2 aromático); 6,11 (d, J = 3Hz,

1H, H1); 4,62 (d, J = 3Hz, 1H, H2); 4,55 (dd, J = 1,5 Hz, J = 3,7 Hz, 1H, H4); 4,54

(d, J = 11 Hz, 1H, CH2); 4,41 (d, J = 11 Hz, 1H, CH2); 4,33 (d, J = 3,7 Hz, 1H, H3);

3,80 (s, 3H, OCH3); 1,44 (s, 3H, CH3); 1,33 (s, 3H, CH3).

RMN13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 199,7; 159,4; 129,3; 113,9; 112,2; 106,1; 84,6;

83,2; 82,2; 72,1; 55,3; 27,1; 26,4.


308.1273.

183



184


C (75,4MHz, CDCl3) do aldeído 81

185


186

Figura 88 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aldeído 81

187

6.15 – Preparação do metil 2-(S)-1-[(6S,3aR,5R,6aR)-6-(4-metoxibenziloxi)-2,2-

dimetilperidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-1-hidroximetilacrilato 82a e do metil 2-

(R)-1-[(6S,3aR,5R,6aR)-6-(4-metoxibenziloxi)-2,2-dimetilperhidrofuro[2,3-d][1,3]

dioxol-5-il]-1-hidroximetilacrilato 82b

O

O

O

O

82a

PMB OH O

OMeO

O

O

O

82b

PMB OH O

OMe


eq.) de DABCO em excesso de acrilato de metila foram mantidos em um banho de





reduzida, o produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica para

fornecer 100 mg dos adutos 82a + 82b, na forma de uma mistura diastereoisomérica.

Rendimento: 78%;

[α]D20

-7.7 (c 1.0, CHCl3)

IV (λmax, filme); 3460; 2998, 1729 cm-1;

188

O

O

O

O

HO O

OMe

H1

H2H3

H4

H5

MeO

82a: RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H, aromáticos); 6,86 (d,

J= 8 Hz, 2H, aromáticos); 6,34 (s, 1H, olefínico); 5,94 (d, J = 3,7 Hz, 1H, H1); 5,90

(s, 1H, olefínico); 4,78 (d, J = 7 Hz, 1H, H5); 4,69-4,36 (m, 4H, H2, H4 e CH2

benzílico); 4,08 (d, J = 2,8Hz, 1H, H3); 3,81 (s, 3H, CH3 éster); 3,79 (s, 3H, CH3

metoxila); 3,18 (sl, OH); 1,43 (s, 3H, CH3); 1, 13 (s, 3H, CH3).

RMN13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 167,0; 159,3; 139,1; 129,8; 127,5; 114,0;

111,7; 98,8; 97,9; 82,1; 80,3; 71,8; 69,4; 67,9; 55,1; 51,9; 26,8; 26,4.

EMAR (70 eV, m/z) [M+Na] Calculado para C20H26O8: 417.1525;

Encontrado: 417.1482

189


1H (300MHz, CDCl3) da mistura de produtos 82

190


C (75,4MHz, CDCl3) da mistura de produtos 82

191

Figura 91 – Espectro na região do infravermelho da mistura de produtos 82

192

Figura 92 – Espectro de Massas de Alta resolução (ESI, m/z) da mistura de produtos 82

193

6.16 – Preparação do (1S)-1-[(6S,3aR,5R,6aR)-6-(4-metoxibenziloxi)-2,2-

dimetilperidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]-2-metilenepropanio1,3-diol 86a e do

(1R)-1-[(6S,3aR,5R,6aR)-6-(4-metoxibenziloxi)-2,2-dimetilperidrofuro[2,3-

d][1,3]dioxol-5-il]-2-metilenepropanio1,3-diol 86b

O

O

O

O

O O

MeO

86a

O

O

O

O

O O

MeO

86b

Etapa 1 - A uma solução a 0ºC de LiAlH4 (15 mg; 0,39 mmol) em éter anidro

foi adicionada uma solução de AlCl3 (17 mg; 0,13 mmol) em éter e agitada por 15

minutos. Em seguida, uma solução do aduto de MBH 82 (80 mg) em éter anidro foi

adicionada e agitada por 2h. Após este período, a mistura reacional foi interrompida

com a adição de uma solução saturada de Na2SO4, filtrada em celite e extraída com

acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um

resíduo que foi utilizado na reação seguinte sem tratamento.

Etapa 2 – Em um balão de 50 mL foram adicionados 50mg (0.58mmol) do

intermediário obtido na etapa 1, 0,5 mg de ácido canforsulfônico e 1 mL de 2,2-

dimetóxi-propano. Deixou-se a solução resultante sob agitação magnética por 24

horas sob atmosfera de argônio, à temperatura ambiente. Após este período, análise

por CCD comprovou o desaparecimento do material de partida. Os voláteis foram

evaporados e o resíduo dissolvido em 10 ml de AcOEt. Lavou-se então a fase

orgânica com 5 mL de solução saturada de NaHCO3 e 5 mL de solução saturada de

NaCl. A fase orgânica foi seca sob Na2SO4 e o solvente evaporado em

rotaevaporador. O bruto foi purificado por coluna cromatográfica rendendo 35 mg

do composto 86 na forma de um óleo.

194

Rendimento: 35 mg; 47%;

IV (λmax, filme); 3460; 2998, 1729 cm-1;

O

O

O

O

O O

H1

H2H3

H4

H5

MeO


RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, J = 8Hz, 2H, aromáticos); 6,82(d, J =

8Hz, 2H, aromáticos); 6,38 (s, 1H, olefínico); 5,99 (d, J = 3Hz, 1H, H1); 5,96 (s, 1H,

olefínico); 4,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H, H5); 4,61-4,23 (m, 4H, H2, H4 e CH2); 4,09-3,99

(m, 3H, H3 e CH2); 3,78 (s, 3H, p-OCH3); 1,42 (s, 3H, CH3); 1,38 (s, 3H, CH3); 1,33

(s, 3H, CH3); 1,27 (s, 3H, CH3).

RMN13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 160,5; 146,8; 129,5; 127,8; 113,7; 112,0;

105,2; 98,8; 97,9; 96,1; 81,8; 79,8; 72,1; 69,6; 60,1; 56,3; 27,2; 26,7; 26,1; 25,6.

195



196

Figura 94 – Espectro de NOE do diacetal 86

197

Figura 95 – Espectro de NOE do diacetal 86

198

6.17 – Preparação do (8aS,3aR,5R,5aR,8bR)-2,2,7,7-tetrametilperidrodi[1,3]dioxol

[4,5-b:4,5-d]piran-5-carbaldeído 84

O

O

O

O

OO

84

H1

H2

H3

H4H5

A uma solução de 400 mg de diisopropilideno-D-galactopiranose 83 em

acetato de etila (30 mL) sob refluxo foram adicionados lentamente 1,3g de IBX. A

solução permaneceu sob agitação magnética por 4 hs, sendo observado por CCD o

consumo do material de partida. A solução foi então filtrada e o solvente

concentrado em rotaevaporador. O resíduo resultante foi purificado por

cromatografia em coluna resultando em 397 mg do aldeído 84 desejado.

Rendimento: 95%.

[α]D20

-75 (c 1.0, CHCl3); Lit [α]D20 -76.5 (c 1.0, CHCl3).

IV (λmax, filme): 2990, 2941, 1691 cm-1;

RMN1H (300MHz, CDCl3) δ 9,61 (s, 1H, CHO); 5,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H,

H1); 4.62 (ddd, J2,3 = 2,3 Hz; J3,4 = 7,5; J4,5 = 2,0Hz, 2H, H3 e H4); 4.38 (dd, J2,3 =

2,3 Hz e J1,2 = 4,9 Hz, 1H, H2); 4.19 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Η5); 1.51 (s, 3H, CH3); 1,44

(s, 3H, CH3); 1,35 (s, 3H, CH3); 1,31 (s, 3H, CH3).

RMN13

C (75MHz, CDCl3) δ 200,3; 110; 109; 96,2; 73,2; 71,7; 70,5; 70,4;

26,0; 25,8; 24,8; 24,2.

199



200



201


202

6.18 – Preparação do metil 2-(R)-1-[(5S,5aS,8aS,3aR,8bR)-2,2,7,7-tetrametil

peridrodi[1,3]dioxolo[4,5-b:4,5-d]piran-5-il]-1-hidroximetilacrilato 85a e do methyl

2-(S)-1-[(5S,5aS,8aS,3aR,8bR)-2,2,7,7-tetramethylperhydrodi[1,3]dioxolo[4,5-b:4,5-

d]pyran-5-yl]-1-hydroxymethylacrylate 85b

OO

O

OO

OH

OCH3

O

OO

O

OO

OH

OCH3

O

85a 85b

Uma mistura de 400 mg (1.55mmol) do aldeído 84, 0.11 g (0.20 mmol, 0.65

eq.) de DABCO e 10 mL de acrilato de metila foram mantidos em um banho de





reduzida, o produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica para

fornecer 394mg dos adutos 85a + 85b, na forma de uma mistura diastereoisomérica.

Rendimento: 74%;

[α]D20

-46 (c 1.5, CHCl3)

IV (λmax, filme): 3417; 1716 cm-1.

203

O

OO

OO

HO O

OMe

H1

H2

H3

H4

H5

H6


RMN1H (300MHz, CDCl3) δ 6.38 (s, 1H, olefínico); 5.99 (s, 1H, olefínico);

5,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H, H1); 4,74 (d, J = 7 Hz, 1H, H6); 4.54 (ddd, J2,3 = 2,5; J3,4 =

7,5; J4,5 = 2Hz; H3 e H4); 4.32 (dd, J = 2,5 Hz e J = 5 Hz, 1H, H2); 4.13 (dd, J5,4 = 2

Hz; J5,6 = 7 Hz 1H, Η5); 3,75 (s, 3H, OCH3); 1.52 (s, 3H, CH3); 1,45 (s, 3H, CH3);

1,36(s, 3H, CH3); 1,32 (s, 3H, CH3).

RMN13

C (75MHz, CDCl3) δ 165,8; 139,9; 119,8; 110,5; 109,6; 97,7; 76,3;

74,3; 71,9; 69,5; 69,3; 67,2; 50,8; 27,2; 25,9; 24,9; 24,8.


344.1389

204

Figura 99 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) da mistura de produtos 85

205


C (75MHz, CDCl3) da mistura de produtos 85

206


207

Figura 102 – Espectro de Massas de Alta resolução (ESI, m/z) da mistura de produtos 85

208

6.19 – Preparação do (3S)-4,4-dimetil-2-oxotetraidro-3-furanil 2-(S)-1-[(4R)-2,2-

dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-1-hidroximetilacrilato 93

O

OO

O

OH

OO

O

OO

O

OH

OO

+

93a 93b

Uma mistura de 100mg (0.86mmol) do isopropilideno-D-gliceraldeído 48,

0.055g (0.49 mmol, 0.65 eq.) de DABCO em excesso da S-pantolactona acrilato 89

foram mantidos em um banho de ultrassom por 0,5h a temperatura ambiente. Após

este tempo, a mistura reacional foi diluída em diclorometano (20 mL). A fase

orgânica foi então lavada com uma solução saturada de NaHCO3, uma solução

saturada de 10% HCl, salmoura e finalmente seca sob Na2SO4. Após a evaporação

do solvente sob pressão reduzida, o produto foi purificado por cromatografia

conduzindo à mistura diastereoisomérica dos adutos 93a e 93b.

Rendimento: 75 %; óleo translúcido;

[α]D20

+ 14.4 (c 1.5, CHCl3)

IV (λmax, filme cm-1

); 3485, 2978, 2933, 1789, 1728.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 6,54 (s, 1H, olefínico), 5,99 (s, 1H, olefínico),

5,63 (s, 1H, CH α carbonila), 5,31 (d, 1H, J =5 Hz, CHOH); 4,61 (m, 1H, CHOR),

4,30 (m, 2H, CH2), 4,05 (s, 2H, CH2); 1,45 (s, 3H, CH3), 1,42 (s, 3H, CH3), 1,38 (s,

3H, CH3), 1,33 (s, 3H, CH3).

209

RMN13

C δ 172,2; 171,6; 165,1; 137,4; 128,1; 76,3; 76,2; 75,3; 75,0; 40,2;

40,0; 32,3, 27,1, 22,9, 19,8.


314.1399

210

Figura 103 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) da mistura de produtos 93.

211


13C (75,4MHz, CDCl3) da mistura de produtos 93.

212


213

Figura 106 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) da mistura de produtos 93

214

6.20 – Preparação do (4S,5R)-4-hidroxi-5-hidroximetil-3-metilenotetraidro-2-

furanona 44

OO

OH

OH

44

Uma solução de 43a (0,05 g, 0.23 mmol) em uma mistura de ácido

trifluoroacético (1.8 mL) e água (0.2mL) a 0º C foi agitada por 2h. Durante este

período a reação foi lentamente levada à temperature ambiente. Após este período,

os solventes foram evaporados e o resíduo sólido foi purificado por cromatografia de

sílica em camada delgada preparativa para fornecer 17 mg (58%) de 44, na forma de

um sólido branco amorfo.

mp 65-66°C (Lit. 66°C);

Análise Elementar – Calculado para C6H8O4: C 50,0%; H 5,59%.

Encontrado: C 49,88%; H 5,92%

[α]D20 –90.0 (c 1.1, MeOH); Lit.

196 [α]D

20 –91.3 (c 1.1, MeOH);

IV (λmax, KBr); 3399, 1748, 1274 cm-1;

RMN 1H (300MHz, D2O) δ 6,62 (dt, J = 1,8Hz, 1H, olefínico); 6,16 (d, J =

2.0Hz, 1H, olefínico); 4,72 (q, J = 2,0Hz, 1H, CHOH); 4,44 e 4,51 (J = 2,0 e J =

3,3Hz, 2H, CH2); 4,24 (m, 1H, CH),

RMN 13

C (75.4MHz, D2O) δ 167,9; 136,0; 131,4; 96,3; 70,7, 66,2.

196 Referência 41

215

Figura 107 – Espectro de RMN 1H (300MHz, D2O) da lactona 44.

216


C (75,4MHz, D2O) do aduto 44.

217

Figura 109 – Espectro na região do infravermelho do aduto 44

218

6.21 – Preparação do (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldeído 45

OO

O

45

Uma solução a 0ºC do R-solketal (400 mg, 3,02mmol) em diclorometano seco

(5 mL) foi adicionada, sob agitação contante, a uma mistura composta de peneira

molecular 4Å (750 mg) e clorocromato de piridínio (1,3 g; 6,06 mmol). A mistura

reacional foi agitada por 5h à temperatura ambiente e diluída com éter dietílico. A

suspensão resultante foi filtrada em uma coluna de gel de sílica. A solução resultante

foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por

cromatografia em coluna de gel de silica para fornecer 320 mg do aldeído 45, na

forma de um líquido incolor.

Rendimento: 80%

IV (λmax, filme): 3407; 2990; 2937; 2896; 1718 cm-1.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 9,64 (s, 1H); 4,42-4,31 (m, 1H); 4,13-3,93 (m,

2H); 1,44 (s, 3H); 1,28 (s, 3H).

RMN 13C (75,4MHz, CDCl3) δ 200,3; 104,0; 79,9; 67,9; 26,2; 26,0.

219

Figura 110 – Espectro de RMN 1H(300MHz, CDCl3) do aldeído 45

220



221


222

6.22 – Preparação do metil 2-(R)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-1-

hidroximetilacrilato 46a e do metil 2-(S)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-1-

hidroximetilacrilato 46b

O

OH

O

O

OCH3

O

OH

O

O

OCH3

46a anti 46b syn

Uma mistura de 100mg (0.86mmol) do 2,3-isopropylideno-L-gliceraldeído

45, 0.055g (0.49 mmol, 0.65 eq.) de DABCO em excesso de acrilato de metila

foram mantidos em um banho de ultrassom por 30 min a temperatura ambiente.

Após este tempo, a mistura reacional foi diluída em diclorometano (10 mL). A fase

orgânica foi então lavada com uma solução saturada de NaHCO3, uma solução

saturada de 10% HCl, salmoura e finalmente seca sob Na2SO4. Após a evaporação

do solvente sob pressão reduzida, a mistura diastereoisomérica (68 : 32; anti : syn)

foi purificada por cromatografia em placa preparativa de sílica (acetato de

etila/hexano 2:8 para dar 264mg do diastereoisômero anti 46a e 124mg do

diasteroisômero syn 46b em um rendimento combinado de 78%.

Diastereoisômero Syn 46b.

[α]D20 +16.5 (c, 1.5, acetona);

Rendimento: 25%; óleo amarelo translúcido viscoso;

IV (λmax, filme): 3427; 2990; 2933; 1736 cm-1.

EM (70 eV, m/z) Calculado para C10H16O5: 216.0997; encontrado: 216.1000

223


4,80 (d, 1H, J = 3,7 Hz, CHOH); 4,33-4,26 (m, 1H, CHOR); 4,05-3,98 (m, 1H,

CH2); 3,93-3,83 (m, 1H, CH2); 3,78 (s, 3H, OCH3); 1,44 (s, 3H, CH3), 1,38 (s, 3H,

CH3).

RMN 13

C (75.4MHz, CDCl3) δ 166,4; 138,1; 127,7; 109,2; 82,6; 71,8; 66,1;

52,0; 25,9; 25,0.

224

Figura 113 – Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do aduto 46b

225


13C (75,4MHz, CDCl3) do aduto 46b

226

Figura 115 – Espectro de Espectro na região do infravermelho do aduto 46b

227

Figura 116 – Espectro de Massas de alta resolução (70eV, m/z) do aduto 46b

228

6.23 – Preparação do metil (3R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-hidroxi-2-

oxopropanoate 116

116

OH

O

O

OCH3OO

Em um trap cilíndrico foi adicionado o substrato 46b (40 mg; 0,18 mmol) em

metanol. Adicionou-se metanol até que bulbo poroso do trap ficasse totalmente

coberto. A temperatura da reação foi então abaixada até -72 ºC e ozônio foi então

borbulhado na mistura reacional por 15 min. Após este tempo foi confirmado por

CCD o total consumo do material de partida. Nesse momento adicionou-se ao meio,

a -72 ºC 2mL de sulfeto de dimetila (Me2S). A reação foi elevada vagarosamente à

temperatura ambiente e agitada por 24h. Após este período, a mistura de solventes

foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica

para fornecer o α-cetoéster 116, na forma de um óleo.

Composto 116: 35mg; 90% de rendimento.

IV (λmax, filme): 3444; 2992; 1735 cm-1.

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 4,86 (m, 1H, CHOH); 4,64 (d, 1H, CHOR);

4,18-4,02 (m, 2H, CH2); 3,80 (s, 3H, OCH3); 1,39 (s, 3H, CH3); 1,22 (s, 3H, CH3).

RMN 13

C (75,4MHz, CDCl3) δ 207,8; 168,7; 101,0; 86,3; 80,2; 72,1; 69,8;

52,3; 25,8; 25,6.

229

Figura 117 – Espectro de RMN 1H(300MHz, CDCl3) do produto 116

230


13C (75,4MHz, CDCl3) do cetoéster 116

231

Figura 119 – Espectro na região do infravermelho do cetoéster 116

232

6.24 – Preparação do methyl (2S,3S)-2-benzylamino-3-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-

dioxolan-4-yl]-3-hydroxypropanoate 129

OH

NHBn

O

OCH3OO

129

Em um balão de 20 ml foram adicionados 25mg (0,08 mmol) do

cetoéster 116, 0,1 mL (0,08 mmol) de benzilamina, 0,05 mL (0,08 mmol) de ácido

acético e 0,025mg (1,4 eq) de NaBH(OAc)3 em 3 mL de THF anidro, à temperatura

ambiente. A solução foi agitada por 2 horas e após este período a mistura reacional

foi diluída em 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi então lavada com 15 mL

de uma solução saturada de Na2CO3. Após a evaporação do solvente, o produto foi

purificado por cromatografia em coluna de sílica para fornecer 15 mg do benzil-

aminoéster desejado em um rendimento de 43%.

Composto 129: 15mg; 43% de rendimento.

IV (λmax, filme): 3461; 3361; 1716; 1604 cm-1

RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 4,68-4,63 (m, 1H, CHOH); 4,53 (d, J = 2,7Hz,

1H, CHNHBn); 4,39-4,32 (m, 1H, CHOCMe2); 4,25-4,01 (m, 4H, CH2OCMe2;

CH2PH); 3,790 (s, 3H, OCH3); 1,41 (s, 3H, CH3); 1,33 (s, 3H, CH3).

RMN13

C (300MHz, CDCl3) δ 171,7; 136,7; 128,8; 128,2; 128,1; 127,6; 127,5;

101,2; 79,0; 67,8; 66,4; 61,9; 52,8; 52,3.

233

Figura 120 – Espectro de RMN1H (300MHz, CDCl3) do produto 129

234


1H (300MHz, CDCl3) do produto 129

235

Figura 122 – Espectro na região do infravermelho do produto 129

236

6.25 – Preparação do (1R)-1-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-metilenopropano

-1,3-diol 134

OH

OO

OH

134

A uma solução a 0ºC de LiAlH4 (17 mg; 0,45 mmol) em éter anidro foi

adicionada uma solução de AlCl3 (20 mg; 0,15 mmol) em éter e agitada por 15

minutos. Em seguida, uma solução do aduto de MBH 43b (100 mg) em éter anidro

foi adicionada e agitada por 2h. Após este período, a mistura reacional foi

interrompida com a adição de uma solução saturada de Na2SO4, filtrada em celite e

extraída com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se

obter um resíduo que foi purificado em cromatografia em coluna de sílica

(Hex/AcOEt 10%) obtendo-se o álcool alílico 134 na forma de um óleo.

Composto 134: 52 mg; 62% de rendimento.

IV (λmax, filme) 3444; 2990; 2921; 1468; 1372 cm-1;

RMN1H (300MHz, CDCl3) δ 6,39 (s, 1H, olefínico); 6,02 (s, 1H, olefínico);

4,35-4,27 (m, 1H); 4,23-4,16 (m, 1H); 4,13-4,05 (m, 2H); 3,98-3,82 (m, 2H); 1,40

(s, 3H), 1,37 (s, 3H).

RMN13

C (75MHz, CDCl3) 150,7; 109,3; 107,2; 78,3; 70,0; 64,9; 60,4; 30,9;

30,7.

237

Figura 123 - Espectro de RMN 1H (300MHz, CDCl3) do produto 134

238

Figura 124 - Espectro de RMN

13C (75,4MHz, CDCl3) do produto 134

239

1213.1

7

1249.9

4

1372.5

3

1458.3

4

2855.8

52921.2

3

2990.6

9

3444.2

7

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

%T

ransm

itta

nce

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wavenumbers (cm-1)

Figura 125 - Espectro na região do infravermelho do produto 134

240

6.26 – Preparação do (1R)-1-[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2-(terc-butil

dimetilsilanoxi)methyl-2-propen-1-ol 135

OH

OO

OTBS

135

Em um balão de 50 mL foram adicionados 50 mg (0,265 mmol) do álcool

alílico 134, 60 mg (0,39 mmol) de TBSCl e 51 mg (0,76 mmol) de imidazol. Sob

agitação magnética e atmosfera de argônio adicionou-se 1 gota de DMF anidro. O

conteúdo do balão permaneceu sob agitação magnética por 18 h e observou-se o

consumo do material de partida por CCD. Após o término da reação, dissolveu-se a

mistura reacional em 10 mL de hexano e lavou-se a solução com 10 mL de água

destilada. Após a secagem da fase orgânica sob Na2SO4, o solvente foi evaporado.

Em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica

(Hex/AcOEt 5%) fornecendo o aduto 135, na forma de um óleo incolor


IV (λmax, filme): 3403; 2953; 2921; 2859 cm-1


4,79 (d, J = 3,8 Hz, 1H, CHOH); 4,26-4,06 (m, 2H); 4,02-3,76 (m, 3H); 1,42 (s, 3H,

CH3); 1,32 (s, 3H, CH3); 0,95 (s, 9H, C(CH3)3); 0,10 (s, 3H, CH3); 0,07 (s, 3H, CH3)

RMN13

C (75MHz, CDCl3) δ 148,2; 110,2; 109,8; 79,3; 76,3; 69,1; 66,1; 27,7;

26,5; 25,6; 18,1; -3,8; -4,7

241


242

Figura 127 - Espectro de RMN 13

C (75,4MHz, CDCl3) do produto 135

243


244

6.27 – Preparação do (1R)-1-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-(terc-butil-

dimetilsilanoxi)-2-propenil carbamato 136

O

OO

OTBS

136

NH2

O

Isocianato de tricloroacetila (0,19 mL; 1,28 mmol) foi adicionado gota a gota

a uma solução do álcool 135 (50 mg; 0,16 mmol) em 2 mL de diclorometano seco.

Após agitação por 2h a mistura foi concentrada em rotaevaporador. O resíduo foi

dissolvido em metanol, resfriado a 0ºC e 2 mL de K2CO3 aquoso foi adicionado. O

banho de gelo foi removido e a mistura agitada por 4h. Metanol foi evaporado sob

pressão reduzida e o resíduo extraído com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas

foram lavadas com solução saturada de NaCl, secas sob Na2SO4 e concentradas sob

pressão reduzida para fornecer um resíduo o qual foi purificado por coluna

cromatográfica para fornecer o carbamato 136 desejado.



4,90 (d, J = 3,8 Hz, 1H, CHOH); 4,63-4,31 (m, 2H); 4,12-3,82 (m, 3H); 1,42 (s, 3H,

CH3); 1,38 (s, 3H, CH3); 0,92 (s, 9H, C(CH3)3); 0,23 (s, 3H, CH3); 0,05 (s, 3H,

CH3).

RMN13

C (75MHz, CDCl3) δ 161,0; 149,3; 110,4; 108,3; 79,9; 76,2; 70,1;

67,4; 28,8; 28,4; 25,8; 17,7; -5,5; -5,8.

IV (λmax, filme) 2913; 1691; 1593; 1499 cm-1.

245


246


13C (75,4MHz, CDCl3) do produto 136

247


248

6.28 – Preparação do (4R,5R)-5-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-4-hidroximetil-

4-(terc-butil-dimetilsilanoxi)metil-1,3-oxazolan-2-ona 137

O

OO

OTBS

137

HNOH

O

1,38 mL de uma solução 0,08 mol/L de hidróxido de sódio (1 eq.) foi

adicionado a uma solução do carbamato 136 (38 mg; 0,11 mmol) em 3 mL de

isopropanol. A solução foi agitada por 5 minutos e 2 mL de terc-butil hidroperóxido

foram adicionados. A mistura foi agitada por mais 5 minutos e 2 mL de diisopropil

etilamina foram adicionados. Finalmente uma solução de osmato de potássio (4

mol%) em hidróxido de sódio foi adicionada. A reação foi acompanhada por TLC e

interrompida após 24h pela adição de sulfito de sódio (25 mg), e agitada por 30

minutos. Após este período a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. As

fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaCl, secas sob

Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por

cromatografia em coluna de sílica dando 25 mg do produto 137.


RMN1H (300MHz, CDCl3) δ 5,28 (d, J = 3,9 Hz, 1H, CHOH); 4,20-4,08 (m,

2H); 4,61-3,95 (m, 3H); 3,92-3,85 (m, 2H); 1,48 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 0,93 (s, 9H,

C(CH3)3); 0,27 (s, 3H, CH3); 0,10 (s, 3H, CH3).

RMN

13C (75MHz, CDCl3) δ 160,8; 107,3; 91,2; 80,0; 75,8; 67,5; 63,9; 54,2;

28,8; 28,4; 25,8; 18,2; -4,2; -4,9

249

IV (λmax, filme) 3410; 2982; 2925; 2851; 1740; 1601 cm-1.

250

Figura 132 - Espectro de RMN1H (300MHz, CDCl3) do produto 137

251


13C (300MHz, CDCl3) do produto 137

252


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