Terapia de reemplazo enzimático en la forma infantil de · PDF fileb Actividad de...

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  • Arch Argent Pediatr 2012;110(4):323-337 / 323 Comunicaciones breves

    RESUMENLa forma infantil de la enfermedad de Pompe conduce al bito antes del ao de vida por miocardiopata o insuficiencia venti-latoria. Presentamos la experiencia de siete aos de terapia de reemplazo enzimtico en un nio diagnosticado a los 7 das de vida; se trata del seguimiento ms prolongado en el pas. El tratamiento fue bien tolerado, sin reacciones adversas aso-ciadas. Los parmetros ecocardiogrficos y electrocardiogr-ficos se normalizaron progresivamente en el primer ao y se mantuvieron estables. El nio logr rolar y sentarse sin sostn, pautas que se perdieron a partir del tercer ao. Ingres en res-pirador a los 16 meses. Se mantiene vivo con 7 aos de edad, con debilidad muscular generalizada grave. El nio super notablemente la edad promedio de sobrevida y de ingreso a respirador. Fue clara la mejora cardaca, pero el beneficio so-bre el msculo esqueltico fue limitado.Palabras clave: enfermedad de Pompe, terapia de reemplazo enzi-mtico, alfa-glucosidasa cida, Argentina, Myozyme.

    SUMMARYThe infantile form of Pompe disease drives children to death before the first year of life due to cardiomyopathy and respi-ratory insufficiency. We present the seven-year follow-up ex-perience with enzyme replacement therapy on a child with Pompe disease, being the longest follow-up in the country. The treatment was well tolerated without adverse reactions. The echocardiographic and electrocardiographic parameters clearly improved during the first year and remain stable. Mo-tor milestones (like rolling over or sitting down without sup-port) were initially achieved, but, after the third year were getting lost. The average age of ventilator dependence was also delayed (16 months). The 7-year old patient remains alive with severe generalized muscle weakness. The child notably overcame the average age of survival and onset of ventilator dependence. Although the cardiovascular improvement was clear, enzyme replacement therapy efficacy on skeletal muscle was limited in this patient.Key words: Pompe disease, enzyme replacement therapy, acid alpha-glucosidase, Argentina, Myozyme.

    http://dx.doi.org/10.5546/aap.2012.323

    Terapia de reemplazo enzimtico en la forma infantil de la enfermedad de Pompe: experiencia de un caso con 7 aos de seguimiento en ArgentinaEnzyme replacement therapy in the infantile form of Pompe disease: Argentinean experience in a seven-year follow up case

    Dr. Hernn M. Amartinoa y Dr. Brian M. Cavagnaria

    INTRODUCCINLa enfermedad de Pompe tiene una inciden-

    cia global de 1 en 40 0001 y se hereda de forma autosmica recesiva. Se genera por el dficit de la enzima lisosomal alfa-glucosidasa cida, que hace que el glucgeno lisosomal se acumu-le anormalmente, lo cual afecta a los elementos contrctiles de las fibras del msculo esquelti-co y cardaco.2

    La forma infantil de la enfermedad de Pompe se caracteriza por hipotona, debilidad muscular y miocardiopata, aunque tambin se aprecia di-ficultad para alimentarse, retraso motor, hepato-megalia y dificultad respiratoria. Generalmente, estos nios mueren antes del ao de vida3,4 por fallo cardiorrespiratorio.5

    El mayor avance en el tratamiento de la enfer-medad de Pompe fue el desarrollo de la terapia de reemplazo enzimtico, que consiste en realizar infusiones peridicas de alfa-glucosidasa cida humana recombinante.

    El objetivo del presente artculo es presentar la experiencia de siete aos de seguimiento de un nio con enfermedad de Pompe infantil, en tra-tamiento con terapia de reemplazo enzimtico.

    CASO CLNICOPrimer hijo de padres no cosanguneos, naci-

    do de trmino. A los 5 das present cianosis pe-ribucal, palidez, hipotona y bradicardia, por lo que ingres a cuidados intensivos neonatales. El electrocardiograma present intervalo PR acorta-do y complejos QRS gigantes. El ecocardiograma mostr miocardiopata hipertrfica no obstructi-va, septum interventricular hipertrfico y disfun-cin diastlica. El ndice de masa del ventrculo izquierdo fue de 212,9 g/m2 (percentilo 97= 86,6 g/m2). Present transaminasas elevadas y una CPK inicial de 1576 UI/l (VN menor a 295 UI/l).

    Ante la posibilidad diagnstica de enferme-dad de Pompe,6 se midi el cociente alfa-gluco-sidasa neutra/cida y la actividad enzimtica en linfocitos, para finalmente confirmar el diagns-

    a. Departamento de Pediatra. Hospital Alemn. Ciudad Autnoma de Buenos Aires, Argentina.

    Correspondencia: Dr. Hernn Amartino: hernan.amartino@gmail.com

    Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.

    Recibido: 21-12-2011Aceptado: 4-5-2012

  • 324 / Arch Argent Pediatr 2012;110(4):323-337 / Comunicaciones breves

    tico de forma infantil de la enfermedad de Pom-pe por biologa molecular (Tabla 1).

    Se estudiaron ambos progenitores, halln-dose que el nio haba heredado la mutacin c.1210G>A (p.Asp404Asn) de su padre y la muta-cin c.2432Del_T (p.Leu811_fs36X) de su madre, situacin que comunicamos previamente.7

    Con 45 das de vida, el nio presentaba macro-glosia, hipotona muscular generalizada y arre-flexia. A los dos meses y medio mostraba debilidad de miembros, la cual alcanz al tronco un mes ms tarde. Con cuatro meses, presentaba hepatomegalia y retraso madurativo, sin lograr el sostn ceflico.

    A los 5 meses de edad ingres en un programa de tratamiento compasivo con alfa-glucosidasa ci-da humana recombinante (Myozyme, Genzyme Corp.), administrada en infusin endovenosa (20 mg/kg/dosis) cada 14 das. Desde los 5 aos de vida se duplic la dosis (20 mg/kg/dosis cada 7 das). Actualmente contina con este tratamiento.

    Los resultados obtenidos a lo largo de siete aos de seguimiento fueron los siguientes:

    Aspectos generales del tratamiento y expectativa de vida

    El nio, de 7 aos de edad, contina con vida. La terapia de reemplazo enzimtico fue bien tole-rada, sin reacciones adversas asociadas.

    Aspecto cardiovascularLa hepatomegalia desapareci a los 2 meses

    de tratamiento. Mejoraron todos los parmetros ecocardiogrficos y electrocardiogrficos, con una disminucin de la hipertrofia del septum in-terventricular y del ndice de masa del ventrculo izquierdo. Este ltimo, que al momento del diag-nstico era mayor a 200 g/m2, fue descendiendo progresivamente durante la terapia de reempla-zo enzimtico. A los 12 meses alcanz un valor

    por debajo del mximo normal para la edad y hasta el da de hoy nunca retrograd.

    Actualmente exhibe slo una ligera hipertro-fia del septum interventricular, con buena funcin ventricular y doppler cardaco normal. No presenta sntomas cardiolgicos ni recibe medicacin car-diovascular. Contina con seguimiento electrocar-diogrfico y ecocardiogrfico semestral.

    Aspecto respiratorioPresent una disfuncin lentamente evoluti-

    va de su mecnica ventilatoria. A los 15 meses fue hospitalizado con insuficiencia respiratoria aguda secundaria a neumona aspirativa. A los 16 meses requiri una traqueostoma con asisten-cia respiratoria mecnica inicialmente nocturna y, luego de 6 meses, permanente. Actualmente recibe broncodilatadores, corticoides inhalados y tratamiento kinesiolgico diario.

    Tabla 1. Resultados bioqumicos y moleculares

    Caso ndice Padre Madre Edad 7 das 32 aos 28 aosCociente -glucosidasa neutra/cida en GSPFa 101,7 50,6 27,1Actividad de -glucosidasa en linfocitosb 0,0 0,01 0,15CPKc 1576 685 63Anlisis del gen GAA Alelo 1 c.1210G>Ad c.1210G>A Normal Alelo 2 c.2432DelT (IVS 1) c.-32-13T>G c.2432DelT

    a Cociente -glucosidasa lisosomal neutra/cida en GSPF (gotas de sangre en papel de filtro): Normal

  • Comunicaciones breves / Arch Argent Pediatr 2012;110(4):323-337 / 325

    Aspecto nutricionalA los 16 meses se le realiz una funduplicatura

    gstrica con gastrostoma, por la cual se alimenta con una dieta hipercalrica (superando el 10-15% del requerimiento calrico para la edad), con un aporte proteico del 20%. Presenta progreso de pe-so adecuado, mantenindose entre los percentilos 50 y 75 para su edad.

    Aspecto neurolgico y madurativoAl inicio de la terapia de reemplazo enzimti-

    co, con 5 meses, el nio apenas sostena su cabeza de forma estable (Figura 1). En el primer ao logr pautas madurativas como rolar, adquirir el sostn ceflico (6,3 meses) y sentarse sin apoyo (9,5 me-ses) (Figura 2), aunque nunca logr mantenerse en pie. Logr manipular objetos con sus manos. Sin embargo, a los 2 aos comenz a aumentar la debilidad generalizada, primordialmente a nivel axial y proximal de miembros (cintura pelviana, tronco y cuello). A los 2 aos y medio perdi la sedestacin independiente. Fue notoria la regre-sin de sus habilidades motrices gruesas y finas, incluso a nivel distal, con menor fuerza de pren-sin manual. Por esta insuficiente respuesta a la terapia de reemplazo enzimtico a dosis habitua-les, desde los 5 aos se duplic la frecuencia sin obtener hasta el momento mejoras significativas. Actualmente est en cama, sin posibilidad de ven-cer la gravedad con el cuello ni con los miembros (Figura 3). Realiza estimulacin temprana y kine-siologa motora.

    La clasificacin de la funcin motora gruesa GMFCS-E & R8 considera el movimiento autoi-niciado por el paciente, no tanto en funcin de la calidad del movimiento sino en relacin a los cambios que resulten significativos para la vida diaria (limitaciones funcionales, uso de dispositi-vos auxiliares de la marcha, etc.). Se definen cin-co niveles, y el V es el de mayor dependencia. En nuestro caso, el nio present un nivel III hasta los 2 aos de edad. A partir de los 3 aos y me-dio y hasta la actualidad, se encuentra en nivel V.

    En el aspecto cognitivo, a los 14 meses mostra-ba un ndice de desarrollo normal (test de Bayley) con retraso en la expresin del lenguaje. Duran-te la evolucin mostr niveles de inteligencia no verbal acordes a su edad. El retraso en el lenguaje expresivo fue secundari