αα TALASEMITALASEMIAA

DEFINICIONESDEFINICIONES

αα--Talasemia: conjunto de alteraciones Talasemia: conjunto de alteraciones genéticas a nivel del cromosoma 16 (en la genéticas a nivel del cromosoma 16 (en la banda 16p13.3)banda 16p13.3)

El término genético alfa talasemia engloba El término genético alfa talasemia engloba todas las condiciones en la cual hay todas las condiciones en la cual hay deficiencia en la cadena de alfa globinadeficiencia en la cadena de alfa globina

La La αα-talasemia es un trastorno hereditario -talasemia es un trastorno hereditario de carácter autosómico recesivo.de carácter autosómico recesivo.

Caracterizado por una anemia microcítica Caracterizado por una anemia microcítica e hipocrómica.e hipocrómica.

Los componentes heterocigotos y algunos Los componentes heterocigotos y algunos homocigotos pueden presentar desde una homocigotos pueden presentar desde una forma moderada a severa.forma moderada a severa.

Hb de Bart (en vida fetal).Hb de Bart (en vida fetal). HbH (en vida adulta). HbH (en vida adulta). Rasgo alfa-talasémico.Rasgo alfa-talasémico. Enfermedad HbH Enfermedad HbH Síndrome de hidropesía fetal con Hb de Bart.Síndrome de hidropesía fetal con Hb de Bart. OTRAS:OTRAS: Síndrome ATR-X.Síndrome ATR-X. Síndrome de retraso mental alfa talasemia Síndrome de retraso mental alfa talasemia

en el cromosoma 16 (Síndrome ATR 16)en el cromosoma 16 (Síndrome ATR 16) Mielodisplasia (MDS).Mielodisplasia (MDS).

NOMBRE DE LAS NOMBRE DE LAS ENFERMEDADESENFERMEDADES

Es probablemente el trastorno de gen Es probablemente el trastorno de gen monogénico más común en el mundo.monogénico más común en el mundo.

Especialmente frecuente en países del Especialmente frecuente en países del mediterráneo, sudeste de Asia, África, mediterráneo, sudeste de Asia, África, Oriente medio y el subcontinente Indio.Oriente medio y el subcontinente Indio.

Durante las últimas décadas, la incidencia Durante las últimas décadas, la incidencia de de αα-talasemias en los países de Europa -talasemias en los países de Europa del norte y Norteamérica ha crecido a del norte y Norteamérica ha crecido a causa de los cambios demográficos.causa de los cambios demográficos.

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA

DISTRIBUCIÓN MUNDIALDISTRIBUCIÓN MUNDIAL

La frecuencia de portadores de alfa La frecuencia de portadores de alfa talasemia puede ser tan alta como el 80-talasemia puede ser tan alta como el 80-90% de la población.90% de la población.

Se cree que todos los trastornos en el gen Se cree que todos los trastornos en el gen de la globina han sido seleccionados ya de la globina han sido seleccionados ya que de alguna manera protegen contra los que de alguna manera protegen contra los estragos de la malaria.estragos de la malaria.

DESCRIPCIONES CLÍNICASDESCRIPCIONES CLÍNICAS

Rasgo Rasgo αα- - talasémico o talasemia menortalasémico o talasemia menor:: anemia de leve a moderada, microcítica e anemia de leve a moderada, microcítica e

hipocrómica. Son clínicamente hipocrómica. Son clínicamente asintomáticosasintomáticos

Enfermedad por Hb HEnfermedad por Hb H

• Se produce menos del 30% de la cantidad normal de alfa globina.

•Anemia (2,6-13,3 gr/dl)

•Hb H (0,8-40%)

•Esplenomegalia

•Los niños pueden presentar retardo en el crecimiento.

•Episodios agudos hemolíticos, en respuesta a medicamentos o infecciones.

•Sobrecarga de hierro.

Síndrome de Hidropesía fetal por Síndrome de Hidropesía fetal por Hb de BartHb de Bart

Graves deficiencias en la expresión de la mayoría Graves deficiencias en la expresión de la mayoría de las globinas de las globinas αα..

Niño pálido edematoso Niño pálido edematoso insuficiencia cardíacainsuficiencia cardíaca Anemia prolongada intrauterinaAnemia prolongada intrauterina Hepatoesplenomegalia pronunciadaHepatoesplenomegalia pronunciada Retraso en el crecimiento del cerebroRetraso en el crecimiento del cerebro Deformidades esqueléticas y cardiovasculares.Deformidades esqueléticas y cardiovasculares. Aumento brusco de la placenta.Aumento brusco de la placenta. Muere en útero (23-28 semanas) o al nacer.Muere en útero (23-28 semanas) o al nacer.

Mutaciones deletéreasMutaciones deletéreas Deleción de un gen (-Deleción de un gen (-αα)) Deleción de ambos genes (--)Deleción de ambos genes (--)

Mutaciones no deletéreasMutaciones no deletéreas

Mutación puntual en los genes Mutación puntual en los genes αα2 2 ( (ααTTαα))

Mutación puntual en los genes Mutación puntual en los genes αα11 ( (ααααTT)) En muy raras ocasionesEn muy raras ocasiones Supresión de elementos regulatorios Supresión de elementos regulatorios

MCS-R2 ((MCS-R2 ((αααα))TT))

BASES MOLECULARESBASES MOLECULARES

α+-talasemias debido a deleción

Deleciones más comunesDeleciones más comunes

α+-talasemias debido a no deleciones

Mutaciones en el procesamiento del mRNA:1. αIVS1( -5 nucleótidos) mediterráneo. Mutaciones en el sitio de poliadenilación:1. α2

AATGAA mediterráneo

2. α2AATA - - medio oriente

Mutaciones en el codón de terminacio llevado a la elongación de Hbs variadas:

1. Hb Constaut Spring ( Hb CS)2. Hb Seal Rock Mutaciones estructurales formación

de α globinas inestables1. Hb Petah

α0 – talasemias debido a deleciones

Conteo completo de sangre con índices de Conteo completo de sangre con índices de células rojascélulas rojas

HPLCHPLC Electroforesis de HbElectroforesis de Hb Medición de tasas de síntesis de cadena Medición de tasas de síntesis de cadena

αα//ββ globina globina Análisis molecularAnálisis molecular

Diagnóstico y métodos de Diagnóstico y métodos de diagnósticodiagnóstico

HEMATOLOGÍAHEMATOLOGÍAEL ÍNDICE DE GR EN PACIENTES CON VARIOS EL ÍNDICE DE GR EN PACIENTES CON VARIOS GENOTIPOS ASOCIADOS CON GENOTIPOS ASOCIADOS CON αα -TALESEMIA -TALESEMIA

Anemia microcítica e hipocrómicaAnemia microcítica e hipocrómica

Baja VCM (microcitosis)Baja VCM (microcitosis) Baja HCM (hipocromía)Baja HCM (hipocromía) Baja Hb (anemia)Baja Hb (anemia) HPLC y electroforesis se utilizan para demostración de HPLC y electroforesis se utilizan para demostración de

HbH en individuos con enfermedad de HbHHbH en individuos con enfermedad de HbH

Hb de Bart en recién nacidos portadores

Una reducción de los niveles HbA2 a veces es indicio de rasgo talasémico, pero es distintivo en pacientes con enfermedad de HbHVisualización en células rojas de cuerpos de Heinz en enfermedad de HbH

Visualización en células rojas de cuerpos de Heinz en enfermedad de

HbH

PASOS:1. eliminación de GB

2. enriquecimiento de reticulocitos3. síntesis in vitro de alfa globina con leucina marcada4. separación de las cadenas sintetizadas (marcadas radiactivamente)

5. medida de la señal radiactiva Se Se mide la proporción de α-β Relación α/β inferior a 0,8 ( indicativo de alfa

talasemia) Relación de 0,75 (-α/αα) (portador asintomático) Relación de 0,5 (--/αα) (talasemia menor) Relación de 0,25 (--/-α) (enfermedad de HbH)

SÍNTESIS DE CADENA ALFA/ BETA SÍNTESIS DE CADENA ALFA/ BETA GLOBINAGLOBINA

Southern Blot y análisis de la secuencia de Southern Blot y análisis de la secuencia de ADNADN

Gap-PCRGap-PCR Otro método es el MLPA (Amplificación de Otro método es el MLPA (Amplificación de

sondas dependientes de Ligamientos sondas dependientes de Ligamientos Múltiples)Múltiples)

ligamiento de múltiples sondas a lo largo de la región de interés amplificación semicuantitativa análisis de los fragmentos

ANÁLISIS MOLECULARANÁLISIS MOLECULAR

Hibridación y ligamiento de de las sondas.

PCR cuantitativa con primers fluorescentes

Altura de picos: cantidad de producto amplificado

Altura de picos de la muestra / altura de picos de control

En países donde la talasemia es poco frecuente el rasgo alfa talasémico se suele confundir con una anemia por déficit de Fe.

Existe diferencia en la severidad clínica entre enfermedad HbH delecional y no delecional

Las características distintivas del Síndrome de Hidropesía fetal con Hb de Bart es la presencia de Hb Bart y ausencia total de HbF.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

ASESORAMIENTO GENÉTICOASESORAMIENTO GENÉTICO

Rasgo alfa talasémicoRasgo alfa talasémico::• No necesita tratamiento ya que su anemia es No necesita tratamiento ya que su anemia es

muy leve debido a la compensación de muy leve debido a la compensación de glóbulos rojos.glóbulos rojos.

• Anemia por deficiencias nutricionalesAnemia por deficiencias nutricionales Enfermedad por Hb HEnfermedad por Hb H::• Pueden necesitar terapia transfuncional Pueden necesitar terapia transfuncional

intermitente.intermitente.• La enfermedad no delecional tienen La enfermedad no delecional tienen

esplenomegalia y requieren transfusiones más esplenomegalia y requieren transfusiones más regulares y esplenectomía en última instancia.regulares y esplenectomía en última instancia.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Síndrome de Hidropesía fetal por Hb Síndrome de Hidropesía fetal por Hb de Bartde Bart::

• Transfusiones intrauterina• Los sobrevivientes son candidatos a

transplantes para células madre hematopoyéticas.

MUCHASMUCHASGRACIASGRACIAS

=)=)

INTEGRANTES:INTEGRANTES:• Borrell CintiaBorrell Cintia• González GiselaGonzález Gisela• Godoy RenataGodoy Renata• Gaitán AldanaGaitán Aldana• Pavetti MarcosPavetti Marcos• Nicolai ArielNicolai Ariel• Torres DiegoTorres Diego• Guerra RodrigoGuerra Rodrigo• Latorre José LuisLatorre José Luis• Ferreyra Alberto Ferreyra Alberto