T-Lymphozyten-Entwicklung, positive und negative Selektion im Thymus

Martina MathewsMaster-Modul Immunologie

Nikolaus-Fiebiger-Zentrum

03.11.2009

Übersicht

allgemeine Information zur T-Lymphozyten-Entwicklung

zellulärer Aufbau des menschlichen Thymus

Entwicklung menschlicher α:β-T-Lymphozyten

Vergleich α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten

positive und negative Selektion

allgemeine Informationen

Entwicklung im Thymus

im Fötus und bei Heranwachsenden entstehen rießige Mengen neuer T-Lymphozyten

bei Erwachsenen geht Entwicklung neuer T-Lymphozyten im Thymus zurück

allgemeine Informationen

zwei verschiedene Zelllinien mit unterschiedlichen Rezeptortypen (α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten)

α:β-T-Lymphozyten entwickeln sich zu CD4- oder CD8-T-Lymphozyten

98% der sich entwickelnden T-Lymphozyten sterben in Thymus

Thymus – zellulärer Aufbau

oberhalb des Herzens Cortex, äußerer

Bereich, enthält verzweigte corticale Epithelzellen, unreife Thymocyten und Makrophagen

Medulla, zentraler Bereich, enthält medulläre Epithelzellen, reife Thymocyten, Makrophagen und dendritische Zellen

Schematische Darstellung

Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)

Entwicklung T-Lymphozyten

Stammzelle keine Genumordung keine charakteristischen Oberflächenmarker

Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)

Entwicklung T-Lymphozyten

früher doppelt negativer Thymozyt β-Kettengen: D-J umgeordnet Oberflächenmarker: CD2, c-Kit, CD44hi, (CD25)

Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)

Entwicklung T-Lymphozyten

später doppelt negativer Thymozyt β-Kettengen: V-DJ umgeordnet Oberflächenmarker: CD44lo, CD25

Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)

Entwicklung T-Lymphozyten

großer aktiver doppelt positiver Thymozyt α-Kettengen: V-J umgeordnet Oberflächenmarker: Prä-Tα, CD3, CD4, CD8

Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)

Entwicklung T-Lymphozyten

kleiner ruhender doppelt positiver Thymozyt Genumordnung abgeschlossen Oberflächenmarker: TCR, CD3, CD4, CD8

Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)

Entwicklung T-Lymphozyten

einfach positiver T-Lymphozyt Oberflächenmarker CD4 Oberflächenmarker CD8

Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)

α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten

gehen aus einem Vorläufer hervor unterschiedliche genetische Loci für

Zusammenstellung der T-Zell-Rezeptor-Gene β-, γ- und δ-Gene nahezu gleichzeitig umgeordnet Regulationsmechanismen, die eine Zelle auf

bestimmte Zelllinie festlegen, nicht bekannt α:β-Lymphozyten ca. 95%, γ:δ-T-Lymphozyten ca.

5% γ:δ-T-Lymphozyten besitzen keine CD4- und CD8-

Corezeptoren

Positive Selektion

im Stadium der kleinen doppelt positiven Thymozyten

positiv selektiert werden Zellen, die Selbst-MHC-Moleküle erkennen

findet im Thymuscortex statt entscheidend ist Stromazelltyp (corticalen

Epithelzellen des Thymus) bestimmt Expression von CD4 bzw. CD8

Negative Selektion

im Stadium der kleinen doppelt positiven Thymozyten

negativ selektiert werden Thymozyten, deren Rezeptor körpereigene Antigene erkennt

körpereigene Antigene von Makrophagen und dendritische Zellen präsentiert (teilweise auch von Zellen des Thymusepithels)

findet in Thymusmark statt verhindert, dass autoreaktive reife T-Lymphozyten

entstehen

Ergebnis

es entwickeln sich Thymozyten zu reifen T-Lymphozyten, die Komplexe aus Selbst-MHC-Molekülen und

Peptiden erkennen keine autoreaktiven Rezeptoren besitzen

ca. 2% der doppelt positiven Thymozyten überleben diese Selektion

Problematik

Wechselwirkungen des T-Zell-Rezeptors, die zur positiven Selektion führen, müssen ein breiteres Spektrum von Rezeptorspezifitäten umfassen, als die Wechselwirkungen, die zur negativen Selektion führen

Interaktionen, die positive oder negative Selektion nach sich ziehen, müssen sich unterschiedlich auswirken: Zellen, die Selbst-MHC:Selbst-Peptid-Komplexe auf den corticalen Epithelzellen erkennen, müssen heranreifen, während Zellen, deren Rezeptor eine Autoreaktivität vermitteln könnten, sterben

Hypothesen

Aviditätshypothese Wirkung der Bindung des MHC:Peptid-Komplexes

an die T-Zell-Rezeptoren der Thymozyten von der Stärke des Signals, das der Rezeptor nach der Bindung aussendet, abhängig

Signalstärke hängt von Affinität des T-Zell-Rezeptors für MHC:Peptid-Komplexe ab und davon, wie dicht die Komplexe auf der corticalen Thymusephitelzelle gedrängt sind

schwaches Signal führt zur positiven Selektion starkes Signal führt zur Apoptose

Hypothesen

Differenzielle Signalhypothese Art/Qualität des Signals, das der Rezeptor

aussendet, entscheidet darüber, ob es zu einer positiven oder negativen Selektion kommt

die Anzahl der beteiligten Rezeptoren ist nicht entscheidend

Zusammenfassung

T-Lymphozyten-Entwicklung findet im Thymus statt

man unterscheidet zwischen α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten

ca. 2% der T-Lymphozyten überleben Selektion

durch Selektion wird Selbst-Toleranz erzeugt

Vielen Dank für die

Aufmerksamkeit