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SUNITINIB, TALIDOMIDA Dr. M. Macià i Garau Oncología Radioterápica Institut Català d’Oncologia (ICO)

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SUNITINIB, TALIDOMIDA

Dr. M. Macià i Garau

Oncología Radioterápica

Institut Català d’Oncologia (ICO)

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Factores

Anti-angiogénicos

Factores

Pro-angiogénicos

Trombospondina

Endostatina *

Angiostatina, vasostatina

Interferones αTIMP

IL10, IL12

Platelet factor 4

VEGF +++

FGF

PPGF

PDEGGF

EGF

HGF

TGF-αIGF

Angiopoïetina-1

Angiogenina

IL8

G-CSF, GM-CSF

Angiogénesis fisiológicaembriogénesis, cicatrización, funciones reproductivas (formación del folículoovárico, placenta, lactancia)

modificadoMMP

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Factores de crecimiento angiogénico

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

VEGF Receptor (VEGFR)

Ligandos(glicoproteinas)

VEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGF-E

PlGF-1, PlGF-2

Receptores de membrana

VEGFR-1 (Flt-1)

VEGFR-2 (Flk/KDR)

VEGFR-3 (Flt-4)

Co-receptoresNRP-1, NRP-2

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Célula endotelial

VEGFVEGF-B

PlGF VEGF-C VEGF-D

(VEGFR-3)(VEGFR-2)

(VEGFR-1)

Receptores de membrana

Dominio extracelular ligando-específico

Dominio transmembranaDominio intracelular con actividad tirosin-kinasa

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Activación del dominio intracelular con actividad tirosin-kinasa

Activación de vías intra-celulares de transducción

Célula endotelial

(VEGFR-2)

VEGF

Cascada de activación

PPPLC

VEGF-C VEGF-D

Interacción ligando-receptor de membrana

Supervivencia celular, proliferación de células endoteliales, migración de células endoteliales, permeabilidad vascular, limfangiogénesis

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(VEGFR-3)

limfangiogénesis

(VEGFR-2)Permeabilidad vascularInvasión, migración, proliferación y supervivencia de células endoteliales

(VEGFR-1) Angiogénesis fisiológicaMigración y diferenciación de células endoteliales

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Kinasa

Porción rica

en cysteina

FNIII like

Ig-like

EGF-like

Acido

EGFR

Her2

Her3

Her4

PDGF-αEGFR-βCSF-1 R

Klt, Flk2

Flt 1 (VEGFR1)

Flk 1 (VEGFR2)

Flk 4 (VEGFR3)

FGFR1

FGFR2

FGFR3

FGFR4

Met

Ron

Sea

Tie-1

Tek (Tie-2)

EphA1 (Eph)

EphA2 (Eck)

EphA3 (Hek)

EphA4 (Sek1)

EphA5 (Ehk1)

EphA6 (Ehk2)

EphA7 (Mdk1)

EphA8 (Eek)

EphB1 (Elk)

EphB2 (Nuk)

EphB3 (Hek2)

EphB4 (Htk)

EphB5 (Cek9)

EphB6 (Mep)

Otros receptores tirosin-kinasa implicados en el proceso angiogénico

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TGF

Il1β, Il6PGE2

COX2

EGF

FGF

IGF

PDGF

p53

VHL

VEGF Angiogénesis+

Ras

Raf

Stress

oxidativo

Hipoxia

HIF-1

+

+

Moduladores de la expresión de VEGF

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Neo-angiogénesis tumoralFormación de una red de neo-vascularización necesariapara el crecimiento tumoral y el fenómeno de metastatización a partir de una red vascular pre-existente.

- Tras el fenómeno de transformación maligna, un tumor de pequeño tamaño dejaría de crecer a menos que el “switch angiogénico” permitiera la formación de una neo-vascularización y crecimiento tumoral.

- Por encima de 1-2 mm3 (distancia de difusión del oxígeno) de volumen tumoral se empiezan a detectar fenómenos de neo-angiogénesis. Folkman et al. N Engl J Med 1.971

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Crecimiento tumoral (fase avascular) 1-2 mm

Switch angiogénico

Crecimiento tumoral exponencial

(fase vascular)

VEGF FGF PDGF

CÉLULAS TUMORALES (autocrino)

CÉLULAS ESTROMALES/

INFLAMATORIAS (paracrino)

Hipoxia pH bajo

Factores de crecimiento Activación oncogenes

Inactivación de genes supresores Deprivación glucosa

Stress mecánico Proteinas inflamatorias

Metastatización

Modelos de angiogénesis tumoralModelo de iniciación avascular

Folkman et al. N Engl J Med 1.971

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Ferrara et al.

Nature 2.005

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Modelos de angiogénesis tumoralModelo de iniciación “co-option”

Crecimiento tumoralHost vessel co-option

Holash et al. Science 1.999

VASOS DEL HUESPED

Producción autocrina Ang2

Apoptosis

Tumor secundariamente

avascular e hipóxicoSwitch

angiogénico

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Células del huésped

Proliferación

Células

tumorales

Células

endoteliales

Pericito

FGF

VEGF

PDGF

PDGFR

FGFR

VEGFR

Intégrinas

MMPs

Matriz extracelular

Invasión

Migración

Degradación dela membrana basal

Permeabilidad

Formación de tubulos capilares

Luz

vascular

Cascada de

activación

intracelular

Activación de las células endoteliales vasculares

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VEGF

Células del

huesped

Factores de transcripciónProteasesProteinas estructuralesEnzymas metabolicas

VEGFR-2Células

tumorales

Célula

endotelial

ProliferaciónDiferenciaciónEnzymas proteoliticasSupervivenciaMigración

Angiogenesis

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Células

tumorales

Células

endoteliales

Pericito

FGF

VEGF

PDGF

Vaso

Ang-1

Activación de las células endoteliales vasculares Crecimiento y maduración de nuevos vasos

Sprouting

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TGF

Il1β, Il6PGE2

EGF

FGF

IGF

PDGF

COX2

p53

VHL

VEGF Neo-angiogénesis+

Ras

Raf

HIF-1

+

+

Moduladores de la expresión de VEGF en células tumorales o del estroma tumoral

Radiaciones

ionizantes

Factores

microambiente

Tumoral:Stress mecánico

Hipoglicemia

↓ pH Hipoxia PI3K/Akt

MAPK

Inestabilidad genómica tumoral

p53 mutante Ras mutante (gen supresor de tumores) (oncogen)

modificado

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Neo-angiogénesis tumoral

Aunque el crecimiento de los tumores sólidos depende de laneo-angiogénesis para la generación de una red vascular, los nuevos vasos formados no necesariamente comportan un incremento del flujo sanguíneo.- La mayoría de los nuevos vasos formados son anormales e inmaduros:

· Vasos dilatados y tortuosos · Aumento de permeabilidad vascular · Membranas basales incompletas o rotas · Extravasación de plasma y derivados· Exceso de brancas y shunts sanguíneos· Tapizado incompleto de células endoteliales · Aumento de la presión intersticial

· Flujo sanguíneo errático con éstasisturbulencias y flujos retrógrados

· Colapso vascular⇒ Gran variabilidad de la disponibilidad de oxígeno. ⇒ Alta densidad vascular no funcionante⇒ Regiones tumorales hipóxicas distribuidas de forma heterogénea⇒ Generación de factores pro-angiogénicos (“angiogenichot spots”)

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Neo-angiogénesis tumoral

La mayoría de los nuevos vasos formados son anormales e inmaduros:

· Vasos dilatados y tortuosos· Membranas basales incompletas o rotas· Exceso de brancas y shunts· Tapizado incompleto de células endoteliales reemplazadas por células tumoraleso mosaicos (invasión tumoral, vasculogenic mimicry, apoptosis del endotelio)

METASTATIZACIÓN

⇒ Regiones tumorales hipóxicas⇒ Selección decélulas tumorales con pérdida de la respuestaapoptótica a la hipoxia

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Factores

Anti-angiogénicos

Factores

Pro-angiogénicos

Trombospondina

Endostatina*

Angiostatina, vasostatina

Interferones αTIMP

IL10, IL12

Platelet factor 4

VEGF +++

FGF

PPGF

PDEGGF

EGF

HGF

TGF-αIGF

Angiopoïetina-1

Angiogenina

IL8

G-CSF, GM-CSF

MMP

Estimuladores de

los factores anti-

angiogénicos

Terapia metronómica

(MTX, CYC) Trombospondina 1

Inhibidores naturales:

2-Methoxyestradiol

Inhibidores endógenos:

rhAngiostatin

rhEndostatin

Inhibidores de los factores

pro-angiogénicos

Tamoxifeno VEGF, FGF

Talidomida VEGF, BFGF

Inhibidores de

las MMP

Marimastat

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Anticuerpos Anti- VEGF •Bloqueo del ligando

•Bloqueo activación del

receptor

Bevacizumab (Avastin®) VEGF-A

Anticuerpos Anti-VEGFR•Bloqueo del receptor

•Bloqueo activación del

receptor

IMC-2CS VEGFR-2

Inhibidores Tirosin-Kinasa (pequeñas moléculas)

•Bloqueo activación del receptor

kinasaSemaxanib (SU5416) VEGFR-1, VEGFR-2

Sorafenib (BAY43-9006) VEGFR-2, VEGFR-3

Raf, PDGFR, c-Kit, RET

Sunitinib (SU11248) VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, c-Kit, Flt-3

Vatalanib (PTK787) VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-Kit

AEE788 VEGFR-1, VEGFR-2, EGFR

AG-013736 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-kit

AZD2171 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-kit

PTK787 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-kit

SU6668 VEGFR-2, PDGFR-β, FGFR-1, c-kit

ZD6474 VEGFR-2, EGFR, FGFR-1, RET

VEGF

VEGF-C VEGF-D VEGF VEGF-D VEGF VEGF-C VEGF-DVEGF-C

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Sunitinib

Semaxanib

Vatalanib

Sorafenib

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VEGF VEGF-C VEGF-D

Oligo antisens

Ribozymes

Angiozyme VEGFR-1 mRNA

ΧΧΧΧ

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SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc

- Droga de administración oral

- Inhibidor del receptor tirosin-kinasa multitarget

- Target molecular: VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR-β, c-Kit, Flt-3

- Efectos antiproliferativos - Efectos antiangiogénicos

- Dosis recomendada en Estudios Fase I: ciclos (50 mg v.o./d/4w � descanso 2w)S. Faivre et al. JCO 2.006

W. Fiedler et al. Blood 2.004

- Toxicidad limitante de dosis: fatiga G3, hipertensión G3, toxicidad cutánea G2 (hand-foot síndrome, lesiones bullosas)

- Efectos secundarios a dosis recomendada: estomatitis, ulceraciones orales, trombocitopenia, edema. Necrosis tumoral (fístulas)

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Estudios Clínicos Fase II-III

· Results from a continuation trial of SU11248 in patients with imatinib-

resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST).

R.G. Maki et al. Proc. ASCO 2.005; 23:9011a

· Phase 3, multicenter, randomized, double-bind, placebo-controlled

trial of SU11248 in patients following failure of imatinib for metastatic

GIST.

G.D. Demetri et al. Proc. ASCO 2.005; 23:4000a

· Activity of SU11248, a multitarget inhibitor of Vascular Endothelial

Growth Factor Receptor and Platelet-Derived Growth Factor Receptor,

in patients with metastatic renal cell carcinoma.

R.J. Motzer et al. J. Clin. Oncol. 24(1):16-23; 2.006

Pendienteaprobación FDA

Pendienteaprobación FDA

SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc

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Estudios Clínicos Fase II-III

· G.D. Demetri et al.

GIST (segunda línea, tras terapia con imatinib)

Fase III Sunitinib vs placebo (312 pacientes)

- Mejor supervivencia libre de progresión (27,3 w vs 6,4 w) p=0,00001

- Mejor supervivencia global (S6meses 79,4% vs 56,9%) p=0,007

- - Fatiga, diarrea, mucositis, decoloración cutánea, hipertensión

· R.J. Motzer et al.

Carcinoma renal metastasico (segunda línea, tras terapia con citoquinas)

Fase II (63 pacientes)

- Tasa de respuestas parciales: 40%

- Enfermedad estable > 3 meses: 27%

- Tiempo medio hasta progresión: 8,7 meses

- - Fatiga, náuseas, diarreas, estomatitis

SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc

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Estudios Clínicos Fase II-III

· K. Miller et al.

Neoplasia de mama metastásica (tercera línea, tras terapia con antraciclinas y taxanos)

Fase II

- - Diarrea, náuseas, fatiga, hipertensión

SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc

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Estudios Clínicos en combinación con radioterapia

SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc

Ø

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TALIDOMIDA Pharmion

TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.

- Droga de administración oral

- Agente immunomodulador · Propiedades antiinflamatorias · Propiedades antiangiogénicas

- Indicación en USA: eritema nodosum leprosum

- Mecanismo de acción molecular: no completamente elucidado · Efectos antiangiogénicos ( Inhibición VEGF y bFGF. Inhibición COX-2).

No correlación entre los efectos antiangiogénicos y la respuesta tumoral. No disminución de la densidad microvascular ni en los niveles plasmáticos de factores pro-angiogénicos en los pacientes respondedores.Efecto más relacionado con la inhibición de progenitores endoteliales circulantes.

· Inhibición directa del crecimiento de células tumorales/estroma médula ósea (activación de la víade las caspasas y otras vías apoptóticas)

· Inhibición adhesividad celular o interacciones por citoquinas ( Inhibición TNF-α, factor de crecimiento de las células de mieloma. Reducción de la producción IL-1, IL-8, IL-12, aumento IL-2, IL-4 y IL-5. Bloqueo de la activación de NFkB)

· Estimulación de células T y Natural Killer

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TALIDOMIDA Pharmion

TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.

- Dosis recomendada: no establecida Recomendación: individualización de dosis inicio 100mg/día si buena tolerancia, incremento a 200mg/día Dosis en estudio fase III: ciclos (200mg v.o./d/4 w � descanso 4w)

- Toxicidad y efectos secundarios: · Teratogenicidad (programa STEPS para la prevención de la exposición fetal) · Sedación · Constipación · Moderado rash cutáneo en 50% de los pacientes (necrolisis epidérmica tóxica rara en asociación con dexametasona) · Mareos e hipotensión (25%), alteraciones del ritmo cardíaco, muerte súbita (monitorizar si patología cardíaca) · Neuropatía periférica sensorial distal bilateral (50%) · Trombosis venosa profunda (<5% en monoterapia. Aumento del riesgo en asociación sobre todo con antraciclinas (16-28%). Profilaxis mandatoria.

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TALIDOMIDA Pharmion

TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.

Estudios Clínicos Fase II en pacientes recidivados /refractarios

Monoterapia:

Múltiples estudios

Respuestas objetivas ≅ 30% (45% respuestas minor)

Supervivencia media ≅ 2 añosPacientes respondedores: mejoran KPS, dolor y anemia

Talidomida + dexametasona:

Respuestas objetivas ≅ 45%Actividad antitumoral incluso en pacientes previamente resistentes

Talidomida + dexametasona + quimioterapia:

Respuestas objetivas ≅ 67%Supervivencia libre de progresión a 2 años ≅ 45%Supervivencia a 2 años ≅ 57%

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TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.

Estudios Clínicos Fase II en pacientes previamente no tratados

· Thalidomide as initial therapy for early-stage myeloma.

S.V. Rajkumar et al. Leukemia 17(4):775-779; 2.003

· Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma.D.M. Weber et al. J. Clin. Oncol. 21:16-19; 2.003

· First-line therapy with thalidomide and dexamethasone in preparation for aulogous stem cell

transplantation for multiple myeloma.

M. Calvo et al. Haematologica 89(7):826-831; 2.004

· Talidomide-dexamethasone as primary therapy for advanced multiple myeloma.M. Wang et al. Am. J. Hematol. 79(3):194-197; 2.005

· Superirority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma.

M. Calvo et al. Blood 106(1):35-39; 2.005

Respuestas objetivas : 64-72%

No interferencia con recolección de células madres para autotransplante

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TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.

Estudios Clínicos Fase III en pacientes previamente no tratados

· Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with

dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical

trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group.

S.V. Rajkumar et al. J. Clin. Oncol. 24(3):431-436; 2.006

- Tasa de respuestas superior para TD vs D (63% vs 41% p=0,0017)

- Toxicidad G3-G4 mayor para TD (45% vs 21% p<0,001)- Trombosis venosa profunda (17% vs 3%)

- Neuropatía periférica G3-G4 (7% vs 4%)

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Estudios Clínicos Fase III en pacientes previamente no tratados

·Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide

compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with

multiple myeloma: randomised controlled trial.

A. Palumbo et al. The Lancet 367:825-831; 2.006

- Tasa de respuestas superior para MPT vs MP (76% vs 47%)

- Supervivencia a 2 años libre de eventos 54% vs 27% p=0,0006

- Supervivencia a 3 años 80% vs 64% p=0,19

- Toxicidad G3-G4 mayor para MPT (48% vs 25% p<0,0002)

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TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.

Ø

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Terapia antiangiogénica & radioterapia

La inhibición de la angiogénesis podría producir una falta de formación de vasos sanguíneos resultando en un aumento de la

hipoxia tumoral.

Como las condiciones hipóxicas conducen a la radio-resistencia, los inhibidores de la angiogénesis podrían aumentar la radio-

resistencia tumoral.

No obstante, estudios de laboratorio han mostrado que la administración de antiangiogénicos mejora la oxigenación

tumoral y por tanto podría contribuir a la radiosensibilizacióntumoral.

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Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay TCD50

Growth delay

Athymic nude miceSEG-1 human adenocarcinomaHuman U87 glioblastoma

GuptaAnti-human VEGF

MiceLewis lung carcinomaGorskiAnti-murine VEGF

Athymic nude miceHuman SCC SQ-20B SEG-1 human adenocarcinoma Human U87 glioblastoma

GorskiAnti-human VEGF

Nude miceHuman neuroblastoma WAC2GongDC101

MiceMCA-4 mammary carcinoma MCA-35 mammary carcinoma

FentonDC101

Athymic nude miceHuman SCC-1 Human SCC-6

LiDC101

Nude miceHuman U87 glioblastomaWinklerDC101

Athymic nude miceHumas SCC 54A Human U87 glioblastoma

KozinDC101

Athymic nude miceHuman U87 glioblastoma Human colocarcinoma LS174T

LeeA461

Anticuerpos Anti- VEGF Anti-VEGFR

Estudios pre-clínicos en combinación con radioterapia

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Gy/ 5 fx

Human SCC 54A

Human glioblastomaU87

Athy-mic nude mice

DC101 Cada 3 días hasta 6 administraciones iniciando un dia antes de la RT fraccionada

S. Kozin Cancer Res. 2.001

Growth delayAnticuerpos Anti- VEGF Anti-VEGFR

39,1 Gy 66,2 Gy (p<0,05) 74,8 Gy 97,8 Gy (p<0,05)

Conclusions

Anti-VEGFR2 antibody in combination with fractionated radiotherapyconsiderably (1.3–1.7-fold) decreased the dose of radiation necessary to locally control 50% of two different human tumor xenografts. In contrast, anti-VEGFR2 therapy did not modulate radiation-induced skin damage. However, DC101 exacerbated a residual damage in the intestine from the WBI.

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Growth delay

Growth delay

Growth delay TCD50

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Growth delay

Athymic nude miceHuman NSCLC Calu-6WilliamsZD6474

Athymic nude miceHuman D54 glioblastomaDamianoZD6474

Nude miceHuman FaDu UT-SCC-14 squamous cell cancer

ZipsZK222584/PTK787

Athymic nude miceHuman SW480 colon carcinomaHessZK222584/PTK787

miceMurine glioblastoma GL261 Lewis lung carcinoma

SchuenemanSU11248

Athymic nude miceHuman epidermoid carcinoma A431

HuberSU11657 + premetexed

Nude miceHuman neuroblastomaGongSU5416

Athymic nude miceHuman glioblastoma U87LundSU5416

Nude miceHuman glioblastoma E106SchuuringSU5416

MiceMurine Glioblastoma GL261GengSU5416

MiceMurine SCC VIINingSU5416

MiceMurine SCC VIINingSU6668

MiceMurine Lewis lung carcinoma Murine Glioblastoma GL261

LuSU6668

MiceMurine mammary carcinomaGriffinSU6668

Inhibidores Tirosin-Kinasa (pequeñas moléculas)

Estudios pre-clínicos en combinación con radioterapia

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Gy/ 30 fx

Human DaFu

carcinoma escamoso UT-SCC-14

Nude mice

ZK222584/ PTK787 Diario X 75 días finalizada la RT fraccionada

VEGFR, PDGFR

D. Zipps IJROBP 2.005

Growth delayInhibidores Tirosin-Kinasa (pequeñas moléculas)

Conclusions

Long-term inhibition of angiogenesis after radiotherapy significantly reduced the growth

rate of local recurrences but did not improve local tumor control. This indicates that recurrences after irradiation depend on vascular endothelial growth factor–driven angiogenesis, but surviving tumor cells retain their clonogenic potential during

adjuvant antiangiogenic treatment with PTK787/ZK222584

TGTV5: 11 days (p=0,05) TGTV5: 29 days (p=0,045)

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Two days treatme t followed by RX

Two days treatment followed by RX

Nonirradiated control 5.2 ± 0.3

Control + RX (n = 5) 10.3 ± 0.6 +5.1 ± 0.6

Thalidomide + RX (n = 5) 12.1 ± 0.5 +6.9 ± 0.6 1,8 ± 0.7 p<0,05

FSAII fibro-sarcoma

mice

R. Ansiaux Clin. CancerRes. 2.005

Growth delayTalidomida

ConclusionsThe microenvironmental changes induced by thalidomide were sufficient to radiosensitize tumors. The fact that thalidomide radiosensitization was not observed in vitro, and that in vivo radiosensitization occurred in a narrow time window, lead us to believe that initial vascular normalization by thalidomide accounts for tumor radiosensitization.

Time to reach 12 mm (d)

Regrowth delay (d)

Change (days) between control + RX and thalidomide + RX

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Hess 2.001

Griffin 2.002

Schueneman 2.003

Lu 2.004

Fenton 2.004

Huber 2.005

Li 2.005

Lee 2.000

Hess 2.001

Damiano 2.005

Schuuring 2.005

Huber 2.005

Vascular disrupting

agents

Combretastatin

ZD6126

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RT convencional +ADR+IFO+DTIC+ talidomida � cirugía � T

Sarcomas alto grado

Fase II RTOG

NCT89544

RT convencional + talidomida � cirugía � T

Sarcomas bajo grado

RT convencional + talidomida

Hepatomaavanzado

Fase I/II Taiwan

NCT155272

CDDP+ADR � RT hiperf. + combretastatin

TiroidesAnaplásico

Fase I/II USA

NCT77103

RT convencional + capecitabina + bevacizumab� GEM + bevacizumab

Páncreas irresecable

Fase II RTOG

NCT114179

RT convencional + docetaxel + bevacizumab

Cabeza y cuello estadíos III/IV

Fase II USA

NCT281840

TratamientoPatologíaTipo ensayo

ClinicalTrials.gov

Ensayos clínicos en curso con antiangiogénicos + radioterapia