2

Sumário

Introdução ............................................................................................................................. 4

Ácido ascórbico ................................................................................................................... 8

Wellmune - β-glucanosde Levedura 70%......................................................................... 9

Fibregum ™ - Fibra da Acácia ......................................................................................... 15

ImmunellTM Padronizado 60% de Nucleotídeo .............................................................. 19

L-Glicina ............................................................................................................................... 22

L-Glutamina ......................................................................................................................... 23

N-acetil-L-Cisteína .............................................................................................................. 27

Vitamina D3 .......................................................................................................................... 29

Zinco TasteFree .................................................................................................................. 33

Tabela nutricional .............................................................................................................. 35

Referências ......................................................................................................................... 36

3

Índice de Figuras

Figura 1 - Distribuição de células no intestino delgado. ........................... 7

Figura 2 - Vitamina C e o sistema imunológico. ....................................... 9

Figura 3 - Relação estrutura-atividade β ‐ glucano. ............................... 10

Figura 4 - Internalização de β‐glucanos através das células M. ............ 12

Figura 5 - Apresentação dos Beta-glucans ao sistema PRRs. .............. 13

Figura 6 - Resumo dos efeitos já aceitos a, b ou postulados do consumo de

β-glucanos ........................................................................................................ 14

Figura 7 – Resposta da produção dos três principais SCFA após o

consumo de Fibregum por 3 semanas. ........................................................... 17

Figura 8 - Promoção da regulação imune pela microbiota durante estado

estacionário e inflamação ................................................................................. 18

Figura 9 - Estrutura básica dos nucleotídeos. ........................................ 19

Figura 10 – Representação da Glicina como um neurotransmissor

inibitório e um inibidor da ativação das células imunes. ................................... 23

Figura 11 - O fluxo metabólico entre tecidos da glutamina a partir do

músculo esquelético, fígado e intestino. ........................................................... 25

Figura 12 – Fotos de microscopia que demonstram o que tratamento com

NAC protege a função da barreira intestinal sob desafio com LPS .................. 28

Figura 13 – Representação da transcrição dos genes alvo (endócrinos)

pela ligação do 1,25(OH)2D3 as células intestinais ligada ao VDR. ................ 31

Figura 14 - Modelo de trabalho do VDR intestinal na regulação da

atividade da autofagia, função das células de Paneth e homeostase microbiana.

......................................................................................................................... 32

Figura 15 – Representação da imunidade inata e adaptativa durante a

deficiência de zinco .......................................................................................... 34

Índice de Tabelas

Tabela 1 -Dados sobre a produção de IL-6, IL-8 e IL-4 por biópsias

duodenais humanas em cultura, conforme medidas em meios de cultura ....... 26

4

Introdução

O sistema imune participa de maneira essencial da manutenção da

homeostase do organismo, e o faz por meio de interações celulares e

moleculares cada vez mais reconhecidas como complexas, envolvendo um

número cada vez maior de elementos identificados. É essencialmente composta

por componentes inatos e adaptativos (KLIMOV, 2019).

Os eventos imunológicos iniciais que acontecem após a entrada de

patógenos em nosso organismo é representado pela resposta imune inata. Ela

é composta por barreiras físicas (pele e mucosas dos tratos gastrintestinal,

respiratório, geniturinários e conjuntivais), cuja função é impedir a entrada de

micro-organismos, por barreiras químicas e por células imunocompetentes

(neutrófilos, monócitos, macrófagos e células dendríticas), que atuam

fagocitando patógenos, promovendo a lise de células infectadas e produzindo

citocinas e quimiocinas na intenção de eliminar o patógeno. Pode-se concluir

que os patógenos são compostos que a imunidade inata não reconhece, ou seja,

estruturas que não estão presentes no organismo do hospedeiro, que por sua

vez iniciam um processo dividido por três fases: reconhecimento, ativação e fase

efetora. (SANTAOLALLA; FUKATA; ABREU, 2011; WASTOWSKI; DONADI,

2014).

Já as respostas mais tardias e especializadas correspondem à imunidade

adaptativa. As respostas adaptativas são categorizadas em quatro tipos,

dependendo da participação de células T e células B, a formação do tipo de

células de memória e mecanismos efetores finais. É nessa etapa que os

anticorpos são produzidos frente a um determinado estímulo e, em um segundo

encontro, com o mesmo antígeno provocará uma resposta de características

nitidamente diversas das do primeiro encontro. Essas características exploram

a especificidade e a memória do sistema imune para conseguir a proteção

eficiente do indivíduo contra uma determinada moléstia. Assim, os sistemas de

imunidade inata e adaptativa podem, didaticamente, ser divididos nas fases de

reconhecimento, ativação, efetora e homeostasia; contudo, na adaptativa ainda

há uma fase na qual ocorre o desenvolvimento da memória imunológica

(HOEBE; JANSSEN; BEUTLER, 2004; KLIMOV, 2019).

5

O sistema imune desempenha um papel vital para manter o corpo

saudável, fornecendo um bom equilíbrio entre a eliminação de patógenos

invasores e a manutenção da tolerância ao auto-tecido saudável. Os tecidos

linfoides associados à mucosa constituem o maior órgão imune do corpo,

atuando em várias interfaces ambiente-hospedeiro, incluindo o trato

gastrointestinal e os sistemas broncopulmonar e geniturinário. O trato

gastrointestinal representa um desafio único para o sistema imunológico.

(SANTAOLALLA; FUKATA; ABREU, 2011). O epitélio intestinal, composto por

uma única camada de células, é crucial para preservar a homeostase intestinal;

atua tanto como uma barreira física, quanto como um centro de coordenação

para defesa imunológica e interferência entre micro-organismos e células

imunológicas. O sistema imune da mucosa intestinal deve ser capaz de

discriminar patógenos que exijam uma resposta imune protetora da flora

bacteriana normal ou de antígenos alimentares, onde é necessário desenvolver

e manter um estado de não resposta (ALLAIRE et al., 2018; SANTAOLALLA;

FUKATA; ABREU, 2011; WERSHIL; FURUTA, 2008).

As células epiteliais intestinais, com uma área de 100 m2, fornecem a

vasta barreira mucosa que, como citado, protege o hospedeiro de antígenos

indesejados. A microflora comensal está presente em todas as superfícies

corporais revestidas com tecidos epiteliais, que são constitutivamente expostas

ao ambiente externo. Já é reconhecida a interação dos micro-organismos

intestinais com o sistema imunológico do hospedeiro. Esse é um tópico oportuno

e importante para a saúde, pois a taxa de muitas doenças, como numerosos

distúrbios imunológicos, está aumentando a uma velocidade alarmante e pode

resultar da disbiose dos comensais. Mas para que essa colonização constitua-

se de maneira saudável, a integridade do tecido de colonização é fundamental

(SANTAOLALLA; FUKATA; ABREU, 2011; WU; WU, 2012).

Acreditava-se que a célula epiteliais intestinal era puramente absorvente,

mas com o passar dos anos ela foi identificada como um componente importante

do sistema imunológico da mucosa, e uma maior valorização do sistema

imunológico inato do intestino chegou à vanguarda, principalmente como

resultado de avanços na compreensão da patogênese da doença inflamatória

6

intestinal. O GALT (gut-associated lymphoid tissue), que se refere ao tecido linfoide

associado ao intestino, apresenta aspectos celulares e moleculares que o

diferenciam do sistema imunológico sistêmico (KLIMOV, 2019; WERSHIL;

FURUTA, 2008).

Os componentes celulares do GALT estão em microambientes

localizados, como os adesivos de Peyer e os linfonodos mesentéricos. As células

imunes do GALT consistem em células T e B e células dendríticas com

características fenotípicas distintas. Também existem tipos únicos, incluindo

células microfoldadas, células Paneth e linfócitos intraepiteliais. Além disso, a

imunoglobulina IgA é produzida no epitélio intestinal e secretada no lúmen,

fornecendo proteção contra infecções, neutralizando bactérias patogênicas e

controlando comensais. A IgA não é apenas secretada para controlar a carga

bacteriana no lúmen intestinal, também foi demonstrado que esses pools de IgA

são específicos para antígenos (BENCKERT et al., 2011; KLIMOV, 2019;

WERSHIL; FURUTA, 2008).

7

Vários tipos celulares diferenciados são encontrados no epitélio intestinal

e cada um deles desempenha funções únicas e especializadas (Fig.1). Esses

tipos de células incluem: enterócitos, o tipo de célula mais proeminente do

epitélio intestinal, responsável pela absorção de nutrientes e água, várias células

secretoras, como caliciformes, que secretam mucinas, células

enteroendócrinas que secretam hormônios e células Paneth que liberam

fatores antimicrobianos para proteger as células-tronco, próximas na base das

criptas do intestino delgado. Finalmente, existem as células tufos, células

quimossensoriais que desempenham um papel fundamental na defesa contra

helmintos, e as células M que são essenciais para a captação e eventual

apresentação de antígenos luminais ao sistema imunológico. Em geral, a maioria

dos tipos de células localizadas no cólon também é encontrada no intestino

delgado; incluem os enterócitos (também chamados de colonócitos no cólon),

células enteroendócrinas, células caliciformes e células de tufo. No entanto,

alguns tipos de células são exclusivos do intestino delgado, como as células de

Paneth, que se intercalam com células-tronco na parte inferior das criptas e

células M sobrepostas aos adesivos de Peyer, que por sua vez é constituído

Adaptado de Allaire et al., 2018

Figura 1 - Distribuição de células no intestino delgado.

8

por um grande número de células B, células T, macrófagos e células dendríticas

(ALLAIRE et al., 2018; DELGOBO et al., 2019; SODERHOLM; PEDICORD,

2019).

O delineamento adicional dos mecanismos que governam as respostas

normais do sistema imunológico da mucosa fornecerá informações sobre os

estados de doenças, como alergias alimentares, doenças inflamatórias

intestinais, infecções crônicas e potencialmente até certas neoplasias. Certos

componentes podem ter um efeito modulador positivo nos parâmetros da saúde

intestinal, direta ou indiretamente (através da formação de metabólitos

bioativos). Diante disso discutiremos um pouco sobre os ativos que compõem o

Guardian e auxiliam na melhora e na manutenção do sistema imune.

Ácido ascórbico

O ácido ascórbico, comumente conhecido como vitamina C, é um

micronutriente hidrossolúvel, essencial para seres humanos e não é produzido

em nosso organismo. Ele é responsável por uma potente ação antioxidante e é

um cofator para uma família de enzimas biossintéticas e reguladoras de genes

(CARR; MAGGINI, 2017).

Vários estudos demonstraram que existe uma boa justificativa científica

para o papel da vitamina C na regulação do sistema imunológico humano. Além

de ser antioxidante, ela desempenha um papel fundamental imunomodulador,

como cofator para várias enzimas envolvidas na expressão biossintética e

genética. Estudos recentes destacaram os efeitos de melhora da imunidade e

modulação imune da vitamina C nas fases inatas e adaptativas do sistema

imunológico. Esse micronutriente ajuda a manter a integridade da barreira

epitelial e promover a atividade das células NK (natural Killer) e a diferenciação

de células T CD4 + imaturas em células T (Th1) auxiliares (células T produtoras

de IFN-γ). Além disso, demonstrou-se que a vitamina C afeta a produção de

citocinas/quimiocinas pró-inflamatórias e a expressão de moléculas adesivas

(CHAMBIAL et al., 2013).

Outro papel importante é a capacidade da vitamina C em promover a

migração de neutrófilos para o local da infecção. Ela também melhora a

9

fagocitose, promove a renovação dos agentes oxidantes e a morte microbiana

(Fig. 2). Existem três subconjuntos principais de linfócitos: células T, células B e

células NK. A suplementação de vitamina C pode melhorar as respostas imunes

mediadas por diferentes subconjuntos de linfócitos, como atividades

antimicrobianas e de células NK, proliferação linfocitária e resposta de

hipersensibilidade do tipo retardada (JAFARI et al., 2019).

Potencialmente, o status inadequado de vitamina C contribui para

o crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado ,

a transcitose de bactérias entéricas e a elevação do LPS circulante, o que

provoca uma resposta inflamatória de baixo grau. É sugerido que o status

melhorado da vitamina C alivie a endotoxemia e suas consequentes respostas

pró-inflamatórias sugeridas para iniciar a resistência à insulina e distúrbios

metabólicos (TRABER; BUETTNER; BRUNO, 2019).

Wellmune - β-glucanos de Levedura 70%

O sistema imunológico inato responde de maneira rápida e inespecífica

contra ameaças imunológicas, diferente da resposta imune adquirida que é uma

resposta mais lenta, mas direcionada e específica. Estudos apontam que os

Figura 2 - Vitamina C e o sistema imunológico.

Adaptado de: Jafari et al., 2019

10

componentes da dieta, como os β-glucanos, podem ajudar na defesa do

hospedeiro contra patógenos, modulando a atividade inflamatória e

antimicrobiana de neutrófilos e macrófagos (CASTRO; CALDER; ROCHE,

2020).

Os β-glucanos são polissacarídeos de ocorrência natural

de monômeros de d-glicose, ligados por β-glicosídicas. Eles servem como

reservas de energia e componentes estruturais de paredes celulares de plantas,

algas, fungos e bactérias. A química dos β-glucanos é bem caracterizada, todos

eles compartilham um esqueleto β ‐ 1,3 ‐ glucano. No entanto, entre os β-

glucanos, há variação em relação à fonte, bem como aos métodos de extração

e purificação usados em sua preparação comercial e isso implica em uma grande

diversidade, inserções e impurezas. Os β-glucanos bacterianos representam a

forma mais básica do polissacarídeo com uma estrutura β-1,3 linear; os β-

glucanos de cereais seguem o mesmo padrão com os trechos β-1,4 dominantes;

β-glucanos de fungos e leveduras têm cadeias laterais frequentes de β‐1,3‐d‐

glicose em pontos de ramificação β‐1,6 que são curtos e espaçados em espécies

de fungos e maiores em leveduras (Fig.3). Os estudos apontam, que o padrão

β‐1,3‐1,6‐glucanos, altamente purificado e presente nas leveduras é o que

apresenta melhor atividade imunomoduladora (CASTRO; CALDER; ROCHE,

2020; KIM et al., 2011; TALBOTT et al., 2013)

Existe uma relação estrutura-atividade muito definida, demonstrando que

fontes e estruturas variadas levam a atividade biológica variada. Um trabalho

preliminar de Pillemer e Ecker (1941) com levedura de Saccharomyces

Figura 3 - Relação estrutura-atividade β ‐ glucano.

Adaptado de Castro; Calder:Roche,2020

11

cerevisiae foi o início dos estudos de que os β-glucanos, derivados de leveduras,

se comportam como imunomoduladores. Inicialmente foi observado que eles

modulam a resposta imune inata e que esse reconhecimento desempenha

papéis importantes na defesa do hospedeiro com uma oportunidade específica

para modulação clínica da resposta imune (EL KHOURY et al., 2012;

GOODRIDGE; WOLF; UNDERHILL, 2009).

A principal via para um determinado antígeno (e partículas, incluindo

bactérias) obter acesso ao corpo é através das células M nos adesivos de Peyer.

Elas têm a capacidade única de transportar organismos e partículas do intestino

para as células imunológicas. Na sequência, os agentes são reconhecidos pelos

PRRs (receptores de reconhecimento padrão) nos macrófagos, fagocitados e

internalizados ao lúmen do intestino (Fig. 4). Em seguida esses carreadores

circulam o organismo até a chegada em diferentes órgãos do sistema

imunológico e os fragmentos menores e mais solúveis (β-glucano) são liberados,

interagem e modulam a resposta imune. (DE GRAAFF et al., 2018; HONG et al.,

2004; RICE et al., 2005; VOLMAN; RAMAKERS; PLAT, 2008).

12

https://www.youtube.com/watch?v=Z7xGOcIYKLE - (vídeo do wellmune)

Macrófagos e células dendríticas expressam receptores típicos da

superfície celular, chamados receptores de reconhecimento de padrões (PRRs),

que detectam moléculas não próprias, incluindo padrões moleculares

associados a patógenos (PAMPs). Os β-glucanos podem atuar como PAMPs e

são reconhecidos pelos PRRs. Na verdade, eles precisam desse

reconhecimento para penetrar a membrana celular, pois são moléculas de

grande tamanho molecular (Fig. 5). Diferentes receptores têm interação com os

β-glucanos, dentre eles a dectina-1 e o receptor3, complemento (CR3) têm sido

extensivamente caracterizados por sua interação direta e por sua capacidade de

alterar subsequentemente a resposta imune, enquanto os outros receptores se

envolvem principalmente mais tarde, durante a cascata de sinalização

intracelular. O CR3 é altamente expresso em neutrófilos, monócitos, células

natural killer (NK) e, em menor grau, em macrófagos, a dectina-1 é expressa

Figura 4 - Internalização de β‐glucanos através das células M.

Adaptado de: De Graaff et al., 2018

13

principalmente em macrófagos, seguida por granulócitos, mas ausente nas

células NK (CASTRO; CALDER; ROCHE, 2020; GOODRIDGE et al., 2011).

Após a interação com os β-glucanos, a dectina-1 ativa várias cascatas de

sinalização, como a ação da NF-κB. Essa ação libera diversas citocinas com

papel reconhecido em diversas funções (fator de necrose tumoral (TNF) -α,

interleucina (IL) -12, IL-6 e IL-10), como no tratamento do câncer, anti-

inflamatório e modulador metabólico. A ativação do CR3 leva a complementar o

processo imunológico mediado pelo sistema, suportado por anticorpos

específicos (JAYACHANDRAN et al., 2018; VOLMAN; RAMAKERS; PLAT,

2008).

Atanasov e colaboradores (2020) citam estudos que foram depositados

pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (AESA) com

alegações de saúde a respeito do potencial dos β-glucanos em reduzir as

concentrações de colesterol e glicose pós-prandial (Fig. 6). Seus levantamentos

mostram estudos no qual o consumo regular de alimentos que contêm β-glucana

está associado ao aumento da formação de ácidos graxos de cadeia curta,

promotores de saúde, com um efeito favorável no microbioma intestinal, com a

Figura 5 - Apresentação dos Beta-glucans ao sistema PRRs.

Adaptado de CHAN; CHAN; SZE, 2009

14

ativação do sistema imunológico e redução dos processos inflamatórios no

intestino. (ATANASOV, A, SCHLORMANN, U, W, TRAUTVETTER, GLEI, 2020)

Outras aplicações também já foram relacionadas, como Carpenter e

colaboradores (2013), que estudaram a relação da imunidade pós-exercício e o

consumo de β-glucanos de levedura. Eles observaram que após 10 dias de

atividade recreativa (homens e mulheres) com a suplementação, houve um

aumento na produção de IL-2, IL-4, Il-5 e interferon-γ (IFN-γ). As concentrações

plasmáticas de IL-4, IL-5 e IFN-γ foram maiores após 2 horas da ingestão.

Concluíram que ele pode ter potencial para alterar a imunidade, após uma

sessão extenuante de exercícios.

Estudos também relacionam seu uso a processos respiratórios alérgicos.

Talbott e colaboradores (2013) realizaram um estudo randomizado com

suplementação diária por 4 semanas e avaliaram a saúde física e psicológica

dos participantes (idade média = 36 ± 9 anos; variação de 18 a 53 anos). A

suplementação com β -glucanos reduziu os sintomas alérgicos totais (nasais,

oculares) e a gravidade dos sintomas, mas sem relação direta com níveis séricos

Figura 6 - Resumo dos efeitos já aceitosa, b ou postulados do consumo de β-glucanos

LDL = lipoproteína de baixa densidade; SCFA = ácidos graxos de cadeia curta a Alegação de saúde, EFSA 2011 - Consumo de beta-glucana de cevada, aveia ou farelo (3 g por

dia) contribui para a manutenção dos níveis normais de colesterol no sangue b Alegação de saúde, EFSA 2011 - Consumo de beta -glucano da cevada e aveia (4 g por 30 g de

carboidratos disponíveis por refeição) contribui para a redução das respostas glicêmicas pós-

prandiais.

Fonte:Atanasov et al., 2020

15

de IgE, os pacientes relataram aumento da saúde física e bem-estar. Esses

dados foram obtidos durante a temporada de alergia a ambrósia. O mesmo foi

observado por Fuller quando avaliou a frequência e a gravidade dos sintomas de

infecção do trato respiratório superior (ITRI) por 90 dias, durante o pico da

temporada de ITRI em estudantes universitários saudáveis (FULLER et al.,

2012).

Fibregum™ - Fibra da Acácia

As fibras desempenham um papel múltiplo e significativo no processo

digestivo. Dentre eles, as fibras normalizam os movimentos intestinais, ajudam

a manter a integridade, reduzem os níveis de colesterol, ajudam a controlar os

níveis de açúcar, auxiliam na perda de peso de maneira saudável e algumas

fibras ainda apresentam um efeito prebiótico, como é o caso do Fibregum™.

O Fibregum™ é uma fibra prebiótica bifidogênica, purificada a partir da

Goma Acácia e fornece um mínimo garantido de 90% de fibra alimentar solúvel

com base no peso seco. Portanto é um carboidrato não digerível e de alto peso

molecular, composto por um núcleo proteico, uma fração polissacarídica e

minerais (magnésio, potássio, cálcio e sódio) (DC, 2014).

Os prebióticos são definidos como ingredientes fermentados

seletivamente, que conferem benefícios ao bem-estar e à saúde do hospedeiro,

induzindo alterações específicas, tanto na composição quanto na atividade da

microbiota gastrointestinal. São considerados prebióticos aqueles que:

• Resistem à digestão no estômago e no intestino delgado e ficam disponíveis no cólon;

• É fermentado pela microflora intestinal;

• Estimula seletivamente o crescimento e / ou a atividade de bactérias intestinais potencialmente associadas à saúde e bem-estar.

As fibras prebióticas são então fermentadas no intestino promovendo o

aumento ou diminuição da produção de metabólitos bacterianos relacionados à

saúde, crescimento de micro-organismos benéficos e diminuição de patógenos

intestinais. Esse é um ponto importante de atuação, pois esse balanço positivo

para o aumento da população saudável e diminuição dos micro-organismos

16

patógenos fortalecem o sistema imunológico (SLAVIN, 2013; TERPEND et al.,

2013).

Terpend e colaboradores (2013) estudaram o efeito da administração

repetida, a longo prazo, de fibra acácia (Fibregum) e FOS (fruto-oligosacarídeos)

na composição e metabolismo da microbiota intestinal. Observaram que FOS foi

fermentada principalmente no cólon proximal, enquanto a fibra acácia foi

fermentada mais gradualmente. Espera-se que a fermentabilidade específica da

fibra e a localização da fermentação ao longo do cólon sejam diferentes,

dependendo do peso molecular, do grau de polimerização e substituição, do

acesso enzimático das unidades de sacarídeos e do tipo de monossacarídeos

após a digestão (BLAZEK; GILBERT, 2010).

Suas análises também mostraram que o consumo da fibra acácia por

bactérias aumentou durante as 3 semanas de tratamento uma propriedade de

adaptação e proporcionou uma melhora na motilidade intestinal e na absorção

de água e sais. Também aumentou o metabolismo sacarolítico distalmente no

cólon (maior produção de lactato e butirato no cólon descendente, propianato no

cólon transversal e butirato no cólon descendente – Fig.7), que é um processo

fornecedor de energia para o epitélio intestinal (o butirato atua como principal

fonte de energia para o epitélio intestinal e tem efeitos protetores) e proporciona

o aumento de substratos para o fígado (o propianato tem atividade local

semelhante no intestino em comparação com o butirato, mas também é

transportado para o fígado, onde demonstrou ter efeitos positivos para o

colesterol e efeitos no controle glicêmico).

É comumente aceito que a inflamação é frequentemente associada a uma

comunidade microbiana intestinal disbiótica. O Fibregum™ mostrou uma

melhora no crescimento de Bifidobacteria, especialmente B. Longum e

Lactobacilli no cólon. Esse favorecimento também é reflexo dos parâmetros

citados, como a redução do pH no intestino por digestão dessas fibras favorece

o crescimento de bactérias acidófilas e lácticas.

Esses relatos também foram apresentados por Daguet e colaboradores

em 2016, que observaram todas as modificações acima e que o FOS e a fibra

17

de acácia foram capazes de modular a concentração de espécies como

Roseburia sp., F. prausnitzii e Bifidobacterium spp., principalmente no nível da

mucosa, confirmando seu potencial prebiótico. A diminuição de F. prausnitzii está

associada a doença de Crohn.

Figura 7–Resposta da produção dos três principais SCFA após o consumo de Fibregum por 3 semanas.

A. Produção dos três principais SCFA (acetato, propionato e butirato) expressos como a diferença entre a média do controle e a dos períodos de tratamento em cada compartimento do cólon. B. DP médio da

produção de amônio durante o controle e os períodos de tratamento no cólon ascendente (AC),

transversal (TC) e descendente (DC)

Ácidos graxos de cadeia curta (SCFA); AG: Fibregum; FOS: fruto-oligosacarídeos; DP: Desvio padrão

Adaptado de TERPEND et al., 2013

18

O trabalho de Daguet (2016) mostrou que a fibras têm a capacidade de

modular a função da barreira epitelial, induzindo um aumento no TEER (medida

da resistência elétrica transepitelial) das células Caco-2 (adenocarcinoma de

cólon humano). Como a fibra acácia é degradada lentamente ela é capaz de

proporcionar o crescimento microbiano em todo o cólon, com alguns efeitos mais

proeminentes no cólon distal, como o aumento da produção de SCFA, por

consequência aumento da IL-10 pelo linfócito T, diminuição dos níveis de IL-6 e

da atividade de NF-κB / AP-1. (DAGUET et al., 2016; VINOLO et al., 2011).

Na figura 8 observa-se que os comensais promovem a indução de células

T reguladoras, por meio da detecção direta de produtos ou metabólitos

microbianos por células T ou células dendríticas. Comensais adicionais

promovem a indução de células Th17 que podem regular a função e a

homeostase das células epiteliais. No contexto da inflamação, mecanismos

semelhantes podem ser responsáveis pelo papel regulador da microbiota. Já na

posição de inflamação, metabólitos derivados comensais, podem ter um efeito

sistêmico nas células inflamatórias. Por exemplo, o SCFA pode inibir a ativação

Figura 8 - Promoção da regulação imune pela microbiota durante estado estacionário e inflamação

Adaptado deBekaid, 2015

19

de neutrófilos. Após a entrada no tecido, os monócitos inflamatórios também

podem responder a ligantes de origem microbiana produzindo mediadores como

o PGE 2, que limitam a ativação de neutrófilos e os danos nos tecidos (BELKAID,

2015).

ImmunellTM Padronizado 60% de Nucleotídeo

O Immunel é ativo derivado do um extrato de levedura com uma pureza

de nucleotídeos de 60% e associado a fibra de acácia. Os nucleotídeos estão

naturalmente presentes nos alimentos e no leite materno, são encontrados em

todas as células vivas do corpo. Eles têm sido utilizados há anos para apoiar o

corpo em fase de crescimento, no sistema imunológico e na função intestinal.

(HESS; GREENBERG, 2012).

Os nucleotídeos (NTs) e seus produtos metabólicos desempenham

papéis importantes na estrutura e função fisiológica. São unidades compostas

por um açúcar, um grupo fosfato e uma base nitrogenada, no Immunel encontra-

se os nucleotídeos de purinas (adenina e guanidina) de piridinas (citosina e

uracil) (Fig. 9). Eles compõem os ácidos nucleicos - DNA e RNA, bem como

desempenham diversos papéis no metabolismo energético, regulação

enzimática e transdução de sinal e como componentes estruturais das

coenzimas. Embora possam ser sintetizados de novo, vários tecidos com taxas

de rotatividade rápida, como o intestino, apresentam condições que geram uma

demanda crescente por síntese de ácidos nucleicos. Isso pode ser observado

em lesões no intestino, períodos de crescimento rápido, imunossupressão ou

diminuição de ingestão de aminoácidos. O tratamento desses desarranjos pode

Figura 9 - Estrutura básica dos nucleotídeos.

Adaptado: Hess e Greenberg, 2012

20

se beneficiar de um suprimento exógeno de NTs. (HESS; GREENBERG, 2012;

XU et al., 2013).

Os nucleotídeos de adenina, por exemplo, fazem parte de várias

coenzimas essenciais à bioquímica da vitamina. Estes incluem o DNA, a flavina

e o dinucleótido (FAD) e a coenzima A. Os nucleotídeos também desempenham

um papel na regulação da energia celular e na homeostase das proteínas para

facilitar o reparo, a recuperação e a reposição da função do tecido. (HESS;

GREENBERG, 2012).

Os nucleotídeos são consumidos principalmente na proteína dietética e

são convertidos em ácidos nucleicos no trato intestinal por enzimas proteolíticas.

As fosfodiesterases facilitam a decomposição em nucleotídeos, que são

hidrolisados em nucleosídeos pela fosfatase alcalina no lúmen. Os enterócitos

possuem uma capacidade limitada para a síntese de novo de todas as purinas.

As vias de recuperação são preferencialmente usadas na mucosa intestinal

sempre que as purinas fazem parte da dieta. Já a capacidade de síntese de

pirimidina é alta; no entanto, esse processo exige energia. Além disso, os pools

de nucleotídeos intestinais são baixos em comparação com outros tecidos e os

nucleotídeos da dieta são incorporados pelo intestino em quantidades

consideráveis. Dos 2% a 5% dos nucleotídeos da dieta incorporados nos pools

corporais, utilizados para a síntese de ácidos nucleicos, 25% a 50% são

encontrados no trato gastrointestinal. Portanto, dada a possível ausência da

capacidade de sintetizar purinas e a ineficiência na síntese de pirimidinas, fontes

exógenas de nucleotídeos podem ser necessárias para atender aos requisitos

do trato gastrointestinal (HESS; GREENBERG, 2012).

Enxertos de intestino delgado de intestino de rato fetal transplantado

foram usados para examinar lesão de reperfusão isquêmica e jejum de longo

prazo administrado por nutrição parenteral. Nucleotídeo e privação de

nucleosídeo resultaram em crescimento e desenvolvimento deficientes,

distribuição anormal de nervos e degeneração da estrutura da camada muscular

em enxertos como em comparação com enxertos em ratos alimentados com uma

mistura de nucleotídeo-nucleosídeo. Os nucleotídeos apoiaram o

desenvolvimento de vilosidades no intestino nativo e do enxerto. Esses achados

21

sugeriram que os nucleotídeos influenciam o crescimento, proteção e

manutenção intestinal no transplante de intestino delgado. Como suporte

adicional, os ratos mantidos em nutrição parenteral padrão suplementado com

uma mistura de nucleosídeo-nucleotídeo após ressecção intestinal maciça

demonstrou atrofia da mucosa inicial atenuada e renovação celular intestinal

melhorada (IIJIMA et. al., 1996).

Tabela 1 - Estudos Clínicos Representativos em Adultos com Nucleotídeos

Estudo Material Resultados

Adultos saudáveis suplementados com

nucleotídeos e exercícios prolongados

Imune Diminuição menor na IgA salivar pós-exercício

Aumento menor no cortisol pós-exercício

Adultos saudáveis suplementados com

nucleotídeos e exercícios de intensidade

máxima

Imune Diminuição menor na IgA salivar pós-exercício

Aumento menor no cortisol pós-exercício

Adultos saudáveis suplementados com

nucleotídeos para analisar os níveis de ácido

úrico no sangue e na urina

Sangue e urina 2 g / d de nucleotídeos manteve o ácido úrico

normal

níveis

4 g / d de nucleotídeos causaram um ligeiro

aumento

níveis de ácido úrico no plasma

A deficiência de proteína reduziu o ácido úrico

urinário

excreção e aumento do ácido úrico no plasma

níveis

Estudos em humanos avaliando os efeitos dos nucleotídeos

suplementares como um nutriente isolado são limitados a indivíduos saudáveis

no contexto de exercícios e segurança relacionada aos níveis de ácido úrico.

Esses estudos foram compilados por HESS; GREENBERG, 2012 e estão

listados na Tabela 4. Os efeitos ergogênicos de um suplemento de nucleotídeos

(altos níveis de uridina dietética específica, purificada, extraída de levedura,

citidina, timina, adenosina e precursores de nucleotídeo de guanosina e RNA)

administrado por 60 dias na resposta de IgA salivar e cortisol após o exercício

de ciclo de alta intensidade de curta duração e exercício de ciclo de endurance

prolongado em homens treinados foram investigados. Os níveis de IgA salivar

pós-exercício foram consistentemente mais elevados nos grupos que receberam

22

um suplemento de nucleotídeo em comparação com os grupos de placebo e

controle. Os níveis de cortisol pós-exercício foram significativamente menores

após a suplementação de nucleotídeos em comparação com os grupos placebo

e controle. Portanto, os resultados indicam que a suplementação crônica de

nucleotídeos pode neutralizar a resposta hormonal associada ao estresse

fisiológico, resultando em uma resposta imune aumentada.

L-Glicina

A L-glicina é um aminoácido simples e não essencial, que consiste em

uma única molécula de carbono ligada a um grupo amino e um grupo carboxila

e é sintetizada a partir da serina, treonina, colina e hidroxiprolina (WANG et al.,

2013). Ela é um componente da glutationa tripipeptídica, do ácido glicocólico e

dos ácidos biliares secretados no lúmen do intestino delgado, sendo necessária

na conjugação de ácidos biliares para a digestão da gordura da dieta e na

absorção dos ácidos graxos de cadeia longa (RAZAK et al., 2017; WANG et al.,

2013).

A glicina exerce sua função por meio de transportadores e receptores de

glicina (GlyR). A ativação do GlyR leva a aumentos na condutância do cloreto,

resulta no influxo de íons cloreto, hiperpolarização da membrana. Nas células

imunes, a hiperpolarização inibe a abertura dos canais de cálcio operados por

tensão (COVs), os íons cálcio entram ativando essas células, resultando, entre

outros, na atenuação da formação de TNF-a e ROS. (Fig. 10)(PETRAT et al.,

2012; WANG et al., 2013; ZHONG et al., 2003).

Um estudo realizado em ratos por Lee e colaboradores em 2002, mostrou

efeitos protetores da glicina na lesão de isquemia-reperfusão no intestino. A

infusão com 20% de glicina também aumenta o teor de proteína da mucosa,

diminui a atividade da mieloperoxidase intestinal e mantém a atividade da

glutaminase da mucosa. (LEE et al., 2002). O intestino possui vários tipos de

sistemas de transporte por membrana que usam glicina como substrato para

aumentar a captação celular. Os transportadores de glicina do tipo 1(GLYT-1)

estão presentes na membrana basolateral dos enterócitos e sua principal função

é importar glicina para as células. O papel da glicina nas células é cuidar dos

principais requisitos do enterócito (HOWARD et al., 2010).

23

L-Glutamina

A glutamina é o aminoácido mais abundante e versátil presente no

organismo humano e a sua taxa de consumo pelas células imunológicas é

semelhante ou superior à glicose. É um aminoácido não essencial e

proteogênico, ou seja, aminoácidos que são incorporados às proteínas e

representa 5 a 6% dos aminoácidos ligados. Os pulmões, fígado, cérebro,

músculos esqueléticos e tecido adiposo têm atividade de síntese de glutamina

específica do tecido do órgão. Sua concentração e disponibilidade dependem

do equilíbrio entre sua síntese e/ou liberação e a captação, que é feita

principalmente pela mucosa intestinal, os leucócitos e as células dos túbulos

renais, que apresentam alta atividade da glutaminase e cofatores capazes de

degradar a glutamina(CRUZAT et al., 2018).

Várias enzimas estão envolvidas no metabolismo da glutamina; as duas

principais enzimas intracelulares são a glutamina sintetase (GS) e a glutaminase

dependente de fosfato (GLS ou PDG phosphate-dependent glutaminase). A GS

é responsável por desencadear a reação que sintetiza glutamina a partir do íon

amônio (NH4+) e glutamato através do consumo de ATP, enquanto GLS é

Figura 10–Representação da Glicina como um neurotransmissor

inibitório e um inibidor da ativação das células imunes.

Adaptado de Petrat et al., 2012

24

responsável pela hidrólise da glutamina, que a converte novamente em

glutamato e NH4+. Com relação à localização intracelular, a GS é encontrada

principalmente no citosol, enquanto a GLS (em sua forma ativa) é encontrada

principalmente nas mitocôndrias. Esses locais são compatíveis com as funções

das enzimas: o GS produz glutamina para a síntese de proteínas e nucleotídeos

citoplasmáticos, enquanto o GLS catalisa a conversão da glutamina em

glutamato como um passo importante para a entrada do ciclo de Krebs (ciclo do

ácido tricarboxílico -TCA). Portanto as concentrações sanguíneas de glutamina

são dependem das atividades da GS ou GLS (SCHOUSBOE; SONNEWALD,

2016).

Em condições de câncer, sepse, infecções, cirurgias e traumas ou até

mesmo durante exercício físico intenso e prolongado, a síntese endógena de

glutamina pode não atender às demandas do corpo em condições catabólicas. A

glutamina assume o papel de um aminoácido condicionalmente essencial

nessas condições de deficiência, promovendo um aumento concomitante na

expressão de GLS e inibindo a ação da GS e o alto catabolismo tecidual leva a

um estoque reduzido de glutamina nos tecidos humanos, principalmente no

músculo e no fígado (Fig. 11) (LABOW; SOUBA; ABCOUWER, 2001).

A hidrólise da glutamina em glutamato, que é catalisada pelo GLS,

corresponde à primeira reação resultante do consumo de glutamina e a GLS tem

alta atividade e afinidade pela glutamina no intestino, logo a sua concentração

tecidual é baixa. Mas essa é a condição ideal, pois essa modulação mantém a

integridade do tecido, impedindo a translocação bacteriana para a corrente

sanguínea e permite a absorção adequada dos nutrientes (KIM; KIM, 2017).

Quais são as consequências dessa baixa concentração de glutamina nos

tecidos? O aminoácido circulante é responsável por fornecer átomos de

nitrogênio à síntese de purinas, pirimidinas e amino-açúcares, incluindo assim a

manutenção do metabolismo dos nucleotídeos, que são especialmente

importantes para os enterócitos durante o desenvolvimento intestinal, maturação

e reparo da função da barreira intestinal (MCCAULEY; KONG; HALL, 1998).

Essa modulação da inflamação e a regulação das respostas ao estresse e

apoptose. Se a alta degradação da glutamina persiste um grande número de vias

25

metabólicas e mecanismos que dependem da disponibilidade de glutamina são

afetados, resultando em imunossupressão (KIM, 2011; WANG et al., 2015).

A glutamina mantém a integridade do tecido intestinal promovendo a

proliferação de enterócitos, otimiza as ações dos fatores de crescimento (fator

de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento semelhante à insulina

(IGF-I), fator de crescimento transformador alfa (TGF-α) e a indução da

Figura 11 - O fluxo metabólico entre tecidos da glutamina a partir do músculo esquelético, fígado

e intestino.

Abreviações: Glutamina, GLN; glutamato, GLU; aspartato, ASP; arginina, ARG; leucina, LEU; alanina,

ALA; glicose, Gluc; piruvato, Pyr; piruvato desidrogenase; PDC; piruvato carboxilase, PC; malato desidrogenase,

MD; gliceraldeído-3-fosfato, G3-P; lactato, Lac; triacilglicerol, TG; 5-fosfato de ribose, R5P; alanina aminotransferase,

ALT; glutamato desidrogenase, GDH; glutamina sintetase, GS; glutaminase, GLS; óxido nítrico sintase indutível,

iNOS; proteína de choque térmico intracelular, iHSP; fator de choque térmico 1, HSF-1; elementos de choque térmico,

HSEs; sirtuína 1, SIRT1; via biossintética da hexosamina, HBP; amônia, NH 3; glutationa, GSH; GSH oxidado,

GSSG; glutationa S-redutase, GSR; proteína cinase B, Akt; Proteína quinase ativada por AMP, AMPK; complexos mTOR 1

e 2, mTORC1 / 2, cinases reguladas por sinal extracelular, ERK; c-Juncinases N-terminais, JNK; ácido gama-aminobutírico,

GABA.

26

expressão de proteínas de junção estreita (claudin-1, claudin-4, Ttightjunction).

Para mais, as vias de sinalização pró-inflamatória, como o fator nuclear κB (NF-

κB) e os transdutores de sinal e ativadores da via de transcrição (STAT), são

inibidos pela glutamina. A glutamina suprime a apoptose extensa, participando

da síntese da glutationa e regulando a expressão mediada pelo fator de choque

térmico (HSF-1) das proteínas de choque térmico (HSPs). A glutamina diminui o

estresse do retículo endoplasmático (ER) e promove a autofagia, inibindo o

mTOR (mammalian-target of rapamycin), protegendo as células intestinais de

condições estressantes(ACHAMRAH; DECHELOTTE; COEFFIER, 2017; KIM;

KIM, 2017).

Coeffier e colaboradores (2001) verificaram que a glutamina reduz a

produção de citocinas pró-inflamatórias pela mucosa intestinal humana,

provavelmente por uma via pós-transcricional. A glutamina pode ser útil para

modular condições inflamatórias com produção desequilibrada de citocinas

(Tabela 1).

A disponibilidade e metabolismo da glutamina do corpo também está

diretamente associada ao tecido muscular esquelético. O conteúdo

intramuscular de glutamina corresponde a 50-60% do total de aminoácidos livres

encontrados no tecido muscular esquelético. Aproximadamente 80% da

glutamina corporal é encontrada no músculo esquelético e essa concentração é

30 vezes maior que a registrada no plasma humano. Durante o estado pós-

absortivo, aproximadamente 50% da síntese de glutamina no músculo

Tabela 2 -Dados sobre a produção de IL-6, IL-8 e IL-4 por

biópsias duodenais humanas em cultura, conforme medidas em meios de

cultura

As biópsias foram cultivadas sem glutamina (-/-), apenas com glutamina in

vitro (-/+) ou após glutamina in vivo e com glutamina in vitro (+/+). Os resultados (pg / mg de tecido úmido) são medianos (intervalo) de nove séries

de experimentos; * P 0,05 entre -/- e -/+ e ** P ≤0,01 entre -/- e +/+.Dados

obtidos de Coeffier et. al, 2001.

27

esquelético ocorre através da captação de glutamato pela corrente sanguínea,

fato que caracteriza parte do ciclo de glutamina-glutamato (CRUZAT et al.,

2018).

No fígado também são observados resultados positivos. Ele é

responsável pela função metabólica e inclui desintoxicação de constituintes

sanguíneos provenientes do trato digestivo, produção de bile para ajudar na

digestão, metabolismo de carboidratos, lipídios, proteínas e drogas, equilíbrio do

pH sanguíneo, síntese de proteínas plasmáticas e o armazenamento e síntese

de glicogênio e lipídios. Portanto, a glutamina é crucial para o metabolismo

energético e a proliferação de hepatócitos no fígado (BODE, 2010; KARINCH et

al., 2001).

A glutamina desempenha um papel crítico no metabolismo de

aminoácidos, proteínas e nitrogênio; ela é necessária como um componente

básico das proteínas e também fornece uma fonte de nitrogênio para a

biossíntese. Para populações saudáveis, a L-glutamina sintetizada e liberada

pelo músculo esquelético é suficiente para manter a disponibilidade e a

homeostase da glutamina. Por outro lado, em situações catabólicas graves, pode

ser observada disponibilidade insuficiente de glutamina no organismo, e é

necessário o suprimento exógeno. É importante observar que a suplementação

de L-glutamina pode não impedir a inflamação, danos, doenças, mas pode ajudar

na recuperação de células, aprimorando as defesas celulares, atenuando a

apoptose e a resposta inflamatória descontrolada.

N-acetil-L-Cisteína

A L-cistina é um aminoácido não essencial, praticamente insolúvel na

água. Em função de sua insolubilidade, a L-cistina é pouco utilizada na

suplementação, sendo substituída pela sua precursora a N-acetil-L-cisteína

(NAC), sua forma mais biodisponível. A cisteína é um aminoácido sulfurado e

isso lhe confere a capacidade de neutralizar os radicais livres, não essenciais,

de cadeia lateral alifática e solúvel em água. Além disso ela é precursora da

glutationa, está presente na queratina dos cabelos, pele e unhas; entra na

formação do colágeno e atua como antioxidante juntamente com a vitamina E e

o selênio. No organismo, a L-cisteína é sintetizada a partir da homocisteína e da

28

serina e depende das vitaminas B6, B12 e do ácido fólico. Na deficiência destas

vitaminas pode ocorrer um acúmulo da homocisteína por deficiência na sua

metabolização. (CHOVERT, 2013; HOU et al., 2013).

A NAC é rapidamente metabolizada pelo intestino delgado para produzir

glutationa e, ao interagir com espécies reativas de oxigênio (ERO), ela atua como

um eliminador de radicais livres, desempenham papéis críticos no corpo,

incluindo a desintoxicação e a proteção das células e componentes celulares

contra o estresse oxidativo. Assim, a NAC tem efeitos benéficos na

desintoxicação e na prevenção de doenças, incluindo câncer, distúrbios

cardíacos, infecção, toxicidade hepática induzida por acetaminofeno e toxicidade

por metais (HOU, 2015; HOU et al., 2013).

Lee e Kang (2019) realizaram um estudo do perfil de expressão gênica do

intestino delgado do porco, após o tratamento com NAC na dieta, sob desafio

com LPS (lipopolissacarídeos) e investigaram os efeitos do NAC nas células

epiteliais intestinais in vitro. E eles observaram que suplementação de NAC na

dieta sob desafio com LPS alterou a expressão do intestino delgado de 959

Figura 12–Fotos de microscopia que demonstram o que

tratamento com NAC protege a função da barreira intestinal sob desafio

com LPS

Coloração por imunofluorescência mostrando os efeitos de NAC na

expressão da proteína de junção estreita 1 (ZO-1) em células IPEC-J2

desafiadas por LPS. Os núcleos foram corados com DAPI.

Imagem obtida dos estudo de Lee e Kang, 2019

29

genes relacionados à resposta imune, resposta inflamatória, processo de

redução da oxidação, interação do receptor de citocina-citocina e sinalização

mediada por citocinas, via de sinalização do receptor Toll-like, Jak-STAT via de

sinalização e via de sinalização de TNF. O tratamento com NAC também reduziu

significativamente o estresse oxidativo nas células IPEC-J2 induzidas por LPS e

aliviou a função da barreira intestinal e a cicatrização de feridas (Fig.12)

Outro estudo com delineamento parecido, realizado por Hou e

colaboradores (2013) indicou que a suplementação com NAC alivia a inflamação

intestinal induzida por LPS por meio da regulação da sinalização redox, fator de

crescimento epidérmico (EGF), receptor de EGF (EGFR) e por meio do receptor

tipo 4 Toll (TLR4).

Vitamina D3

A vitamina D entra no corpo por meio da alimentação (cerca de 20% da

vitamina D3 é assumida com a dieta) ou é sintetizada pela pele (80%) após a

exposição à UVB. A vitamina D3 torna-se biologicamente ativa após a

hidroxilação no fígado pelas enzimas citocromo P450, tornando-se 25(OH)D3 ou

calcidiol. Isso é catalisado predominantemente pelo CYP2R1, mas outras

enzimas (CYP27A1, CYP3A4 e CYP2J2) também podem contribuir. Embora as

informações sobre a expressão e regulação do CYP2R1 no tecido intestinal

humano sejam limitadas, o CYP3A4 é expresso em células epiteliais do cólon

humano e é regulado pela sinalização de vitamina D (DIMITROV; WHITE, 2017;

SASSI; TAMONE; D’AMELIO, 2018).

Para criar a forma biologicamente ativa da vitamina D, outro grupo

hidroxila é adicionado e o metabólito totalmente ativo 1,25(OH)2D3 (calcitriol) é

formado no rim pela enzima CYP27B1 e em vários tecidos periféricos. O fator de

crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23) controla a síntese da enzima CYP27B1.

A síntese de 1,25(OH)2D3 nos rins é regulada em uma alça de feedback negativo

renal: altos níveis de 1,25(OH)2D3 e FGF-23 inibem o CYP27B1 e induzem o

citocromo P450 que transforma a 1,25(OH)2D3 na forma inativa (SASSI;

TAMONE; D’AMELIO, 2018).

30

Além do rim, o CYP27B1 é expresso por outros tipos de células, incluindo

células imunológicas. Essas células produzem 1,25(OH)2D3 que tem efeitos

autócrinos e/ou parácrinos. A regulação da síntese do CYP27B1 nas células

imunológicas é diferente dos sinais que regulam a produção renal. Sinais

inflamatórios, como LPS e citocinas, induzem a produção de CYP27B1 em

monócitos e macrófagos (CARLBERG, 2019; STOFFELS et al., 2006).

O 1,25(OH)2D3 se liga ao receptor de vitamina D (VDR-vitamin

D receptor), um membro da família de receptores nucleares de fatores de

transcrição regulados por ligantes, para obter respostas celulares genômicas e

não genômicas como efeitos associados aos receptores X retinóides

relacionados (RXRs) e a formação dos elementos de resposta à vitamina D

(VDREs). A ligação de VDR/RXR a VDREs fornece uma base mecanicista para

a ativação da expressão de genes alvo específicos por sinalização de vitamina

D, sendo que está presente nas células epiteliais intestinais e imunes residentes

(IECs) (Fig. 13) (BARBÁCHANO et al., 2017; COLOTTA; JANSSON; BONELLI,

2017; LIU et al., 2013).

31

A vitamina D é um pró-hormônio amplamente difundido como agente

nutricional para o raquitismo e suas ações clássicas estão associadas à

absorção de cálcio e à saúde óssea. Entretanto, em função de seus sítios

receptores citados, estudos apontam que a vitamina D é capaz de modular o

sistema imunológico inato, aumentando também a capacidade fagocítica nas

células imunes e reforçando a função de barreira física das células epiteliais.

Tomados em conjunto, esses dados apontam para um papel da vitamina D na

defesa do organismo contra patógenos (SASSI; TAMONE; D’AMELIO, 2018).

Dentre os estudos que relacionam a vitamina D e a imunidade, existem

evidências crescentes de que a sinalização da vitamina D tem impacto nos

aspectos da fisiologia intestinal, contribuindo para uma homeostase entérica

saudável. A vitamina D exibe uma série de efeitos extra esqueléticos,

particularmente na imunidade inata. Notavelmente, estimula a produção de

receptores de reconhecimento de padrões, peptídeos antimicrobianos e

citocinas, que estão na vanguarda das respostas imunes inatas. Eles

desempenham um papel na detecção da microbiota, na prevenção do

crescimento excessivo de bactérias e complementam as ações da sinalização

da vitamina D na melhora da função da barreira intestinal. A vitamina D também

Figura 13 – Representação da transcrição dos genes alvo (endócrinos) pela

ligação do 1,25(OH)2D3as células intestinais ligada ao VDR.

Adaptado de Barbáchano et al., 2017

32

favorece a diferenciação e função das células T tolerogênicas, em vez de

inflamatórias. A função imune inata comprometida e a imunidade adaptativa

hiperativa, bem como a função defeituosa da barreira intestinal, foram

associadas à doenças intestinais inflamatórias e, coletivamente, estudos até o

momento revelam que a sinalização de vitamina D tem efeitos generalizados na

homeostase intestinal (DIMITROV; WHITE, 2017).

O intestino é um local ativo de sinalização de vitamina D. É importante

ressaltar que todas as populações celulares encontradas no intestino (epitelial,

mielóide e linfóide) possuem atividade do CYP27B1, independente dos sinais

reguladores que acontecem no rim. Isso sugere que o 1,25(OH)2D3 pode ser

produzido localmente e agir não apenas de forma intrácrina, que é uma forma

especializada de comunicação autócrina, visando a atuação dentro da própria

célula, não chegando a haver exteriorização do sinal e faz-se necessário um

receptor intracelular, mas também de maneira autócrina/parácrina para regular

o VDR(BIKLE, 2014; LIU et al., 2013).

Globalmente, os resultados dos estudos descritos mostram que os efeitos

da sinalização da vitamina D no intestino resultam em função da barreira

reforçada e respostas imunológicas inatas aprimoradas. Essas ações são

propícias à microbiota saudável e à prevenção de infecções. (DIMITROV;

Figura 14 - Modelo de trabalho do VDR intestinal na regulação da

atividade da autofagia, função das células de Paneth e homeostase microbiana.

Adaptado de Sun, 2016.

33

WHITE, 2017). Verificou-se também que as células de Paneth - células epiteliais

intestinais conhecidas por secretarem peptídeos antimicrobianos - são reguladas

pelo VDR (Fig.14) (SUN, 2016).

Zinco TasteFree

O zinco (Zn) é um micronutriente essencial para atividades celulares

básicas, como crescimento, diferenciação e sobrevivência celular. A deficiência

de Zn deprime as respostas imunes inatas e adaptativas. Ele é o segundo metal

mais abundante no corpo humano, com 2 a 4 gramas distribuídas por todo o

corpo e a sua homeostase é fortemente controlada pela atividade coordenada

dos transportadores e metalotioneínas de Zn, que regulam além do transporte,

a distribuição e o armazenamento. Há evidências crescentes de que o Zn se

comporta como uma molécula de sinalização, facilitando a transdução de uma

variedade de cascatas de sinalização em resposta a estímulos extracelulares

(FUKADA; KAMBE, 2014; HOJYO; FUKADA, 2016).

Dentre os locais reconhecidos de atuação do Zn podemos citar a resposta

dos neurônios na presença de zinco circulante, atuando como neurotransmissor.

Ele tem a capacidade de desencadear e mimetizar ações hormonais, fatores de

crescimento e citocinas, e esse fato sugere um comportamento de molécula

sinalizadora, como o cálcio e o AMPc. Por meio dos canais e transportadores de

Zn ele regula uma variedade de cascatas de sinalização mediadas por

receptores e a ação é denominada “sinalização de Zn” (HIRANO et al., 2008;

HOJYO; FUKADA, 2016).

Estudos demonstram que durante a deficiência de zinco, funções das

células imunes ficam prejudicadas, resultando em atividade fagocítica reduzida

(Fig. 15) e alteração da defesa do hospedeiro (MAARES; HAASE, 2016). Os

neutrófilos secretam IL-8, uma quimiocina que atrai granulócitos adicionais e

atua como quimioatraente para células T. Além disso, eles liberam o antagonista

anti-inflamatório do receptor de IL-1 (IL-1ra), que destaca seu papel na regulação

e resolução da resposta inflamatória. Os LPS da parede celular de bactérias

gram-negativas induzem a liberação de IL-8 e IL-1ra. Maares e Haase mostram

que esse mecanismo é prejudicado pela privação de zinco, indicando a

34

importância do zinco para a função dos granulócitos. Os números de células

imunes são, na maioria dos casos, diminuídos durante a deficiência de zinco. A

defesa imunológica imediata contra patógenos ainda é mantida, porque a

fagocitose e o rompimento oxidativo não diminuem em macrófagos e monócitos,

a menos que a deficiência de zinco se torne muito grave. A liberação de citocinas

é particularmente prejudicada, levando a comunicação e regulação intercelular

alteradas. (HASAN; RINK; HAASE, 2016; MAARES; HAASE, 2016).

Figura 15–Representação da imunidade inata e adaptativa durante a deficiência de zinco

Adaptado de Maares; Haase, 2016

35

Tabela nutricional

GUARDIAN

Tecido Linfoide Associado ao Intestino

Caixas com 30 sachês de 8 gramas

Sugestão de Uso

Adicione um sachê (8g) em aproximadamente 200ml (1 copo) de água gelada e misture até a total

homogeneização. Beba imediatamente após o preparo.

Tabela Nutricional

Quantidade por porção Em

Miligramas

Ácido Ascórbico 500mg

Beta Glucanas de Levedura 70% 125mg

Fibregum - Fibra da Acácia 2850mg

Immunell Padronizado 60% de Nucleotide 150mg

L-Glicina 1490mg

L-Glutamina 1500mg

N-acetilcisteína 300mg

Vitamina D3 1000 UI

Zinco TasteFree 7,5mg

36

Referências

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