S Í N D R O M E D E A L P O R T - E N F E R M E D A D D E F A B R Y –E N F E R M E D A D P O L I Q U Í S T I C A

TRASTORNO CONGENITOS Y HEREDITARIOS

Héctor Reséndiz Escobar - Nefrología

SÍNDROME DE ALPORT

• Enfermedad hereditaria que afecta a las

membranas basales

CLASIFICACIÓN

La herencia ligada al cromosoma X

La herencia autosómica recesiva

La herencia autosómica dominante

«nefropatía del colágeno IV, α3-α4»

BASES MOLECULARES

• COL4A1-COL4A6

• Los cuales se

clasifican en:

- α1-like(α1, α3 y α5)

- α2-like (α2, α4 y α6)

Cromosoma 13 (COL4A1-

COL4A2)

Cromosoma 2 (COL4A3-COL4A4)

Cromosoma X (COL4A5-

COL4A6

• Membrana basal glomerular

• Cápsula de Bowman• Membrana basal del túbulo distal

• Cápsula de Lens

• Membrana de Descemet

• Membrana de Bruch

• Varias membranas basales de la cóclea

Membrana basal epidérmica

Las de tipo “missense”

a3

a4

a5

Colagenasas

Catepsinas

• Sobreexpresión de las cadenas α1 y α2 debido a esto,

estas cadenas van ocupando progresivamente la MBG.

Síndrome de Alport

Hematuria Proteinuria

Hipertensión

Insuficiencia renal crónica

terminal

Sordera neurosensorial

Anomalías oculares

S. A. LIGADO AL SEXO (X)

• Los síntomas son más intensos en varones

• Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas

atribuibles a la enfermedad o presentar una forma

florida.

• Pueden ser asintomáticas

S.A. AUTOSÓMICO RECESIVO

• Equivalencia de presentación de los síntomas en

mujeres y hombres

• Hematuria como síntoma mayoritario.

Debe sospecharse:

Un individuo presenta el cuadro clínico y patológico de la enfermedad,

pero carece de antecedentes familiares.

Consanguinidad entre los padres

CLÍNICA

• La característica ultra estructural

definitoria de SA en una biopsia

renal es la alternancia de

engrosamiento y adelgazamiento

de la MBG.

• Hematuria, Proteinuria e Insuficiencia renal

progresiva

TRASPLANTE RENAL

Complicaciones:

• 3-4% de los hombres sometidos a trasplante desarrollan el

denominado síndrome de Goodpasture.

HIPOACUSIA

• 80% de los hombres con SALX antes de los 40 años

• 45% de las mujeres afectadas por la enfermedad

• El 60% mutaciones missense presentan hipoacusia

antes de los 30 años

• Mientras que el 90% de los hombres con

mutaciones truncantes la presentan

ALTERACIONES OCULARES

• Lesiones de la córnea, cristalino y retina

• El lentícono anterior, es el único signo

patognomónico del SA

• Otras lesiones oculares son:

• Cambios en la pigmentación perimacular (en el

30,70% de los casos), flecos retinianos (anomalías

de la membrana de Bruch), vesículas endoteliales

en la córnea (anomalías de la membrana de

Descemet), erosión de la córnea y miopía

LEIOMIOMATOSIS

• Leiomiomatosis difusa del esófago y del árbol

traqueobronquial.

• Síntomas aparecen al final de la infancia e

incluyen: disfagia, vómitos posprandiales, dolor

epigástrico o retroesternal, bronquitis recurrente,

disnea, tos y estertores.

• Leiomiomatosis (mujeres)

• Hipertrofia del clítoris con una variable implicación

de los labios mayores y del útero.

• Deleciones de los extremos 5’ del gen COL4A5 y 5’

del gen COL4A6 q

DIAGNOSTICO• 1. Historia familiar de nefropatía o

hematuria idiopática en un

• familiar de primer grado del paciente índice o en un familiar hombre emparentado con él a través de cualquier número de generaciones de mujeres.

• 2. Hematuria persistente sin la evidencia

de cualquier otra posibilidad de nefropatía hereditaria, como la enfermedad de

• la membrana basal delgada, la poliquistosis renal o la nefropatía por IgA.

• 3. Hipoacusia bilateral neurosensorial en el rango de 2.000- 8.000 Hz. La hipoacusia se desarrolla gradualmente, no está presente en la infancia temprana y suele presentarse antes de los 30 años.

• 4. Una mutación en COL4An (n = 3, 4 o 5).

• 5. Evidencia inmunohistoquímica de ausencia parcial o total del epítopo de Alport en la MBG, en lamembrana basal Epidérmica (MBE), o en ambas.

• 6. Anomalías ultraestructuralesrepartidas por toda la MBG, en

particular, engrosamiento, adelgazamiento y lamelación.

• 7. Lesiones oculares entre las que se incluyan: lentícono anterior, catarata subcapsular posterior, distrofia polimórfica posterior y flecos retinianos.

• 8. Progresión gradual a IRCT en el paciente índice o como mínimo en dos de los miembros de su familia.

• 9. Leiomiomatosis difusa del

esófago, genitales femeninos o ambas.

DIAGNOSTICO ANATOMOPATOLOGICO

• Microscopia óptica:

• Inespecífica ya que sólo se aprecia la presencia de células espumosas y frecuentemente unpatrón compatible con esclerosis focal y segmentaria

• Microscopia electrónica:

• Engrosamiento y eladelgazamiento variable de la MBG y su lamelación

DIAGNOSTICO MOLECULAR

Ligamiento

• Está totalmente basado en el diagnóstico clínico

• Historia clínica lo más completa posible de la familia que debe estudiarse.

• Este análisis permite identificar el patrón de herencia de una enfermedad mediante el establecimiento del tipo de riesgo en una familia.

Mutacional

• Estudio de ARN a partir

de raíz de cabello

permite el diagnóstico

mutacional del gen

COL4A5.

ENFERMEDAD DE FABRY

DEFINICIÓN

• Es una enfermedad de depósito hereditaria,

causada por el déficit de la enzima lisosomal alfa-

galactosidasa A (α-GAL A), que ocasiona la

acumulación progresiva de glicoesfingolípidos,

(globotriaosilceramida Gb3)

HERENCIA

• Se transmite por una mutación ligada al sexo (X)

ÓRGANOS AFECTADOS

• Riñón

• Corazón

• Sistema nervioso

• Tracto gastrointestinal

• Piel

VARIANTES DE LA PRESENTACIÓN CLÍNICA

MECANISMO DE DAÑO

• Disfunción endotelial

• Acumulación de reactivos del oxigeno

• Engrosamiento de intima y media

• Estimulación de crecimiento celular

Depósitos renales de Gb3 en:

• Podocitos

• Mesangio

• Endotelio del capilar glomerular

• Epitelio tubular

• Células endoteliales

• Capa muscular de arterias y arteriolas

• Células intersticiales

Depósitos EsclerosisDaño

vascularFibrosis

intersticial

Los datos iniciales son:

• Isostenuria

• Signos de disfunción tubular

• Microalbuminuria

Posteriormente

• Proteinuria

• Descenso del FG

• Hipertensión arterial (HTA).

Se ha descrito que hasta el 20% de los casos pueden desarrollar proteinuria >3 g/24 horas.

ERC

¿Velocidad de progresión?

Forma clásica: 3era y 5ta década

Otras formas: Edades mas avanzadas

FGe >60 ml/min/1,73 m2

Hombres

FGe –3 ml/min/1,73

m2

/año

Mujeres

FGe -0,9 ml/min/1,73 m2

/año

OTROS TIPO DE DAÑOS Y MANIFESTACIONES

• Dolor

• Angioqueratomas

• Hipohidrosis

• Alteraciones oculares

MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES

Los síntomas son:

• Diarrea episódica

• Distensión postprandial

• Dolor abdominal

• Saciedad precoz

• Náuseas

• Vómitos

MANIFESTACIONES CARDIACAS

• Miocardiopatía hipertrófica

• Afectación valvular

• Cardiopatía isquémica

• Arritmias

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS

• Accidentes vasculares cerebrales

• Accidentes isquémicos transitorios

• Hemiparesia

• Vértigo

• Diplopía

• Disartria

• Cefalea

• Hemiataxia

• Demencia

DIAGNOSTICO

• Sospecha clínica inicial

• Presencia de antecedentes familiares

• Analítica general en sangre y orina

• RX de tórax,

• ECG

• Ecocardiograma

• Electromiograma

• Estudio oftalmológico con lámpara de hendidura

• Audiometría.

• Identificación de la mutación.

• Biopsia renal es útil

TRATAMIENTO

0,2 mg/kg en infusión cada 14 días

Fibroblastos humanos

1 mg/kg en infusión cada 14 días

Células de ovario hamster chino

POLIQUISTOSIS RENAL

DEFINICIÓN

• Enfermedad monogénica multisistémica, que se

caracteriza predominantemente por la presencia

de múltiples quistes renales bilaterales, así como

por manifestaciones extrarrenales.

EPIDEMIOLOGIA

ETIOLOGÍA - GENÉTICA

• Autosómico dominante

• Dos genes implicados:

• PKD1

• PK2

Más severidad

PATOGENIA

Poliquistina1

Poliquistina2

PKD1 PKD2

PC1: Receptor

PC2: Canal

Su ubicación principal es en los cilios

primarios y retículo endoplasmico

Estimulación mecanica

Apertura de PC2

ANATOMÍA PATOLOGICA

• Los quistes se originan como dilataciones focales

de los túbulos renales; luego pierden la conexión

con éstos.

• En el estadio terminal, los riñones son muy grandes,

presentan innumerables quistes llenos de líquido.

• Sistema colector distorsionado

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

• Anomalías de la función renal

• Concentración de orina

• Defecto Medular

• Acción de la Poliquistina

• Cálculos renales

HIPERTENSIÓN

• Principal manifestación

• Disminución del flujo sanguíneo

• 20 – 30 años de Edad

• Aumento de la fracción de filtración,

• Manejo inadecuado del sodio

• Remodelación de la vasculatura renal.

HIPERTENSIÓN

• Mal funcionamiento endotelial o vascular

relacionado con la disminución de la expresión de

la poliquistina.

• Isquemia por crecimiento de los quistes

• Activa el sistema renina-angiotensina.

• Actividad del sistema nervioso simpático y de los

niveles de endotelina-1 y la resistencia a la insulina

DOLOR

• Es el síntoma más frecuente

• De aparición de aguda o crónica

• Relacionado con:• Hemorragia

• Cálculos

• Infección

• Tracción del pedículo renal

• La distensión de la cápsula renal

• La compresión de las estructuras vecinas

INSUFICIENCIA RENAL

• Aproximadamente un 50% de los pacientes se

encuentran en IRT a los 60 años de edad.

• A partir de que el paciente se encuentra en

insuficiencia renal , el índice medio de declive de

GFR es de aproximadamente 4,4-5,9 ml /min/año

MANIFESTACIONES EXTRARRENALES

• Enfermedad poliquística hepática

• es la manifestación extrarrenal más frecuente y se asocia con ambos genotipos : PKD1 y PKD2

QUISTES EN OTROS ÓRGANOS

• Vesículas seminales 30%

• Páncreas 9%

• Aracnoides 1.7%

MANIFESTACIONES VASCULARES

• Las alteraciones vasculares más frecuentes

incluyen:

• Aneurismas intracraneales

• Dolicoectasias

• Disecciones de aorta torácica y arteria carótida

• Aneurismas de arteria coronaria

MANIFESTACIONES CARDÍACA

• El prolapso de la válvula mitral es la anomalía más

frecuente 25%

• Insuficiencia aórtica

• Derrame pericardico

ENFERMEDAD DIVERTICULAR

• La diverticulosis colónica y la diverticulitis son más

frecuentes en pacientes que han desarrollado IRT

secundaria.

DIAGNOSTICO

• El diagnóstico se establece sobre todo mediante

pruebas radiológicas.

• La ecografía renal es el estudio de imagen

habitualmente empleado.

PRUEBAS GENETICAS

• Análisis por enlace (linkage)

• Marcadores microsatelites PKD1 PKD2

• ADN directo

TRATAMIENTO

• La finalidad de los tratamientos actuales es

limitar la morbilidad y la mortalidad debidas a las

complicaciones de la enfermedad.

• Hipertensión

• IECA – ARA II

• Dolor

• Los analgésicos no opioides

• Narcóticos especialmente para procesos agudos

• Dolor crónico

• Modificación de estilo de vida

• Los antidepresivos tricíclicos

• Bloqueo del nervio esplácnico con anestésicos locales o

esteroides

• Denervación laparoscopica

• Hemorragia quística

• Infección quística

• Nefrolitiasis

• citrato de potasio y una alta ingestión de líquidos

• La litotricia extracorpórea

• nefrotolitotomía percutánea

• Enfermedad renal en estadio terminal

• Dialisis

• Trasplante renal

• Poliquistosis hepatica

• Antagoni s tas de los receptores H2 y los inhibidores de la bomba de protones puedan disminuir la producción de

secretina y la secreción de líquido intraquístico

TERAPIA NOVEDOSAS

• Antagonistas de la vasopresina

• Tolvaptan

• Análogo de la somastatina

• Higado – Riñon

• Octreida – Lanreotorida

• Inhibidores del m TOR

• Everolimus - Ripamicina