Sicherheitsbewertung von Isoflavonen aus Soja und Rotklee:

Kommentierung zur Stellungnahme des BfR

Treffen mit Frau Ministerialrätin Dr. Pia Noble, BMELV am 28.11.2007

Univ.-Doz. Dr. med. Martin ImhofOberarzt am Clinicum Weinviertel

Korneuburg, Österreich

Themenüberblick

1. Maßnahmen des BfR

2. Aktualität der vom BfR herangezogenen Unterlagen

3. Bedeutung der Estrogenrezeptoren α/ für die Sicherheitsbewertung

4. Übertragbarkeit der in vitro-Daten und Tiermodelle auf den Menschen

5. Epidemiologische Grundlagen

6. Klinische Daten

7. Isoflavone und Schilddrüse

8. Aktuelle Forschung an Soja

9. Schlussfolgerungen

1. Maßnahmen des BfR

Ableitung des BfR:

- Positive Effekte von Isoflavonen bei Wechseljahresbeschwerden nicht gesichert

kein Nutzen!

- Erhöhtes Risiko von Brust- und Endometriumkrebs unter Einnahme von Isoflavonen möglich

- Kropfbildende Effekte von Isoflavonen möglich

Anwendungsrisiko!

Maßnahmen: Warnung vor der Einnahme, insbesondere durch Frauen mit einem erhöhten Krebsrisiko.

Warnungen nicht haltbar!

- Die Nutzen-Risikobewertung des BfR widerspricht den klinischen Daten

- Das Risiko wird überwiegend aus in vitro-Daten und Tierexperimenten ohne Relevanz für den menschlichen Organismus abgeleitet

- Klinische und experimentelle Daten jüngeren Datums wurden nicht berücksichtigt

Die vom BfR herangezogenen Daten sind nicht geeignet, ein Risiko zu belegen

Aktuelle Daten sprechen für die Sicherheit und den Nutzen von Isoflavonzubereitungen

2. Aktualität der vom BfR herangezogenen Unterlagen

Die für die BfR-Ausarbeitung herangezogene Literatur ist fragmentarisch, nicht aktuell, und für die Beantwortung der Fragestellung ungeeignet.

BfR-Stellungnahme:- Nutzen: 1 Editorial, 3 Reviews/ Metaanalysen- Sicherheit: 6 Klinische Studien, 8 Reviews zu Brustkrebs, keine einzige epidemiologische Studie

Häufige Zitierung von Sekundärliteratur und Editorials

Dem stehen gegenüber:in vitro-Daten: 18 StudienTierexperimentell: 15 Arbeiten

Imhof/Winterhoff-Gutachten:- Nutzen: 38 klinische Studien, 12 Reviews/Metaanalysen- Sicherheit: 31 klinische Studien, 80 epidemiologische Studien und Reviews

2. Aktualität der vom BfR herangezogenen Unterlagen

In der BfR-Stellungnahme überwiegen die in vitro-Studien und tierexperimentellen Arbeiten die klinischen Daten.

Die Gutachten zitieren allein 32 Studien zu Sicherheit und Nutzen aus dem Jahr 2007, gegenüber keiner einzigen in der BfR-Stellungnahme.

Fazit: Wie kann das BfR auf der Basis offensichtlich unvollständiger und negativ selektierter Literatur eine konkrete Warnung für den Verbraucher aussprechen?

3. Bedeutung der Estrogenrezeptoren α und für die Sicherheitsbewertung

- In der ersten online verfügbaren Fassung der Stellungnahme geht das BfR von einer Wirkung der Isoflavone am Estrogen-α-Rezeptor aus.

- Die Ableitung des kanzerogenen Risikos wird mittels pharmakologischer Modelle allein über Effekte am ER-α begründet.

Aber:

- Isoflavone wirken nicht am ER-α, sondern an dessen Gegenspieler ER-, und damit an einem System, das Krebs-protektive Effekte vermittelt!

Isoflavone und Estrogenrezeptoren

Update des BfR vom 29. Oktober 2007

- Hier wird erstmals vom BfR ein Effekt der Isoflavone am ER- angegeben.

- Die sonstige Argumentation blieb unverändert.

Die Diskrepanz der Aussage wird verschlimmert:

- Wenn Isoflavone am ER- wirken, wie kann dann ein Krebsrisiko mit einer Wirkung an einem Rezeptor begründet werden, an dem Isoflavone nachweislich keinen für den Menschen relevanten Effekt ausüben?

Isoflavone und Estrogenrezeptoren, Hintergründe

ER-α

• Eigentlicher Estrogenrezeptor• einseitige Aktivierung steigert das Krebsrisiko

Aktivierung durch

• 17β-Estradiol (natürliches Hormon)• Hormonersatztherapie)

α β

ER-β

• Schutzsystem vor überschießenden ER-α-Effekten• Aktivierung senkt das Krebsrisiko

Aktivierung durch

• 5-Androstan-3,17-diol (3β-Adiol, natürliches Hormon)• Isoflavone

4. Übertragbarkeit der in vitro-Daten und Tiermodelle auf dem Menschen

Isoflavone sind selektive Agonisten am ER-:

Ihre Affinität zu ER-α beträgt maximal nur 4% derer von Estrogen, aber ca. 87% der Estrogenwirkung am ER-!

Die Restaktivität am ER-α hat im menschlichen Organismus keinerlei Relevanz, weil selbst niedrige Estrogenspiegel diesen Effekt überwiegen.

Die Aktivität der Isoflavone am ER- ist dagegen hochrelevant, weil die notwendigen Plasmaspiegel für eine Aktivierung des Rezeptors durch Verzehr von Soja und/oder Isoflavonen erreicht werden.

Modelle, die selektiv nur den ER-α betrachten, können keine für den Menschen relevanten Antworten auf das Risikopotenzial geben!

Keine Übertragbarkeit der in vitro-Daten und Tiermodelle!

- Die einschlägigen Versuche an MCF-7-Krebszellen und ovarektomierten Mäusen sind reine ER-α-Modelle.

- In Abwesenheit von Estrogen wird die niedrige Restaktivität von Isoflavonen am ER-α zwangsweise zur Beobachtung proliferationsfördernder Effekte führen müssen!

- Literaturdaten und eigene Studien belegen: In Anwesenheit von Estrogen hat Soja keinen krebsfördernden Effekt!

Die in vitro-Studien und Daten an genmanipulierten Tieren ohne ER- und ohne Estrogen können für die Ableitung eines Risikos nicht herangezogen werden!

Eigene Studie

Studiendesign: Untersuchung an Frauen

Supplementierung von Isoflavonen, Estrogenen oder Isoflavonen+Estrogenen

Testung von Serumproben an MCF-7-Zellen und im Genchip-Assay auf proliferationsfördernde Effekte

Spiegelt das Anfluten von Metaboliten in Körper wider und ist damit wirklichkeitsnaher als die üblichen in vitro-Modelle

Vergleich der Effekte in An- und Abwesenheit physiologischer Estrogenmengen!

Ergebnisse:

0

1

2

3

4

5

6

7

A: Kontrolle B: Isoflavone C: Estradiol D: Isoflavone+Estradiol

Rela

tive P

rolif

era

tion p=0.03

p=0.007

n.s.

- Erwartete marginale Förderung der Proliferation bei Abwesenheit von Estrogen (unphysiologisch!)

- Erwartete Steigerung der Proliferation durch Estrogen

- Keine Proliferation bei Kombination von Estrogen und Isoflavonen! (physiologisch anzutreffende Situation)

Fazit aus den eigenen Daten

- Die verwendeten Estrogenkonzentrationen in diesem Versuch entsprechen der physiologisch typischen Situation in der Menopause

Bereits mit so geringen Estrogenmengen lässt sich die Schutzfunktion der Isoflavone vor ER-α-bedingten Proliferationseffekten der Hormone nachweisen!

Die Daten stehen im Einklang mit der klinischen, präklinischen und epidemiologischen Datenlage

Isoflavone verursachen nicht Krebs, sondern können im Gegenteil zu einem Schutz vor Krebs beitragen!

5. Epidemiologische Grundlagen

Die epidemiologischen Daten und Langzeiterfahrungen mit Sojaernährung bzw. Isoflavonen wurden vom BfR nicht berücksichtigt.

3 Fall-Kontrollstudien zeigen einen Schutz vor Endometriumkrebs, 2 weitere das Fehlen eines Risikos

19 Studien zeigen einen Schutzeffekt von Isoflavonen vor Brustkrebs, 16 Studien das Fehlen eines Risikos

Publizierte Sicherheitsdaten aus 5 Jahrzehnten Anwendung in Asien zeigen kein Risiko

Die verfügbaren epidemiologischen Studien stützen die These eines Krebsrisikos nicht!

Übertragbarkeit epidemiologischer Daten Einige der einschlägigen Studien zur Sicherheit wurden an

europäischen Frauen durchgeführt.

Die Isoflavondosen in Supplementen entsprechen einer typischen Tageszufuhr bei Soja-reicher Ernährung: ca. 150 Millionen Menschen führen täglich 100 mg Soja-Isoflavone zu (berechnet als Aglyka).

Die Daten aus Fallkontrollstudien werden durch die Sicherheitsparameter moderner klinischer Studien bestätigt.

Die Studiendauer der jüngeren Sicherheitsstudien betrug mehrfach zwei Jahre.

Das Argument des BfR, die epidemiologischen Daten seien nicht übertragbar, ist nicht nachvollziehbar

Das Argument des BfR, es lägen keine Langzeitstudien vor, stimmt nicht

6. Klinische Daten

Das BfR behauptet das Fehlen eines Nutzens für Frauen in den Wechseljahren. Begründet wird dies im Detail lediglich mit einem Editorial aus dem Jahr 2001 (Davis 2001), und einer fehlerhaften Darstellung einer im Grunde positiven Metaanalyse (Nelson et al. 2006).

Nicht berücksichtigt werden die aktuellen Studien nach modernen Standards, die ohne Ausnahme positive Ergebnisse gezeigt haben!

In eigenen Studien zu Rotklee- und Soja-Isoflavonen wurden Nutzen und das Fehlen eines Risikos bestätigt!

Klinische Belege für ein Risiko?

Das BfR führt zum Beleg des Risikos Details aus 4 klinischen Untersuchungen an.

Keine dieser Studien ist geeignet, das behauptete Risiko zu belegen (siehe die folgenden Ausführungen)

Ein klinisch nachvollziehbares Risiko wurde vom BfR nicht dargestellt!

Studienkritik: Petrakis et al. 1996

unkontrollierte Studie an 37 Frauen

inhomogene Gruppe, t.w. Verwendung von Hormonen

65% Dropout-Rate

Nach 6 Monaten reversible epitheliale Hyperplasie bei 7 Frauen, reversibel trotz Einnahme von Hormonen!

Proliferation ist ER-α-vermittelt und hätte wegen der Hormontherapie nach Absetzen der Isoflavon erst recht beobachtet werden müssen!

Hyperplasie wurden in modernen, kontrollierten Sicherheitsstudien explizit ausgeschlossen!

Studienkritik: McMichael-Phillips et al. 1998 unkontrollierte Studie: Zwischenauswertung an 48 Frauen mit

Brustkrebsanamnese

45 mg Isoflavone über lediglich 14 Tage

Anstieg der Proliferationsrate im Brustgewebsepithel

Aber:

Vollständige Daten von Hargreaves et al. (1999) publiziert: Der Effekt auf das Brustgewebsepithel konnte nicht bestätigt werden (84 Studienteilnehmerinnen)!

Das BfR zitiert selektiv nur das Vorabergebnis, nicht aber das vollständige Resultat!

Diese Studie gibt keinen Anhaltspunkt für ein Risiko

Studienkritik: Frankenfeld et al. 2004

offene Studie an 55 übergewichtigen Frauen

Isoflavonzufuhr korrelierte bei Equol-Bildnern mit geringerer Brustgewebsdichte als bei O-DMA-Bildnern

Aber:

Aus den Details lässt sich kein Risiko ableiten

Die beobachteten Veränderungen lagen innerhalb der physiologischen Schwankungsbreite.

Studienkritik: Herndandez et al. 2004

Studie nicht vom BfR zitiert (der Vollständigkeit halber erwähnt)

Fallkontrollstudie an 122 hawaiianischen Frauen

Isoflavonzufuhr korrelierte mit Cervixläsionen

Aber:

Auch Knoblauch, Zwiebeln, Grapefruitsaft und Getreide korrelierte mit den Cervixläsionen!

Studie hat keinerlei Aussagekraft

Studienkritik: Unfer et al. 2004

Hauptargument des BfR gegen Isoflavone

5jährige Doppelblindstudie, 150 mg Isoflavone/Tag, 298 Frauen

nach 5 Jahren 3,37% Endometriumshyperplasien in der Isoflavongruppe versus keinem Fall unter Placebo.

Aber:

25% der Biopsien waren zu Begin der Studie in beiden Gruppen nicht auswertbar Studie, am Ende der Studie fehlten 20% der Werte unter Verum und 25% unter Placebo.

Es ist nicht bekannt, ob die unter Verum beobachteten Fälle nicht schon zu Studienbeginn vorlagen

Es ist nicht bekannt, ob unter den 25% fehlenden Placebowerten am Ende der Studie ggf. Hyperplasiefälle waren.

Die Aussagekraft der Studie wurde in Abrede gestellt (Foth & Nawroth 2005).

Zusammenfassung: Klinische Daten

Keine der aufgeführten klinischen Studien ist geeignet, ein Risiko von Hyperplasie plausibel zu machen

Diesen Studien steht eine Vielzahl von klinischen Beobachtungen und Befunden gegenüber, die entweder das Fehlen eines Risikos aufzeigen, oder im Gegenteil protektive Effekte der Isoflavone beweisen!

Eigene Studien belegen Nutzen und Sicherheit der Supplementierung von Rotklee- und Sojaextrakten!

Eigene Sicherheitsstudie mit Rotklee-Extrakt

108 postmenopausale Frauen

90 Tage Behandlung mit 80 mg Rotklee-Isoflavonen oder Placebo, Cross-over

Verringerung der Endometriumsdicke unter Isoflavonen: keine Proliferation, kein Hinweis auf ein Risiko!

(Imhof et al. 2006)

Eigene Studie zu Nutzen und Sicherheit von Soja-Isoflavonen

172 postmenopausale Frauen mit Hitzewallungen

12 Wochen Behandlung mit 100 mg Soja-Isoflavonen oder Placebo

Sicherheitsparameter: u.a. Schilddrüsenwerte, Vaginalzytologie

Statistisch signifikante Verringerung der Greene Climacteric Scale

Keine Hinweise auf Risiken an Uterus und Schilddrüse

Nachgewiesener Nutzen bei fehlendem Risiko

(Imhof et al. 2007)

7. Isoflavone und Schilddrüse

Das BfR geht von einem Risiko einer Schilddrüsenunterfunktion unter Isoflavonzufuhr aus.

Dieses Risiko wird nicht klinisch belegt.

Aber:

Der Review von Messina&Redmond (2006) beschäftigt sich explizit mit dieser Fragestellung und kommt zu dem Schluss, das Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion Isoflavone nicht meiden müssen.

Schilddrüsenparameter sind regelmäßig Gegenstand von Sicherheitsuntersuchungen bei klinischen Studien, ohne dass es je zu Auffälligkeiten gekommen wäre.

In eigenen Studien zu Rotklee- und Sojaisoflavonen wurden die Schilddrüsenwerte explizit gemessen. Isoflavone hatten keinen Effekt auf die Schilddrüsenhormone.

8. Aktelle Forschung an Soja

In den USA werden gegenwärtig 45 NIH-geförderte Studien zu den Effekten von Soja durchgeführt, u.a.:

- Anwendung zum Schutz vor Prostatakrebs (2 Studien)

- Therapeutische Anwendung bei Prostatakrebs (7 Studien)

- Anwendung zum Schutz vor Brustkrebs (4 Studien)

- Therapeutische Anwendung bei Brustkrebs (2 Studien)

- Sicherheitsstudie, allgemein

- Anwendung zum Schutz vor soliden Tumoren (2 Studien)

- Sicherheitsstudie bei Menopausenbeschwerden (2 Studien)

- Sicherheitsstudie am Endometrium

Die Mehrzahl der Studien geht von einem Nutzen der Isoflavongabe bei Krebserkrankungen aus!

9. Schlussfolgerungen

Der Nutzen von Isoflavonen für Frauen in der Menopause ist in modernen klinischen Doppelblindstudien nachgewiesen und in Metaanalysen bestätigt.

Nachgewiesen sind positive Effekte auf Wechseljahresbeschwerden und die Knochenstruktur

Diskutiert und intensiv untersucht wird ein Schutz vor Krebserkrankungen einschließlich Brust- und Uteruskrebs

Sämtliche epidemiologischen und klinischen Daten mit adäquatem Studiendesign (weit über 120 Arbeiten) sprechen für die Sicherheit von Isoflavonen und gegen das vom BfR postulierte Risiko.

Aus den 5 dargestellten kritischen Arbeiten lässt sich wegen der schlechten Studienqualität kein Risiko ableiten.

9. Schlussfolgerungen

Die Warnung vor der Verwendung von Isoflavonen durch menopausale Frauen ist klinisch nicht nachvollziehbar

Diese Warnung ist aus klinischer Sicht kontraproduktiv und führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Erhöhung des individuellen Risikos der Frauen, die durch die Verunsicherung auf Isoflavone verzichten:

- Die therapeutisch-arzneilichen Alternativen sind mit teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen behaftet

- Isoflavone können das durch Hormone gesteigerte Risiko der Entstehung hormonabhängiger Tumoren vermutlich reduzieren.

Die Kombination von Isoflavonen und Hormonen wird von der Internationalen Menopausengesellschaft empfohlen!