SHOCK SETTICO E RIMOZIONE DI ENDOTOSSINE o –meglio-

SEPSI, SHOCK SETTICO E RIMOZIONE DI ENDOTOSSINE

Angelo F. Perego Angelo F. Perego

Nefrologia e Dialisi

Ospedali Riuniti Padova Sud

Monselice (PD)

ULSS 17 Veneto

Gruppo di Studio S.I.N.

“ Trattamenti Depurativi in Area Critica”

ETIMOLOGIA e DEFINIZIONI

• sepsi (dal greco σήψις, "sēpsis",

putrefatto; σήπω, faccio putrefare)

• shock: inadeguata perfusione degli organi

che conduce a grave riduzione nella che conduce a grave riduzione nella

biodisponibilità di O2, quindi a ipossia

cellulare, metabolismo anaerobio e morte

cellulare.

Fisiopatologia della sepsi: parte I

La maggior parte delle teorie definiscono la sepsi

come la sindrome indotta dalla risposta infiammatoria

sistemica occorrente nel corso di una infezione. Tale

risposta può essere così potente da provocare

alterazioni organiche più gravi di quelle prodotte da

prodotti di degradazione batterica. prodotti di degradazione batterica.

La attivazione dell’immunità cellulo-mediata può

essere:

-- Abnormemente elevata con grave danno sistemico

-- Bifasica: inizialmente elevata in seguito ridotta con

risoluzione della sindrome.

-- Carente con anergia del sistema immunitario ed

elevato rischio di morte.

There is a strong evidence that the septic There is a strong evidence that the septic state is due to a combination of direct and state is due to a combination of direct and

indirect effects of endotoxinindirect effects of endotoxin

Brandzaeg P, et al. J Infect Dis, 1989Danner R, et al. Chest, 1991

ENDOTOXINS

Gram negative

infections Gastro-intestinal

diseases

Origin of endotoxins

Gastro-intestinal

translocation Ischemic

shock

Traumas

BurnsLiver

diseases

MECCANISMI D’AZIONE DELLE ENDOTOSSINE

ENDOTOSSINA (LPS)

MACROFAGO (CD14)

PROTEINE

fattore di necrosi tumorale

LIPIDI

RADICALI LIBERI

IL-1

IL-6

IL-8

Ossigeno (O2)

Perossido di idrogeno (H2O2)

Ossido di azoto (NO)

Prostaglandina E2

Trombassano A2

Fattore di attivazione delle piastrineOssido di azoto (NO)

EFFETTI BENEFICI

Febbre moderata

Stimolazione generale del sistema immunitario

Soppressione dei microrganismi patogeni

EFFETTI DANNOSI

Febbre elevata

Ipotensione (abbassamento della pressione sanguigna)

Coagulazione ematica disseminata

Shock letale

Se i livelli di mediatore sono bassi Se i mediatori sono prodotti in eccesso

Severe sepsis (acute organ dysfunction secondary to infection,MOF) and

Septic shock (severe sepsis plus hypotension not reversed with fluid

resuscitation)

EPIDEMIOLOGY

Gram- Endotoxins are the most important triggers in Sepsis pathogenesis

are major healthcare problems, affecting millions aroundthe world each year, killing 1-2 in 4, and increasing in incidence.

•Every year, severe sepsis strikes about 750,000 Americans.•Between 28-50% will die-far more than the number of US deaths from• prostate cancer, breast cancer, and AIDS combined.•The number of sepsis cases per year has been on the rise in the US.•An estimated $17 Billion is spent annually to treat sepsis in the US.

Sepsis Fact Sheet www.nigms.nih.gov/education/factsheet_sepsis.htm

Early antibioticsCrit Care Med. 2014 Aug;42(8):1749-55

Tempo Mortalità

THE SOONER, THE BETTER

Early resuscitation

Critical Care 2014, 18:570

NON IMPORTA QUALE SIA IL METODO, PURCHE’ LA RESUSCITAZIONE SIA PRECOCE

Adsorbents developed for use in sepsis can bind toxins

(endotoxins or cytokines)

* nonselective (charcoal)

* SELECTIVE for ENDOTOXINS :

Sorbents in Sepsis

# Toray polymyxin B- immobilized polystyrene-

derivative fiber (TORAYMIXIN)

# Oxiris (AN69+PEI)

# Alteco Liposorber

* specific (antibody-coated microsphere-based

detoxification system; CPFA)

OXiris

Palmer JD et al, 1974

POLYMIXIN B PROTECTS FROM ENDOTOXINPOLYMIXIN B PROTECTS FROM ENDOTOXIN--INDUCEDINDUCED

HEMODYNAMIC CHANGES IN EXPERIMENTAL ANIMALS.HEMODYNAMIC CHANGES IN EXPERIMENTAL ANIMALS.

Palmer JD et al, 1974

Form AHL et al, 1979

Baldwin G et al, 1991

…but

POLYMIXIN B

HAS STRONG

NEUROTOXICITY AND NEPHROTOXICITY

POLYMIXIN B HAS AFFINITY FOR LIPID A OF LPS AND NEUTRALIZES BIOLOGICAL ACTIVITIES OF ENDOTOXIN THROUGH

STEREOCHEMICAL CONFIGURATIONAL CHANGES

POLYMYXIN BPOLYMYXIN BLIPID ALIPID A

Cooperstock MS, 1974; Parrillo JE et al, 1990; Baldwin G et al, 1991;

Hanasawa K et al, 1994; Wheeler AP et al, 1999.

Rilascio di

componenti batterici

Tolleranza

Iporesponsività

Sopravvivenza e

Guarigione

Infezione

Attivazione cellulare

IL-10

Toraymixin; Oxiris; Alteco

Toraymixin

SORBENTI NELLA SEPSI

Risposta

ProInfiammatori AntiInfiammatori

TNF α

PAF

C3a - C5a

IL-10

sTNF RΙ, ΙΙ

Catabolismo

Desensibilizzazione dei recettoriVasi Organi

Ipotensione

refrattaria

MOF

CPFA

Principio

attivo

Polimixina B

Toray

Polipeptide

non

specificato.

Polipeptide

sintetico PEI

Device

Contrib to Nephrology, vol 167 - 2010

absortion.

Capacity

640000 EU >7500 EU >11500 EU

Fonte

Contrib. to

Nephrology,

vol 167 - 2010

Scheda

tecnica

LPS Alteco

Depliant oXiris

Gambro

PMX

CH2NHCOCH2NH

-（CH2－CH）n-

Polymyxin B (PL-B)

fixed to α-

chloroacetamide-methyl

polystyrene fibers2hr direct

hemoperfusion

PMX-B Direct Hemoperfusion

PMX

20R

blood flow

80-120mL/min

heparin

1mm

endotoxin

（LPS）

NH2

NH2

NH2NH2

Radial flow system

PL-

B

double lumen

catheter

PMN720

MONO17500

PMN16800

MONO62500

PMN550

MONO16900

A B C

Flow cytometric displays of quantitative CD64 receptor analysis

Media popol. sana Pre HP-PMX Post HP-PMX

FL2 PE Calibration

10

100

1000

10000

1000 10000 100000 1000000

PMN286

MONO1036

16800ABC

62500ABC

ABC Units

ArbitraryUnits

D E

CONCLUSIONS

• Sepsis up-regulates CD 64 expression on

monocytes and PMNs

• PMX-B Direct Hemoperfusion resets to • PMX-B Direct Hemoperfusion resets to

normal CD 64 expression on PMNs and

monocytes producing a favourable

immunomodulatory effect

CONCLUSIONS

PMX-B DIRECT HEMOPERFUSION:

• Increases Vit. E and total cysteine plasma levels

• Increases NADPH and GSH-Peroxidase levels• Increases NADPH and GSH-Peroxidase levels

GIVING ANTIOXIDANT PROTECTION

TO SEPTIC PATIENTS

CONCLUSIONS

• PMX-B Direct Hemoperfusion removes

CIRCULATING ENDOTOXINS

• Cytokines IL 6, IL 10, TNF-alfa are • Cytokines IL 6, IL 10, TNF-alfa are

decreased by PMX-B Direct

Hemoperfusion