Segunda Parte:

El camino de vuelta

Del núcleo a la sinapsisDel núcleo a la sinapsis

Cómo llegan las macromoléculasa las sinapsis específicas?a las sinapsis específicas?

Hipótesis para explicar la especificidad sináptica

Synaptic Tagging

New gene

New gene products or

products or proteins

products or proteins

Synaptictag

NMDAR

Signal to nucleus Synaptic

Potentiation

NMDAR

Locally generated tag captures new gene d tproduct

Synaptic taggingFrey y Morris

Haydée Viola

Ejemplos de síntesis local en plasticidad neuronal:Ejemplos de síntesis local en plasticidad neuronal:

‐Facilitación por 5 HT en Aplysia‐‐Síntesis de Activity regulated cytoskeleton asociated p. (Arc) ‐y g y p ( ) ‐ Síntesis de CaMKIIα‐Síntesis de PKMz

Síntesis proteica localMartin et al Cell 91:927-38 (1997)

Sistema de neurona sensorial bifurcada

Martin et al., Cell 91:927 38 (1997)

Facilitación sinápsis-Facilitación sinápsis-específica de corto y largo términog

LTF sinapsis especifica‐requiere de transcripción

LTF requiere síntesis proteica localen la pre sinapsis‐

Captura sináptica

Mecanismos de regulación traduccional:g

‐ Activación de eIFs‐Poliadenilación – CPEB‐FRMP

Regulación traduccional

CaMKIIa mRNA

Mecanismos de transporte de mRNAs:A través de unión de mRNA BP a secuencias 3´ UTR

‐Zip codes sequences ZBP: actina‐CPE – CPEB: αCaMKII SeminarioFMRP St f‐FMRP – Staufen

(sería un mecanismo de captura de mRNA a las sinapsis)

Transporte anterógrado

SEGUNDA PARTE

El camino de vuelta

Del núcleo a la sinápsis

Localización de mRNA y proteina en las sinápsis activadas

Steward et al, Neuron 21:741 51 (1998)‐

Localización de Arc mRNA

Steward et al, Neuron 21:741 51 (1998)‐

Localización en el tiempo de Arc mRNALocalización en el tiempo de Arc mRNA

Steward and Worley, PNAS 2001

¿Qué papel cumple Arc en las espinas dendríticas?

LTD

LTP

Papel de PKMz en el mantenimiento del LTP y la memoria

Domain Structures of Isoforms of PKC

Regulatory Domain Catalytic Domain

α alphaβΙ/βΙΙ Betaγ Gamma

ClassicalCalcium ATP SubstratePhospholipidPS

Auto

Novel

γ Gamma•• •• •• Auto‐

phosphorylation sites

δ Deltaε Epsilonη Etaθ Thetaµ Muµ Mu

Atypical

λ/ι Lambda/Iota ζ Zeta

yp

Hinge Region

PKMζ mRNA Formation from Internal Promoter within PKCζ Genewithin PKCζ Gene

PKMζ and LTP Maintenanceζ

ZIP: PKMz pseudosubstrate inhibitory peptide

Figure 1. Effect of ZIP on very long term CTA memory in the insular cortex. (A) ZIP/vehicle ‐were administered 3 mo after training, and memory was tested 2 d later. The dashed line indicates equal preference for the CS and water, i.e., AI = 50. (B) ZIP/vehicle/scrambled ZIP

d i i t d 1 ft t i i d t t d 12 d l t S h i thwere administered 1 mo after training, and memory was tested 12 d later. Saccharin was the CS in both A and B. Shema et al., Learning & Memory 2009

ZIP abolishes very long term memory‐

The effect of ZIP is long lasting even when the inhibitor is applied long after encoding

Intensive training and robust memory do not confer immunity to ZIP effect

Once erased and reacquired, CTA can be erased again by ZIPerased again by ZIP

Intensive training and robust memory do not confer immunity to ZIP effecty

ZIP is ineffective during conditioning and immediately afterwardimmediately afterward