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SCOPERTA DEGLI HERPESVIRUS

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 20001990

HSV EBV

VZV

CMV

HHV7

HHV8HHV6•Struttura icosaedrica provvista di envelope glipoproteico (i detergenti lo inattivano rapidamente)

•DNA lineare, a doppia elica

•Genoma 90 -145x106 basi

•Dimensioni del virione 180 - 200nm

PROPRIETA’ DEI VIRUS ERPETICI

HERPESVIRUS UMANI

α-herpesvirus– Crescita rapida in numerosi tessuti, con

distruzione delle cellule ospitiβ-herpesvirus– Crescita lenta in un limitato numero di tipi

cellulariγ-herpesvirus– Crescita lenta immortalizzazione cellulare

HERPESVIRUS UMANI

Herpesvirus tipo 7 (HHV-7)

Virus varicella-zoster(VZV)



Virus herpes simplex tipo 2 (HSV-2)

Virus di Epstein-Barr(EBV)

Citomegalovirus(CMV)

Virus herpes simplex type 1 (HSV-1)

Gamma herpesvirus

Beta herpesvirus

Alphaherpesvirus

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VIRUS ERPETICI

Crescente importanza clinica per:– Aumento della popolazione di pazienti

immunodepressi– Associazione degli herpesvirus (sia quelli di

vecchia che quelli di recente individuazione) con malattie ad eziologia non nota

HERPESVIRUS UMANI

INFEZIONE PRIMARIAFASE DI LATENZARIATTIVAZIONE (ricorrenze, recidive)REINFEZIONE

Sarcoma di Kaposi, M. di Castleman, Linfoma cavità

?Sarcoma di Kaposi??HHV-8

NoLinfociti CD4?

??Roseola infantumHHV-7

Rari linfomi B-cellulari

Linfociti CD4?

Polmonite?Encefalite?

?Roseola infantum, Febbre e otite media, Encefalite

HHV-6

Linfoma di Burkitt, linfoma SNC, altri linfomi, carcinoma nasofaringeo, etc

B linfocitiSindromi linfoproliferative(mono- e policlonali)

?Mononucleosi, Epatite, Encefalite

EBV

No Monociti?Neutrofili?

Epatite, Retinite, Polmonite, Encefalite, Colite, etc.

?Mononucleosi, Epatite, Malattia congenita

CMV

NoGangli nervosi sensitivi

Infezione disseminataHerpes zosterVaricellaVZV

Cancro cervice uterina (?)

Neuroni sensitivi

Herpes genitale, Herpes cutaneo, Infezione disseminata

Herpes genitale, Herpes cutaneo, Meningite asettica

Herpes genitale, Herpes cutaneo, Gengivostomatite, Meningoencefalite, Herpes neonatale

HSV-2

No Neuroni sensitivi

Gengivostomatite, Cheratocongiuntivite, Herpes cutaneo, Esofagite, Polmonite, epatite

Herpes labiale, Cheratocongiuntivite, Herpes cutaneo, Encefalite

Gengivostomatite, Cheratocongiuntivite, Herpes cutaneo, Herpes genitale, Encefalite

HSV-1

Associazione con tumori

Sito di latenza

Infezioni nell’immunodepressoRiattivazioneInfezione primariaVirus Gengivostomatite erpetica

(primaria)


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Congiuntivite erpetica Patereccio erpetico

Herpes gladiatorum Eczema herpeticum


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Herpes labiale ENCEFALITE ERPETICA

ENCEFALITE ERPETICA ENCEFALITE ERPETICA


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Varicella Varicella

Varicella Polmonite da Varicella


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Polmonite da varicella Herpes zoster

Herpes zoster Mononucleosi infettiva


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Mononucleosi infettiva Mononucleosi infettiva

Mononucleosi infettiva INFEZIONE DA CMV

Nell’ospite immunocompetente– In genere asintomatica– Talora sindrome mononucleosica

Differenze con quella EBV:Faringotonsillite e linfoadenopatia più rareMonospot negativo


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INFEZIONE DA CMV

Infezione in gravidanza– Infezione intrauterina del feto nel 35-50% dei

casi, con esito inAcquisizione stato immune anti-CMV senza malattia max)Malattia sintomatica alla nascita (circa 5%)Segni tardivi di malattia (circa 5%)

Herpesvirus umano tipo 6(HHV-6)

1986: HBLV (human B lymphotropic virus) Sottofamiglia β-herpesviridae Genere RoseolovirusDNA ds, ∼160-170 kb2 sottotipi (6A e 6B); identità 75-97%Cellule bersaglio in vivo:

– PBMC (soprattutto CD4)– Cellule neuronali– Ampio spettro di tipi cellulariRecettore cellulare: CD46 Latenza: PBMC (CD4), cell. progenitrici midollo osseo

Epidemiologia HHV-6

Infezione primaria a 3-12 mesi Adulti 95-100% sieropositivi (non differenze sesso, razza, condizioni socio-economiche)Trasmissione mediante salivaNell’immunocompetente: HHV-6B (HHV-6A virus orfano!)Nell’immunocompromesso: HHV-6A e HHV-6B


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Clinica dell’infezione da HHV-6

Complicanze(rare): convulsioni, meningiti, encefaliti

Altre manifestazioni dell’infezione da HHV-6

FEBBRE INFANTILE (febbre senza rash)– Manifestazione più comune (solo il 9-17%

sviluppa rash!)– In uno studio, su 1653 bambini < 2 anni che si

presentavano al pronto soccorso per febbre, ∼10% aveva l’infezione primaria da HHV-6 (con un picco del 20% a 6-8 mesi di età)

– La febbre si associa a irritabilità, otite, sintomi respiratori lievi o diarrea, convulsioni

Altre manifestazioni dell’infezione da HHV-6

SINDROME MONONUCLEOSICA– Forme lievi– Linfocitosi non marcata con modesto numero

di linfociti atipiciEPATITEENCEFALITE (forme focali)

Malattie associate alla riattivazione dell’HHV-6 nell’ospite immunocompetente

Sindrome della fatica cronicaLinfoadenite di KikuchiAlcune forme di linfomiSindrome di SjogrenSarcoidosiLupus eritematoso sistemicoSclerosi multipla

Il ruolo eziologico dell’HHV-6 in queste malattie non è provato


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HHV-6 e sclerosi multipla

Challoner (1995): DNA del gene codificante per la proteina U41 di HHV-6 nel 78% di campioni di cervello di pazienti con MS e nel 74% di cervelli di controllo, ma colorazione per la proteina positiva nell’80% dei cervelli di pazienti con MS ed in nessuno dei cervelli di controllo2 lavori successivi (Lancet, maggio 2003), impiegando differenti approcci, non sono riusciti a dimostrare antigeni di HHV-6 nel cervello di pazienti con MS

Diagnosi infezione da HHV-6

SIEROLOGIA– Test commerciali (ELISA) per il dosaggio

delle IgG anti-HHV-6Non distinguono HHV-6A da HHV-6BCross-reazione con HHV-7

– Test per IgM anti-HHV-6 non affidabile (sieroconversione IgG = infezione primaria)


DIAGNOSI DIRETTA– Coltura (da PBMC)– Identificazione ag nei tessuti– Ibridizzazione “in situ”– PCR (qualitativa e quantitativa)

Herpesvirus umano tipo 7(HHV-7)

1990: isolato dai CD4 di un sogg. normale Sottofamiglia β-herpesviridaeGenere RoseolovirusDNA ds, ∼140-160 kbAntigenicamente distinto da HHV-6 (anticorpi cross-reattivi ma non cross-protettivi)Cellule bersaglio in vivo:- linfociti CD4Recettore cellulare: CD4Latenza: PBMC


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Epidemiologia HHV-7

Infezione primaria in età infantile, ma piùtardi rispetto all’HHV-6 A 5 anni quasi tutti sieropositiviTrasmissione mediante saliva (forse anche con il latte materno)

Manifestazioni cliniche dell’infezione da HHV-7

ESANTEMA CRITICOMANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE (emiplegia, convulsioni, epilessia, encefalite)EPATITEPITIRIASI ROSEA

PITIRIASI ROSEA

PITIRIASI ROSEA- macula/patch- rosso pallido- bordi indistinti- ad albero di Natale


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HHV-8

1994: sequenze simil-herpesvirus in tessuti di KS di paziente con AIDSDNA, ∼ 141 kbSottofamiglia γ-herpesviridae, genere Rhadinovirus (simile a virus erpetici delle scimmie tropicali)Presente in saliva (max) e PBMC, occasionalmente in plasma, liquido seminale, secrezioni prostatiche, tamponi uretrali ed anali

Prevalenza HHV-8KS associato all’AIDS

82%KS classico 94%Soggetti HIV-positivi– Omosessuali 30%– Donne con STD 20%– Emofilici 0%– Tossicodipendenti

0%

Soggetti HIV-negativi– Omosessuali 12%– Eterosessuali STD 5%– Donne con STD 8%– Tossicodipendenti 0%

Donatori di sangue– Gran Bretagna 3%– Stati Uniti 0%

Controlli sani– Grecia 12%– Uganda 53%

Epidemiologia HHV-8

50%AfricaAlta

5-20%Mediterraneo Medio Oriente Caraibi

Intermedia

0-5%Nord-AmericaNord-EuropaEstremo Oriente

Bassa

PREVALENZA HHV-8REGIONEINCIDENZA

SK

Trasmissione HHV-8Rapporti sessuali– Dati epidemiologici– Via di trasmissione non nota– Max a rischio i rapporti orali-anali

Contatto stretto– Probabilmente attraverso la saliva– Max in Africa (prevalenza alta in bambini)

Parenterale – Scambio di siringhe– Meno frequente che per HBV, HCV, HIV

Verticale/perinatale– Poco frequente (in zone endemiche infezione dopo i 24 mesi)


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Infezione primaria da HHV-8 nel soggetto immunocompetente

84 bambini egiziani (1-4 anni) con febbre di NDD ricoverati nel Dip. Pediatrico di emergenza dell’Ospedale di Alessandria:– Infezione primaria da HHV-8 in 6 bambini– Età 24-36 mesi, periodo dic-gen– In 5 di essi:

Febbre per 2-14 gg (>39°C in 4)Rash maculopapulare cranio-caudale, durata 3-8 ggSintomi delle alte (in 5) e delle basse (in 2) vie respiratorie, di lieve entitàGuarigione in tutti


SIEROLOGIA– Ab contro ag latente (ORF-73)– Ab contro antigeni litici

ORF-65 (proteina del capside)K8.1 (glicoproteina associata alla membrana)

– IFA, ELISA, WB– Inconvenienti:

Sieroprevalenza differente coi differenti agMancanza di standardizzazioneNon disponibili in commercio


METODI DI IDENTIFICAZIONE DIRETTA– Coltura: assenza di sistemi efficienti– Dimostrazione Ag (immunoistochimica) o

DNA (ibridazione in situ) nei tessuti– PCR su siero, plasma, PBMC, altri campioni

biologiciDiagnosi di KS extra-cutaneoPossibile marker di progressione del KS

THE END


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Conseguenze dell’infezione da HHV-6 in soggetti trapiantati senza anticorpi anti-HHV-6

Frequenza di riattivazione HHV-6 dopo trapianto

Molto precoce dopo il trapianto (1 mese)(CMV 2 mesi)Midollo osseo 38-60%Rene 38-55%Fegato 28-31%Cuore ??Cuore-polmoni ??

HHV-6 nei trapiantati di midollo osseo

Variante 6B (max)Ritardo o assenza di attecchimento del trapiantoPolmonite interstiziale “idiopatica”EncefaliteRash simile all’infezione primariaFebbreGVHDNessuna patologia

HHV-6 nei trapiantati di organi solidi

↑ infezioni opportunistiche e malattia da CMVRigetto (rene, fegato)Encefalopatia-encefaliteMielosoppressione (fegato)Nessuna patologia


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HHV-6 e HIV

Numerose interazioni in vitro(induzione/soppressione)In vivo:– non c’è nessuna evidenza che l’HHV-6

provochi infezioni opportunistiche in pazienti HIV-positivi

– Non c’è nessuna evidenza che l’HHV-6 acceleri la progressione dell’infezione da HIV

HHV-7 nei trapiantati

Riattivazione frequente e precoceRuolo patogeno ancora sconosciuto


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Efficacia degli anti-virali nelle infezioni da HHV-6 e HHV-7

Sensibilità in vitro molto simile a quella del CMV

Foscarnet, cidofovir > ganciclovir > acyclovir

Solo segnalazioni di casi isolati trattati in vivo


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Zoster


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