SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA...titracije, mogu da se primene manje doze ili duži intervali između...

Broj rešenja: 515-01-8706-11-002 od 10.04.2014. za lek Topiramat Sandoz®, film tablete, 30 x (25mg)Broj rešenja: 515-01-8707-11-002 od 10.04.2014. za lek Topiramat Sandoz®, film tablete, 30 x (50mg)Broj rešenja: 515-01-8708-11-002 od 10.04.2014. za lek Topiramat Sandoz®, film tablete, 30 x (100mg)

1 od 25

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Δ Topiramat Sandoz®, film tablete, 25 mgPakovanje: ukupno 30 kom, blister, 3x10 kom



Proizvođač:

1. SALUTAS PHARMA GMBH2. LEK S.A.3. SALUTAS PHARMA GMBH,4. LEK FARMACEVTSKA DRUŽBA D.D.

Adresa:

1. Nemačka, Gerlingen,Dieselstrasse 52. Poljska, Warszawa, Ul. Domaniewska 50 C3. Nemačka, Barleben, Otto-von-Guericke-Allee 1 4. Slovenija, Ljubljana, Verovškova 57

Podnosilac zahteva: Sandoz Pharmaceuticals d.d. Predstavništvo

Adresa: Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


2 od 25

1. IME LEKAΔ Topiramat Sandoz®, film tablete, 25 mgΔ Topiramat Sandoz®, film tablete, 50 mgΔ Topiramat Sandoz®, film tablete, 100 mg

INN: topiramat

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Topiramat Sandoz, film tablete, 25 mgJedna film tableta sadrži 25 mg topiramata.Pomoćne supstance: 17,8 mg laktoze u jednoj film tableti.Topiramat Sandoz, film tablete, 50 mg

Jedna film tableta sadrži 50 mg topiramata.Pomoćne supstance: 35,6 mg laktoze u jednoj film tableti

Topiramat Sandoz, film tablete, 100 mgJedna film tableta sadrži 100 mg topiramata.Pomoćne supstance: 71,1 mg laktoze u jednoj film tableti

Za ostale pomoćne supstance, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tabletaeTopiramat Sandoz, 25 mg, film tablete: okrugle, blago bikonveksne film tablete, bele bojeTopiramat Sandoz, 50 mg, film tablete: okrugle, blago bikonveksne film tablete, žute bojeTopiramat Sandoz, 100 mg, film tablete: okrugle, blago bikonveksne film tablete, bele boje

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Monoterapija kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije i primarno generalizovanim toničko-kloničkim napadima.

Dopunska terapija kod dece starosti 2 godine i starije, adolescenata i odraslih sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizaicije ili sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima, kao i u terapiji napada udruženih sa Lennox-Gastaut-ovim sindromom.

Profilaksa migrene kod odraslih osoba nakon pažljive evaluacije drugih opcija. Topiramat nije namenjen za terapiju akutnog stanja bolesti.


3 od 25

4.2. Doziranje i način primene

OpštePreporučuje se da se terapija započne sa malom dozom, nakon čega se vrši titracija do efektivne doze. Dozu i stepen titracije odrediti na osnovu kliničkog odgovora.

Film tablete ne treba lomiti.

Nije neophodno praćenje koncentracije topiramata u plazmi da bi se postigao optimalan terapijski efekat lekaTopiramat Sandoz. U retkim slučajevima će možda biti potrebno prilagođavanje doze fenitoina prilikomuvođenja topiramata u terapiju, da bi se dostigao adekvatan klinički odgovor. Uvođenje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina kao dodatne terapije sa topiramatom, možda će zahtevati prilagođavanje doze topiramata.

Lek Topiramat Sandoz se može uzimati nezavisno od obroka.

Kod pacijenata sa ili bez prethodne istorije napada ili epilepsije, potrebno je da se antiepileptički lekovi, uključujući i topiramat, postepeno ukidaju da bi se smanjio rizik od nastanka napada ili povećanja učestalosti napada. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih osoba sa epilepsijom, smanjivanje doze je rađeno u nedeljnimintervalima, pri čemu se dnevna doza smanjivala za 50 – 100 mg, dok se kod odraslih pacijenata sa migrenom,koji su dobijali topiramat za profilaksu migrene u dozama većim od 100 mg/dan, doza smanjivala za 25-50 mg.U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, topiramat je postepeno ukinut u periodu od 2 do 8 nedelja.

Monoterapija epilepsijeOpšteKada se ukida antiepileptički lek (AED), koji se koristio zajedno sa topiramatom u terapiji epilepsije, da bi se postiglo lečenje samo sa topiramatom, potrebno je uzeti u obzir kakve će to efekte imati na kontrolu napada. Akobezbednost pacijenta ne zahteva naglo ukidanje dodatnog antiepileptičkog leka, preporučuje se postepeno ukidanje dodatne terapije i to smanjenje jedne trećine doze na svake dve nedelje.

Kada se povuku enzimi koji indukuju lekove, koncentracije topiramata će se povećati. Ukoliko je klinički indikovano može se smanjiti doza topiramata.

OdrasliPrilikom određivanja doze i stope titracije treba se rukovoditi kliničkim ishodom. Titraciju treba započeti sa 25mg uveče tokom 1 nedelje. Doziranje bi onda trebalo da se povećava u intervalima od 1 ili 2 nedelje, dodavanjem doze od 25 ili 50 mg/dan, podeljeno u dve pojedinačne doze. Ukoliko pacijent ne podnosi režim titracije, mogu da se primene manje doze ili duži intervali između doza.

Preporučena početna ciljna doza za monoterapiju primenom topiramata kod odraslih iznosi 100 mg/dan do 200mg/dan, u dve podeljene doze. Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 500 mg/dan u dve podeljene doze. Neki pacijenti sa refraktornom formom epilepsije su podnosili dozu topiramata od 1000 mg/dan. Ove preporuke u pogledu doziranja odnose se na sve odrasle osobe, uključujući i starije osobe, ukoliko nemaju osnovno oboljenje bubrega.

Pedijatrijska populacija (deca starija od 6 godina)Prilikom određivanja doze i stope titracije kod dece treba se rukovoditi kliničkim ishodom. Lečenje dece uzrastapreko 6 godina starosti treba da se započne sa 0,5 do 1 mg/kg uveče tokom prve nedelje. Doziranje bi onda


4 od 25

trebalo da se povećava u intervalima od 1 ili 2 nedelje, dodavanjem doze od 0,5 do 1 mg/kg/dan, podeljeno u dvepojedinačne doze. Ukoliko dete ne podnosi režim titracije, mogu da se primene manje doze ili duži intervaliizmeđu doza.

Preporučeni početni ciljni dozni opseg u pogledu monoterapije primenom topiramata kod dece koja imaju višeod 6 godina, je 100 mg/dan u zavisnosti od kliničkog odgovora (ovo je oko 2,0 mg/kg/dan za decu od 6 do 16godina).

Dopunska terapija epilepsije (parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije, primarnogeneralizovani toničko-klonički napadi ili napadi udruženi sa Lennox-Gastaut sindromom).OdrasliTerapiju treba započeti sa 25 – 50 mg uveče tokom jedne nedelje. Prijavljeni su slučajevi upotrebe nižih početnihdoza, ali ovo nije bilo sistematski ispitivano. Nakon toga, u intervalima od jedne do dve nedelje dozu treba povećavati za po 25-50 mg/dan, podeljeno u dve pojedinačne doze. Kod nekih pacijenata se efikasnost terapijedostiže jednodnevnim doziranjem.

U kliničkim ispitivanjima topiramata kao dodatne terapije, 200 mg topiramata je bila najniža efektivna doza.Uobičajena ukupna dnevna doza iznosi 200 mg do 400 mg, podeljeno u dve pojedinačne doze.

Ove preporuke u pogledu doziranja odnose se na sve odrasle osobe, uključujući i starije osobe, ukoliko nemaju osnovno oboljenje bubrega (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija (deca starosti 2 i više godina)Preporučena ukupna dnevna doza leka Topiramat Sandoz kao dopunske terapije je približno 5 do 9 mg/kg/dan, podeljeno u dve pojedinačne doze. Titraciju treba započeti dozom od 25 mg (ili manje, na osnovu doziranja 1-3 mg/kg/dan) uveče tokom prve nedelje. Zatim, dozu treba povećavati u intervalima od 1 do 2 nedelje, dodavanjem doze od 1 do 3 mg/kg/dan (podeljeno u dve pojedinačne doze), do postizanja optimalnog kliničkog odgovora.

Dnevne doze do 30 mg/kg/dan su ispitivane i generalno se dobro podnose.

MirgenaOdrasliPreporučena ukupna dnevna doza topiramata za profilaksu migrenoznih glavobolja je 100 mg/dan, podeljeno udve pojedinačne doze. Titraciju treba započeti dozom od 25 mg uveče tokom prve nedelje. Zatim, dozu trebapovećavati u intervalima od 1 nedelje dodavanjem doze od 25 mg/dan. Ukoliko pacijent ne podnosi režim titracije, mogu da se primene duži intervali između doza.

Kod nekih pacijenata ukupna dnevna doza od 50 mg/dan može biti od koristi za pacijenta. Pacijenti su primaliukupnu dnevnu dozu veću od 200 mg/dan. Ova doza može biti efikasna kod nekih pacijenata, ali se savetujeoprez zbog povećane učestalosti neželjenih efekata.

Pedijatrijska populacijaTopiramat se ne preporučuje za terapiju ili preventivu migrene kod dece zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Preporuke doziranja topiramatom kod specijalne populacije pacijenata


5 od 25

Poremećaji bubregaKod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr ≤ 70mL/min), topiramat treba davati sa oprezom jer suplazma i renalni klirens topiramata sniženi. Osobama sa poznatom renalnom insuficijencijom će možda biti potrebno duže vreme za dostizanje ravnotežnog stanja prilikom uzimanja svake doze. Preporučuje se primena polovina uobičajene početne doze i doze održavanja (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata u preterminalnom stadijumu insuficijencije bubrega, zbog toga što se topiramat uklanja iz plazmehemodijalizom, potrebno je da se primeni dodatna doza topiramata koja iznosi oko polovine dnevne doze u danima kada se vrši hemodijaliza. Dodatna doza topiramata treba da se primeni u dve pojedinačne doze, napočetku i kraju hemodijalizne procedure. Dodatna doza se može razlikovati zbog različitih karakteristikahemodijalizne aparature koja se koristi (videti odeljak 5.2).

Poremećaji jetreKod pacijenata sa umerenom do teškom insuficijencijom jetre, topiramat treba koristiti sa oprezom jer je klirenstopiramata smanjen.

Starije osobeNije potrebno prilagođavanje doze kod starije populacije ako nije oštećena bubrežna funkcija.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na topiramat ili bilo koji drugi sastojak leka.

Profilaksa migrene kod trudnica i žena u reproduktivnom periodu, ako ne koriste efikasne mere kontracepcije.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kada medicinski razlozi zahtevaju brzi prekid primene topiramata, preporučuje se odgovarajući praćenje (videti odeljak 4.2 za dodatne informacije).

Kao i kod primene drugih antiepileptika, kod pojedinih pacijenata lečenih topiramatom može doći do povećanjaučestalosti napada ili nastanka novih tipova napada. Ovaj fenomen može biti posledica predoziranja, sniženjakoncentracije u plazmi drugog istovremeno primenjenih antiepileptika, progresije bolesti ili paradoksalnog efekta.

Tokom primene topiramata veoma je važna odgovarajuća hidratacija pacijenta. Hidratacija može smanjiti rizik za nastanak nefrolitijaze (videti u daljem tekstu). Adekvatna hidratacija pre i tokom aktivnosti poput vežbanja ili izlaganja visokim temperaturama, može smanjiti rizik za pojavu neželjenih efekata nastalih kao posledica pregrejavanja (videti odeljak 4.8).

OligohidrozaOligohidroza (smanjeno znojenje) je prijavljena kod pacijenata koji uzimaju topiramat. Smanjeno znojenje i hipertermija (porast telesne temperature) se mogu javiti naroćito kod male dece izložene visokoj spoljašnjoj temperaturi.

Poremećaji raspoloženja/depresija


6 od 25

Zabeležena je povećana incidenca poremećaja raspoloženja i depresije tokom terapije topiramatom.

Suicid/Suicidne idejeSuicidalne ideje i suicidno ponašanje su zabeleženi kod pacijenata lečenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta analiza randomiziranih, placebo-kontrolisanih studija, pokazala je da antiepileptici dovode do malog porasta rizika za nastanak suicidnih ideja i ponašanja. Mehanizam nije poznat, a dostupni podaci neisključuju mogućnost postojanja povećanog rizika tokom terapije topiramatom.

U dvostruko slepim kliničkim studijama, događaji povezani sa suicidom (suicidalne ideje, pokušaji suicida isuicid) javljali su se sa učestalošću od 0,5% kod pacijenata koji su primali topiramat (46 od 8652 lečenapacijenta) i sa približno tri puta većom incidencom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (0,2%, 8od 4045 lečenih pacijenata).

Zbog toga, kod pacijenata treba pratiti simptome i znake suicidnih ideja i ponašanja i ako je potrebno primeniti odgovarajuću terapiju. Pacijentima (i njihovim negovateljima) treba savetovati da potraže savet lekara u slučajupojave suicidnih ideja ili ponašanja.

NefrolitijazaKod pojedinih pacijenata, a posebno kod onih sa predispozicijom za nefrolitijazu, može postojati povećan rizikza nastanak bubrežnih kamenaca i pratećih znakovaa i simptoma kao što su bubrežne kolike, bol u predelu bubregaili slabinskom predelu.

Faktori rizika za nefrolitijazu uključuju prethodno stvaranje kamenaca, porodičnu anamnezu za nefrolitijazu i hiperkalciuriju. Nijedan od faktora rizika ne može sa sigurnošću da predvidi nasatanak kamenaca tokom terapije topiramatom. Pored toga, pod povećanim rizikom mogu biti pacijenti koji uzimaju druge lekove koji su povezani sa nefrolitijazom.

Oslabljena funkcija bubregaKod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega (CLcr ≤ 70 mL/min) topiramat treba primenjivati sa obzirom da su plazma i renalni klirens smanjeni. Za posebne preporuke o doziranju kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega, videti odeljak 4.2.

Oslabljena funkcija jetreKod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre, topiramat treba primenjivati sa oprezom s obzirom da može biti smanjen klirens topiramata.

Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog uglaKod pacijenata koji su lečeni topiramatom zabeležen je sindrom koga čine akutna miopija sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju naglo smanjenje oštrine vida i/ili bol u oku. Oftalmološki nalaz može da uključuje miopiju, smanjenu dubinu prednje očne komore, okularnu hiperemiju (crvenilo) i povećanje intraokularnog pritiska. Midrijaza može, ali i ne mora biti prisutna. Ovaj sindrom može biti povezan sa supracilijarnim izlivom koji dovodi do anteriornog pomeranja sočiva i irisa, sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi su se tipično javljali tokom prvog meseca započinjanja tearpije topiramatom. Nasuprot primarnom glaukomu uskog ugla, koji je redak kod osoba mlađih od 40. godina, sekundarni glaukom zatvorenog ugla povezan sa primenom topiramata, zabeležen je u pedijatrijskoj populaciji kao i kod odraslih pacijenata. Terapija podrazumeva prekid primene topiramata što je brže moguće u zavisnosti od procene


7 od 25

ordirajućeg lekara, kao i primenu odgovarajućih mera u cilju smanjenja intraokularnog pritiska. Ove mere generalno dovode do smanjenja intraokularnog pritiska.

Povišeni intraokularni pritisak bilo koje etiologije, ako se ne leči, može dovesti do ozbiljnih posledica, uključujući i gubitak vida.

Treba proceniti, da li pacijente sa anamnezom očnih oboljenja, treba lečiti topiramatom.

Metabolička acidozaHiperhloremijska metabolička acidoza bez anjonskog gapa (npr. sniženje koncentracije bikarbonata u serumuispod referentnih vrednosti, bez postojanja respiratorne alkaloze) je povezana sa terapijom topiramatom. Ovo smanjenje serumskih bikarbonata posledica je inhibitornog dejstva topiramata na renalnu karbon anhidrazu.Generalno, sniženje koncentracije bikarbonata se javlja na početku terapije, iako se može javiti u bilo kojevreme trajanja terapije. Ova sniženja su obično blaga do umerena (prosečno smanjenje od oko 4 mmol/l pri dozi od 100 mg/dan i većoj kod odraslih, i oko 6 mg/kg kod pedijatrijskih pacijenata). Retko se kod pacijenata javilo smanjenje koncentracije bikarbonata ispod 10 mmol/l. Stanja ili određene terapije koje stvaraju predispoziciju za nastanak acidoze (npr. bolesti bubrega, ozbiljna respiratorna oboljenja, epileptični status, dijareja, hirurške intervencije, ketogena dijeta ili pojedini lekovi) mogu dodatno potencirati smanjenje bikarbonata izazvano topiramatom.

Hronična metabolička acidoza povećava rizik za nastanak bubrežnih kamenaca i potencijalno može dovesti doosteopenije.

Hronična metabolička acidoza kod dece može dovesti do usporenja rasta. Efekti topiramata na posledice vezane za kosti nisu sistematski ispitivani kod dece i odraslih.

U zavisnosti od postojećih poremećaja, preporučuje se odgovarajuća procena i merenje koncentracijebikarbonata u serumu tokom terapije topiramatom. Ukoliko dođe do nastanka metaboličke acidoze i njenogodržavanja, treba uzeti u obzir postepeno smanjenje doze ili prekid primene topiramata (postepenim smanjivanjem doze).

Topiramat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajima ili dodatnim terapijama koje predstavljaju faktor rizika za pojavu metaboličke acidoze.

Oštećenje kognitivne funkcijeKognitivno oštećenje kod epilepsije je multifaktorijalno i može biti posledica osnovne etiologije, posledica epilepsije ili posledica antiepileptičke terapije. U literaturi su prijavljeni slučajevi oštećenja kognitivne funkcije kod odraslih na terapiji topiramatom, što je zahtevalo odgovarajuću redukciju u doziranju ili prekid terapije.Ipak, ispitivanja koja se odnose na kognitivni ishod kod dece koja su lečena topiramatom su nedovoljna i efekatse još uvek mora razjasniti.

Dodaci u ishraniNeki pacijenti mogu izgubiti na težini tokom terapije topiramatom. Preporučuje se praćenje telesne težinepacijenata koji su na terapiji topiramatom. Dolaze u obzir i davanje nutritivnih suplemenata ili povećanje unosahrane ukoliko pacijenti gube telesnu težinu tokom uzimanja topiramata.

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp


8 od 25

laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne apsorpcije ne smeju koristiti ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Efekat topiramata na druge antiepileptikeDodavanje topiramata drugim antiepilepticima (fenitoinu, karbamazepinu, valproinskoj kiselini, fenobarbitonu,primidonu) nema uticaja na njihove koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže, osim kod nekih pacijenata kodkojih dodavanje topiramata fenitoinu može dovesti do porasta koncentracije fenitoina u plazmi. Porastkoncentracije fenitoina verovatno nastaje kao rezultat inhibicije specifične polimorfne izoforme enzima (CYP 2C19). Zbog toga se kod svakog pacijenta koji ispolji kliničke znake ili simptome toksičnosti tokom uzimanja fenitoina, koncentracija fenitoina mora pratiti.

U studijama ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod pacijenata sa epilepsijom, pokazano je da dodavanjetopiramata lamotriginu nije imalo uticaj na koncentraciju lamotrigina u stanju ravnoteže, pri dozama topiramata od 100 do 400 mg/dan. Pored toga, nije bilo promene koncentracije topiramata u stanju ravnoteže u toku ili nakon prekida primene lamotrigina (prosečna doza od 327 mg/kg/dan).

Topiramat inhibira enzim CYP 2C19 i može uticati na metabolizam drugih lekova koji se odvijaputem ovog enzima (npr. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Efekti drugih antiepileptika na topiramatFenitoin i karbamazepin snižavaju koncentraciju topiramata u plazmi. Dodavanje ili prestanak primene fenitoinaili karbamazepina tokom terapije topiramatom može zahtevati prilagonavanje doze topiramata. Prilagođavanjedoze treba izvršiti procesom titracije, prema kliničkom odgovoru pacijenta. Dodavanje ili prekid primene valproinske kiseline ne dovodi do klinički značajnih promena koncentracije topiramata u plazmi i ne zahteva promene u doziranju topiramata. Rezultati ovih interakcija su sumirani u sledećoj tabeli:

Istovremeno primenjenidrugi antiepileptik

Koncentracijaantiepileptika

Koncentracijatopiramata

Fenitoin ↔** ↓Karbamazepin ↔ ↓Valproična liselina ↔ ↔Lamotrigin ↔ ↔Fenobarbiton ↔ NSPrimidon ↔ NS↔ = bez uticaja na koncentraciju u plazmi (≤ 15% promena)** = porast koncentracije leka u plazmi kod pojedinih bolesnika↓ = sniženje koncentracije leka u plazmiNS = nije ispitano

Ostale interakcijeDigoksinU studiji primene jedne doze, površina ispod krive koncentracije digoksina u serumu (PIK) smanjila se za 12% usled istovremene primene topiramata. Klinički značaj ovog nalaza nije utvrđen. Kada se topiramat dodaje u


9 od 25

terapiju, ili se obustavlja njegova primena kod pacijenata koji su na terapiji digoksinom, potrebno je obratiti veliku pažnju na redovno praćenje koncentracija digoksina u serumu.

Depresori CNSU kliničkim studijama nije procenjivana istovremena primena topiramata i alkohola ili drugih depresora CNS. Preporučuje se da se topiramat ne uzima istovremeno sa alkoholom i drugim depresorima CNS.

Preparati na bazi kantariona (Hypericum perforatum)Rizik od sniženja koncentracije topiramata u plazmi i gubitka efikasnosti može se videti tokom istovremene primene topiramata i kantariona. Nisu sprovedene studije koje procenjuju ovu interakciju.

Oralni kontraceptiviU farmakokinetičkom studiji interakcija na zdravim ženama, koje su istovremeno primale kombinovani oralni kontraceptiv, koji sadrži 1 mg noretindrona (NET) i 35 μg etinil-estradiola (EE), primena topiramata, bez drugih lekova, u dozama od 50 do 200 mg/dan nije statistički značajno menjala srednje vrednosti PIK-a nijedne od komponenti oralnog kontraceptiva. U drugoj studiji, izloženost etinil-estradiolu je bila statistički značajno smanjena pri dozama topoiramata od 200, 400 i 800 mg/dan (18%, 21% odnosno 30%) kada se daje kao dopunska terapija kod pacijenata sa epilepsijom koji uzimaju valproičnu kiselinu. U obe studije, topiramat (50-200 mg dnevno kod zdravih dobrovoljaca i 200-800 mg/dan kod pacijenata sa epilepsijom) nije imao značajne efekte na izloženost noretindronu. Iako je postojalo dozno-zavisno smanjenje raspoloživosti etinil-estradiola prilikom primene topiramata u doznom rasponu od 200-800 mg/dan (kod pacijenata sa epilepsijom), nije bilo značajnog dozno-zavisnog smanjenja u izloženosti etinil-estradiolu pri dozama od 50 do 200 mg/dan (kod zdravih dobrovoljaca) topiramata. Klinički značaj ovih promena nije poznat. Mogućnost smanjenja efikasnosti kontraceptiva, kao i povećanu mogućnost probojnog krvarenja treba uzeti u obzir kod pacijentkinja koji uzimaju istovremeno kombinaciju oralnih kontraceptiva i topiramat. Pacijentkinje koje uzimaju kontraceptive koji sadrže estrogen treba upozoriti da prijave bilo kakvu promenu u vezi sa krvarenjem. Efikasnost kontraceptiva može biti smanjena, čak i ako se ne javi probojno krvarenja.

LitijumKod zdravih dobrovoljaca uočeno je smanjenje sistemske izloženosti litijuma (18% za PIK) tokom istovremene primene topiramata u dozi od 200 mg/dan. Kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, primena topiramata u dozi od 200 mg/dan nije menjala farmakokinetiku litijuma. Menutim, tokom primene topiramata u dozama do 600 mg/dan uočen je porast sistemske izloženosti (26% za PIK) litijuma. Koncentraciju litijuma treba pratiti prilikom istovremene primene topiramata.

RisperidonStudije interakcija nakon primene jedne doze kod zdravih dobrovoljaca ili više doza kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem dale su slične rezultate. Kada je primenjen zajedno sa topiramatom u rastućim dozama od 100, 250 i 400 mg/dan došlo je do smanjenja sistemske izloženosti risperidonu (16% i 33% za PIK u stanju ravnoteže pri dozama od 250 odnosno 400 mg/dan) primenjenog u doznom rasponu od 1 do 6 mg/kg/dan.Međutim, razlike za PIK ukupno aktivnog leka kada je risperidon primenjivan sam u odnosu na kombinovanuterapiju sa topiramatom nisu bile statistički značajne. Zapažene su minimalne promene u farmakokinetici ukupnoaktivnog leka (risperidon + 9-hidroksirisperidon), a nisu uočene promene kada je u pitanju 9-hidroksirisperidon.Nije došlo do klinički značajnih promena u sistemske izloženosti aktivnog risperidona, kao ni topiramata. Kada se topiramat uvodi u terapiju pacijentima koji su već na terapiji risperidonom (1-6 mg/dan), prijavljena je većaučestalost neželjenih reakcija (90% odnosno 54%) u odnosu na period pre uvođenja topiramata (250-400 mg/dan). Nejčešća neželjena dejstva nakon uvođenja topiramata u terapiju su bila: somnolencija (27% i 12%),


10 od 25

parestezije (22% i 0%) i mučnina (18% odnosno 9%).

HidrohlortiazidStudije interakcije dva leka, sprovedena kod zdravih dobrovoljaca procenjivala je farmakinetiku hidrohlorotiazida (25 mg q24h) i topiramata (96 mg q12 h) u stanju ravnotežne koncentracije, kada su primenjivani pojedinačno ili istovremeno. Rezultati ove studije ukazuju da je došlo do porasta maksimalne koncentracije (Cmax) topiramata za 27% i PIK-a za 29%, kada je hidrohlortiazid dodavan topiramatu. Klinički značaj ovih promena nije poznat. Dodavanje hidrohlortiazida u terapiju topiramatom može zahtevati prilagođavanje doze topiramata. Farmakokinetika hidrohlorotiazida u stanju ravnoteže se nije značajno menjala prilikom istovremene primene topiramata. Klinički laboratorijski rezultati ukazuju na sniženje koncentracije kalijuma u serumu posle primene topiramata ili hidrohlorotiazida. Ovo sniženje je bilo veće kada su topiramat i hidrohlorotiazid primenjivani istovremeno.

MetforminU studiji interakcije dva leka sprovedene kod zdravih dobrovoljaca ispitivane su koncentracije topiramata i metformina u plazmi u stanju ravnoteže, kada je davan samo metformin ili je primenjivana kombinacija metformina i topiramata. Rezultati studije pokazuju porast srednje Cmax i srednje PIK0-12h metformina za 18%odnosno 25%, dok se rednji Cl/F smanjuje za 20% kada se metformin primenjuje istovremeno sa topiramatom. Topiramat nije uticao na tmax metformina. Nije jasan klinički značaj uticaja topiramata na farmakokinetiku metformina. Izgleda da je klirens topiramata smanjen kada se uzima zajedno sa metforminom. Nije poznato koliki je stepen promene klirensa. Klinički značaj efekta metformina na farmakokinetiku topiramata nije jasan.

Kada se topiramat uvodi u terapiju, ili se prekida njegova primena kod pacijenata koji su na terapiji metforminom, potreban je oprez u smislu adekvatne kontrole stanja šećerne bolesti.

PioglitazonStudija interakcije dva leka na zdravim dobrovoljcima ispitivala je farmakokinetiku topiramata i pioglitazona u stanju ravnoteže kada su primenjivani pojedinačno ili u kombinaciji. Primećeno je smanjenje PIKτ, ss

pioglitazona za 15%, bez promena Cmax, ss. Ovaj nalaz nije bio statistički značajan. Pored toga, došlo je i do smanjenja Cmax, ss za 13% i PIK τ, ss za 16% aktivnih hidroksi metabolita, a za 60% su se smanjili Cmax i PIK aktivnih keto metabolita. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Kada se topiramat uvodi u terapiju kod pacijenata koji su na terapiji pioglitazonom ili obrnuto, potrebna je pažljiva kontrola stepena dijabetičkog poremećaja.

GliburidStudija interakcije dva leka sprovedena je kod pacijenata sa diijabetesom tipa II, ispitivala je farmakokinetiku gliburida (u ravnotežnom stanju) kada je primenjivan sam gliburid (5 mg/dan) ili u kombinaciji sa topiramatom (150 mg/dan). Došlo je do smanjenja PIK24 gliburida za 25% tokom terapije topiramatom. Sistemska izloženost aktivnih metabolita, 4-trans-hidroksi-gliburid (M1) i 3-cis-hidroksigliburid (M2) je takođe bila smanjena za 13% odnosno 15%. Farmakokinetika topiramata u stanju ravnoteže nije bila promenjena istovremenom primenom gliburida.

Kada se topiramat uvodi u terapiju kod pacijenata koji su na terapiji gliburidom ili obrnuto, potrebno je pažljivopratiti pacijenta zbog odgovarajuće kontrole stanja dijabetičkog poremećaja.

Ostali oblici interakcijaSupstance koje stvaraju predispoziciju za nefrolitijazu


11 od 25

Ukoliko se topiramat uzima istovremeno sa drugim lekovima koji stvaraju predispoziciju za nefrolitijazu, rizikza nastanak nefrolitijaze može biti povećan. Za vreme terapije topiramatom treba izbegavati primenu ovakvihlekova, jer mogu stvoriti fiziološke uslove koji povećavaju rizik za nastanak bubrežnih kamenaca.

Valproična kiselinaIstovremena primena topiramata i valproične kiseline bila je povezana sa hiperamoniemijom sa ili bez postojanja encefalopatije, kod pacijenata koji su dobro podnosili svaki lek ponaosob. U većini slučajeva, simptomi i znaci su se povlačili nakon prekida primene jednog od primenjenih lekova. Ovo neželjeno dejstvo nije posledica farmakokinetičke interakcije. Udruženost pojave hiperamonijemije i primene topiramata u monoterapiji ili prilikom njegove kombinovane primene sa drugim antiepilepticima nije utvrđena.

Dodatne studije farmakokinetičkih interakcijaSprovedene su kliničke studije radi procene potencijala topiramata za stupanje u farmakokinetičke interakcije sa drugim lekovima. Promene Cmax i PIK nastale kao rezultat određenih interakcija su sumirane u tabeli. Druga kolona opisuje promenu koncentracije leka iz prve kolone kada je dodavan topiramat. Treća kolona (koncentracija topiramata) opisuje kako primena leka iz prve kolone utiče na koncentraciju topiramata.

Sumirani rezultati iz dodatne studije kliničkih interakcija lekovaIstovremeno primenjen lek Koncentracija istovremeno

primenjenog leka¹Koncentracija topiramata¹

Amitriptilin ↔ 20% porast Cmax i PIK nortriptilin metabolita

NS

Dihidroergotamin (oralno i subkutano)

↔ ↔

Haloperidol ↔ 31% porast PIK redukovanog metabolita

NS

Propranolol ↔ 17% porast Cmax za 4-=H-propranolol (TMP 50 mg q12h)

9% i 16% porast Cmax , 9% i 17% porast PIK (40 odnosno 80 mg propranolola q12h)

Sumatriptan (oralno i subkutano) ↔ NSPizotifen ↔ ↔Diltiazem 25% smanjenje PIK diltiazema i

18% smanjenje DEA, i ↔ za DEM*

20% porast PIK

Venlafaksin ↔ ↔Flunarizin 16% porast PIK

(TMP 50 mg q12h)²↔

¹ promena vrednosti u % srednje Cmax ili PIK u odnosu na monoterapiju↔ = bez efekta na Cmax i PIK (≤ 15% promene) polazne supstanceNS = nije ispitivano*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem² Porast PIK za flunarizin za 14% kod pacijenata koji primaju samo flunarizin. Porast može biti posledicakumulacije leka tokom postizanja stanja ravnoteže

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja


12 od 25

Topiramat je ispoljavao teratogene efekte kod miševa, pacova i zečeva. Kod pacova, topiramat prolazi placentalnu barijeru.

Nisu sprovedena adekvatne i dobro kontrolisane kliničke studije primene topiramata kod trudnica.

Podaci iz registra trudnoća Ujedinjenog Kraljevstva i registra trudnoća antiepeileptičkih lekova Severne Amerike (North American Antiepileptic Drug NAAED) sugerišu na mogućnost postojanja povezanosti između primene topiramata tokom trudnoće i kongenitalnih malformacija (npr. kraniofacijalni defekti, kao što su rascep usne/nepca, hipospadija i anomalije različitih organskih sistema). Podaci iz NAAED registar trudnoća kod monoterapije topiramatom pokazuju tri puta veću incidencu velikih kongenitalnih malformacija, u poređenju sa referntnom grupom koja nije uzimala antiepileptike. Pored toga, postojala je viša prevalenca male telesne mase na rođenju (<2500 grama) nakon terapije topiramatom, u poređenju sa referentnom grupom.

Pored toga, podaci iz registara kao i druga ispitivanja ukazuju da, u poređenju sa monoterapijom, postoji povećani rizik od teratogenih efekata koji su udruženi sa upotrebom antiepileptika u kombinovanoj terapiji.

Preporuka je da žene u reproduktivnom periodu koriste odgovarajuće mere kontracepcije i razmotre alternativne terapijske mogućnosti.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se topiramat izlučuje u mleko. Izlučivanje topiramata u humano mleko nije bilo ispitivano u kontrolisanim studijama. Ograničena zapažanja kod pacijentkinja, ukazuju na znatno izlučivanje topiramata u mleko dojilja. S obzirom da se mnogi lekovi izlučuju u mleko dojilja, trebadoneti ispravnu odluku da li prekinuti sa dojenjem ili prekinuti sa primenom topiramata, uzimajući u obzir značaj leka za majku.

Indikacija- EpilepsijaTokom trudnoće, topiramat treba propisati tek posle potpunog informisanja žena o poznatim rizicimakoja nekontrolisana epilepsija ima na trudnoću, kao i o potencijalnim rizicima za ispoljavanje štetnih efekataleka na fetus.

Indikacija – Profililaksa migreneKontraindikovana je primena topiramata u trudnoći i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće metode kontracepcije (videti odeljak 4.3 i 4.5).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Topiramat ima blagi ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Topiramat deluje na centralni nervni sistem i može izazvati pospanost, ošamućenost i slične simptome. Takođe, može dovesti do poremećaja vida i/ili zamućenog vida. Ova neželjena dejstva mogu biti potencijalno opasna kod pacijenata koji upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama, naročito pre nego se stekne iskustvo sa primenom topiramata kod svakog pacijenta ponaosob.

4.8. Neželjena dejstva


13 od 25

Bezbednost topiramata je procenjivana na osnovu baze podataka kliničkih studija u koje je bilo uključeno4111 pacijenata (3182 pacijenta koji su primali topiramat i 929 koji su dobijali placebo) koji su učestvovali u 20 dvostruko slepih ispitivanja i 2847 pacijenata koji su bili uključeni u 34 klinička ispitivanja otvorenog tipa. Topiramat je primenjivan kao dodatna terapija za lečenje primarno generalizovanih tonično-kloničkih napada, parcijalnih napada, napada povezanih sa Lennox-Gastaut sindromom, i kao monoterapija za lečenje novodijagnostikovane ili skorije dijagnostikovane epilepsije ili profilaksu migrene. Većina neželjenih dejstava su bila blaga do umerena. Neželjena dejstva zabeležena u kliničkim studijama kao i tokom post-marketinškog praćenja (označena *), prikazana su po učestalosti pojave u kliničkim ispitivanjima u Tabeli 1.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti:Veoma česta (>1/10) Česta (>1/100 do <1/10) Povremena (>1/1,000 do < 1/100) Retka (>1/10,000 do <1/1,000) Veoma retka (<1/10,000), nije poznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

Najčešća neželjena dejstva (sa incidencom > 5% i većom u poređenju sa placebom, kod najmanje jedneindikacije za primenu topiramata u dvostruko slepim, kontrolisanim kliničkim studijama) bila su: anoreksija,smanjenje apetita, bradifrenija, depresija, poremećaji jezičkog izražavanja, insomnija, poremećaj koordinacije, poremećaj pažnje, ošamućenost, dizartrija, disgeuzija, hipoestezija, letargija, oštećenje memorije, nistagmus, parestezije, somnolencija, tremor, diplopija, zamućen vid, dijareja, mučnina, umor, razdražljivost i smanjenje telesne težine.

Tabela 1: Neželjene reakcije topiramata

Klasifikacija sistema organa

Veoma česta Česta Povremena Retka Nije poznata učestalost

Infekcije i infestacije

Nazofaringitis*

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Anemija leukopenija, trombocitopenija, limfadenopatija, eozinofilija

Neutropenija*

Imunološki poremećaji

Hipersenzitivnost

Alergijski edem*, konjuktivalni edem*

Poremećaji metabolizma i ishrane

Anoreksija, smanjenje apetita

Metabolička acidoza, hipokalemija, pojačan apetit, polidipsija

Hiopohloremijska acidoza

Psihijatrijski poremećaji

Depresija Bradifrenija, insomnija, poremećaj

Suicidalne ideje, pokušaj suicida,

Manija, panični poremećaji, osećaj očaja*,


14 od 25

jezičkog izražavanja, anksoznost, konfuzno stanje, dezorijentacija, agresija, promene raspoloženja, agitacija, brze promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, bes, poremećaj ponašanja

halucinacije, psihotički poremećaj, slušne halucinacije, vizuelne halucinacije, apatija, nemogućnost spontanog govora, poremećaj spavanja, afektivna labilnost, smanjenje libida, nemir, plačljivost, disfemija, euforično raspoloženje, paranoja, perservacija, panični napad, plačljivost, poremećaj čitanja, inicijalna insomnija, ravnodušnost, poremećaj mišljenja, gubitak libida, zaravnjenost, insomnija tokom noći, rastrojenost, rano jutarnje buđenje, panične reakcije, porast raspoloženja

hipomanija

Poremećaji nervnog sistema

Parestezije, somnolencija, ošamućenost

Poremećaj pažnje, oštećenje pamćenja,

Smanjenje stepena svesti, grand mal konvulzije,

Apraksija, poremećaj cirkardijalnog ritma spavanja,


15 od 25

amnezija, kognitivni poremećaji, mentalni poremećaji, oštećenje psihomotornih sposobnosti, konvulzije, poremećaj koordinacije, tremor, letargija, hipoestezija, nistagmus, disgeuzija, poremećaj ravnoteže, dizartrija, intencioni tremor, sedacija

defekt vidnog polja, kompleksni parcijalni napadi, poremećaj govora, psihomotorna hiperaktivnost, sinkopa, senzorni poremećaj, povećano lučenje pljuvačke, hipersomnija, afazija, repetativni govor, hipokinezija, diskinezija, posturalna vrtoglavica, slab kvalitet sna, osećaj pečenja, gubitak senzibiliteta, parozmija, cerebelarni sindrom, dizestezija, hipogeuzija, stupor, teško hodanje, aura, ageuzija, disgrafija, disfazija, periferna neuropatija, presinkopa, distonija, žmarci

hiperestezija, hipozmija, anozmija, esencijalni tremor, akinezija, odsustvo reakcije na stimulans

Poremećaji na nivou oka

Zamućenje vida, diplopija, poremećaj vida

Smanjenje očne vodice, skotom, miopija*, nenormalan

Unilateralno slepilo, prolazno slepilo,

Glaukom zatvorenog ugla*, makulopatija*,


16 od 25

osećaj u oku*, suvo oko, fotofobija, blefarospazam, pojačana lakrimacija, fotopsija, midrijaza, presbiopija

glaukom, poremećaj akomodacije, poremećaj dubine vida, scintilirajući skotom, edem očnog kapka*, noćno slepilo, ambliopija

poremećaj motorike oka*

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Vrtoglavica, tinitus, bol u uhu

Gluvoća, inulateralna gluvoća, neurosenzorna gluvoća, nelagodnost u ušima, oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji

Bradikardija, sinusna bradikardija, palpitacije

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija, ortostatska hipotenzija, crvenilo lica, valunzi

Rejnoov fenomen

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Dispneja, epistaksa, nazalna kongestija, rinoreja, kašalj*

Dispneja pri naporu, hipersekrecija iz paranazalnih sinusa, disponija

Gastrointestinalni poremećaji

Nauzeja, dijareja

Povraćanje, konstipacija, bol u gornjem delu abdomena, dispepsija, abdominalni bol, suva usta, nelagodnost u želucu, oralna parestezija, gastritis, nelagodnost u stomaku

Pankreatitis, flatulencija, gastroezofagusna refluksna bolest, bol u donjem delu abdomena, oralna hipoestezija, krvarenja iz gingiva, abdominalna distenzija,


17 od 25

epigastrična nelagodnost, abdominalna osetljivost, hipersekrecija pljuvačke, bol u usnoj duplji, neprijatan zadah, glosodinija

Hepatobilijarni poremećaji

Hepatitis, insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Alopecija, osip, pruritus

Anhidroza, facijalna hipoestezija, urtikarija, eritem, generalizovani pruritus, makularni osip, diskoloracija kože, alergijski dermatitis, oticanje lica

Stevens-Johnson-ov sindrom*, eritema multiforme*, poremećen miris kože,periorbitalni edem*, lokalizovana urtikarija

Toksična epidermalna nekroliza*

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Artralgija, mišićni spazmi, mijalgija, mišićni trzaji, mišićna slabost, miskuloskeletni bol u grudima

Oticanje zglobova*, mišićnoskeletna ukočenost, bol u slabinama, zamor mišića

Osećaj nelagdnosti u ekstremitetima*

Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema

Nefrolitijaza, polakiurija, dizurija

Urinarni kamenci, urinarna inkontinencija, hematurija, Inkontinencija,nagla potreba za mokrenjem, renalne kolike, bol u predelu bubrega

Ureteralni kamenci, renalna tubularna nekroza*

Poremećaji reproduktivnog sistema i na

Erektilna disfunkcija, seksualna


18 od 25

nivou dojke disfunkcijaOpšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Zamor Pireksija, astenija, iritabilnost, poremećaj hoda, nelagodan osećaj, slabost

Hipertermija, žeđ, sindrom sličan gripu*, tromost, periferna hladnoća, osećaj pijanstva, osećaj nervoze

Edem lica, kalcinoza

Laboratorijska ispitivanja

Smanjenje telesne mase

Porast telesne mase*

Prisustvo krustala u urinu, poremećaj testa tandemskog hoda, smanjenje broja belih krvnih zrnaca, porast enzima jetre

Smanjenje bikarbonata u krvi

Društvene okolnosti

Teškoće sa učenjem

* Identifikovani kao neželjene reakcije iz post-marketinškog spontanog prijavljivanja. Njihova učestalost je bazirana na podacima iz kliničkih studija.

Pedijatrijska populacijaNeželjene reakcije koje su prijavljene češće (≥ 2 puta) kod dece nego kod odraslih u dvostruko-slepim kontrolisanim studijama uključujući:

- Smanjenje apetita- Povećanje apetita- Hiperhloremijska acidoza- Hipokalijemija- Poremećaj ponašanja- Agresija- Apatija- Inicijalna insomnija- Suicidalne ideje- Poremećaj pažnje- Letargija- Poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja- Loš kvalitet sna- Pojačana lakrimacija- Sinusna bradikardija- Osećaj abnormalnosti- Poremećaj hoda

Neželjene reakcije koje su prijavljene kod dece ali ne i kod odraslih u dvostruko-slepim kontrolisanim studijama


19 od 25

uključuju:- Eozinofiliju- Psihomotornu hiperaktivnost- Vertigo- Povraćanje- Hipertermija- Pireksija- Nemogućnost učenja

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

Znaci i simptomiPrijavljeni su slučajevi predoziranja topiramatom. Znaci i simptomi predoziranja su uključivali: konvulzije,pospanost, poremećaj govora, zamućen vid, diplopiju, poremećaj intelektualne aktivnosti, letargiju, poremećajkoordinacije, stupor, hipotenziju, abdominalni bol, agitaciju, ošamućenost i depresiju. U većini slučajeva kliničke posledice predoziranja nisu bile ozbiljne, ali su zabeleženi smrtni slučajevi nakon predoziranja sa višelekova uključujući i topiramat.

Predoziranje topiramatom može dovesti do teške metaboličke acidoze (vidi odeljak 4.4).

LečenjeTerapija akutnog predoziranja topiramatom, u slučaju da od uzimanja leka nije prošlo mnogo vremena,podrazumeva gastričnu lavažu ili izazivanje povraćanja. U in vitro uslovima pokazano je da medicinski ugalj adsorbuje topiramat. Terapija je potporna a pacijent treba da bude dobro hidriran. Pokazalo se da je hemodijaliza efikasna u eliminaciji topiramata iz organizma.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ostali antiepileptici

ATC kod: N03AX11


20 od 25

Topiramat spada u klasu sulfamat-supstituisanih monosaharida. Tačan mehanizam antikonvulzivnog i antimigrenoznog efekta topiramata nije poznat. Elektrofiziološka i biohemijska ispitivanja na kultivisanimneuronima idendifikovala su tri farmakološka svojstva topiramata koja mogu doprineti njegovom antikonvulzivnom dejstvu.

Topiramat blokira akcione potencijale koji nastaju depolarizacijom neurona, što ukazuje na blokadunatrijumovih kanala. Topiramat pojačava dejstvo GABA na GABAA receptore i povećava sposobnost GABA da indukuje ulazak jona hlorida u neuron, što ukazuje da topiramat potencira aktivnost ovog inhibirnog neurotransmitera.

Flumazenil, benzodijazepinski antagonist, ne blokira ovaj efekat, niti topiramat produžava otvorenost kanala,za razliku od barbiturata koji menjaju GABAA receptore.

Zbog upadljivo različitog antiepileptičkog profila topiramata u odnosu na benzodijazepine, može doći dopromene benzodijazepinske – insenzitivne subjedinice GABAA receptora. Topiramat antagonizuje sposobnostkainata da aktivira kainat/AMPA (ά-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propionska kiselina), podtipekscitatornih amino acidnih (glutamat) receptora, ali nema vidljivi efekat na aktivnost N-metil-D-aspartata(NMDA) kod NMDA receptorskog podtipa. Ovaj efekat topiramata se ispoljava kada su koncentracije preko 1mikroM do 200 mikroM, sa minimalnom aktivnošću od 1 mikroM do 10 mikroM.

Pored toga, topiramat inhibira neke izoenzime karboanhidraze. Ovaj farmakološki efekat je mnogo slabiji uodnosu na efekat acetazolamida, poznatog inhibitora karboanhidraze, i ne smatra se da predstavlja važnukomponentu antiepileptičkog dejstva topiramata.

U ispitivanjima na životinjama, topiramat ispoljava antikonvulzivnu aktivnost kod pacova i miševa koji sutestirani maksimalnim elektrošok konvulzijama (MES) i efikasan je kod modela epilepsije kod glodara, štouključuje toničke napade, napade tipa absensa kod pacova sa spontanom epilepsijom (SER) i toničke i kloničkenapade kod pacova sa nadraženim amigdalama ili sa globalnom ishemijom. Topiramat je samo slabo efikasanu sprečavanju kloničkih napada kada se GABAA indukuje pentilentetrazolom, koji je receptorski antagonista.

Ispitivanja na miševima, u kojima su miševi primili topiramat, karbamazepin ili fenobarbital, pokazujusinergističku antikonvulzivnu aktivnost ovih lekova, dok u kombinaciji topiramata sa fenitoinom ispitivanjapokazuju aditivnu antikonvulzivnu aktivnost. U dobro kontrolisanim dodatnim ispitivanjima, nije se pokazalakorelacija između koncentracije topiramata u plazmi i njegove kliničke efikasnosti. Kod ljudi nisu zabeleženislučajevi tolerancije.

Apsansni napadiDve manje kliničke studije su sprovedene i uključile su decu uzrasta od 4-11 godina starosti (CAPSS-326 iTOPAMAT-ABS-001). U jednoj je bilo uključeno 5 dece, a u drugoj je bilo uključeno 12 dece pre nego što jekljiničko ispitivanje završeno pre vremena zbog izostanka terapijskog odgovora. Doze koje su seupotrebljavale u ovim studijama su iznosile do oko 12 mg/kg u studiji TOPAMAT-ABS-001 i maksimalnomanje od 9 mg/kg/dan ili 400 mg/dan u ispitivanju CAPSS-326. Ove studije ne pružaju dovoljno dokaza da bise doneo zaključak o efikasnosti ili sigurnosti primene u pedijatrijskoj populaciji.

5.2. Farmakokinetički podaci


21 od 25

Farmakokinetički profil topiramata u odnosu na druge antiepileptičke lekove pokazuje dugo poluvremeeliminacije iz plazme, linearnu farmakokinetiku, pretežno renalni klirens, nema specifičnog vezivanja zaproteine plazme i nema klinički značajnih aktivnih metabolita.

Topiramat nije potentni induktor enzima, može se uzeti nezavisno od obroka i rutinsko praćenje koncentracijetopiramata u plazmi nije neophodno. U kliničkim ispitivanjima, nije bilo doslednog odnosa između koncentracije u plazmi i efikasnosti ili neželjenih dejstava.

ResorpcijaTopiramat se brzo i dobro resorbuje. Posle oralne primene 100 mg topiramata kod zdravih dobrovoljacamaksimalne koncentracije (Cmax) od 1,5 µg/mL postignute su u toku 2-3 sata (Tmax).

Na osnovu izmerene radioaktivnosti iz urina, srednji obim resorpcije doze od 100 mg 14C-obeleženogtopiramata iznosio je najmanje 81%. Nije bilo značajnog efekta hrane na bioraspoloživost topiramata.

DistribucijaGeneralno 13-17% topiramata se vezuje za proteine u plazmi. Primećen je nizak kapacitet vezivnog mesta zatopiramat na/u eritrocitima, koje ima sposobnost zasićenja kada su koncentracije topiramata u plazmi iznad 4mikrograma/mL. Volumen distribucije varira inverzno u zavisnosti od doze. Srednji volumen distribucije kojije izmeren za pojedinačnu dozu u opsegu 100 do 1200 mg, iznosio je 0,55-0,8 L/kg. Zabeležen je uticaj pola navolumen distribucije. Vrednosti kod žena iznose oko 50% vrednosti kod muškaraca. Ovo se pripisuje većemprocentu telesne masti kod pacijenata ženskog pola i nema kliničke posledica.

MetabolizamTopiramat se ne metaboliše u velikoj meri (~20%) kod zdravih dobrovoljaca. Topiramat se metaboliše do 50%kod pacijenata koji primaju istovremenu antiepileptičku terapiju sa poznatim induktorima enzima. Izolovano ješest metabolita, nastalih hidroksilacijom, hidrolizom i glukuronidacijom, iz plazme, urina i fecesa ljudi. Svakiod metabolita predstavlja manje od 3% ukupne radioaktivnosti koja se izlučuje nakon primene 14C-topiramata.Testirana su dva metabolita, koji su zadržali najveći deo strukture topiramata, i ustanovljeno je da oni imajumalo ili su bez antikonvulzivnog dejstva.

EliminacijaKod ljudi, glavni put eliminacije nepromenjenog topiramata i njegovih metabolita je preko bubrega (najmanje81% doze). Oko 66% doze 14C-topiramata se izlučuje nepromenjen u urinu unutar četiri dana. Prilikom davanjatopiramata dva puta dnevno u dozama 50 mg i 100 mg, srednji renalni klirens je bio oko 18 mL/min, odnosno 17 mL/min. Dokazano je da se topiramat reapsorbuje u bubrežnim tubulima. Ovo je dokazano u ispitivanjimana pacovima kada je topiramat primenjen sa probenecidom, pri čemu se javio značajno povećan renalni klirenstopiramata. Ukupno gledano, plazma klirens kod ljudi posle oralne primene iznosi približno 20 do 30 mL/min.

Topiramat pokazuje nisku varijabilnost koncentracija u plazmi među subjektima i, stoga, ima predvidljivufarmakokinetiku. Farmakokinetika topiramata je linearna, sa konstantnim plazma klirensom, a površina ispodkrive raste dozno-zavisno pri dozama od 100 do 400 mg kod zdravih subjekata. Pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega može biti potrebno 4 do 8 dana da dostignu ravnotežne (steady state) koncentracije u plazmi. Srednja vrednost Cmax posle višestrukih, oralnih doza od 100 mg dva puta dnevno, primenjenih kod zdravih subjekata, iznosila je 6,76 μg/mL. Posle primene višestrukih doza od 50 mg i 100 mg topiramata dva puta dnevno, srednje poluvreme eliminacije iz plazme iznosilo je približno 21 sat.


22 od 25

Zajednička multipla primena doze topiramata od 100 mg do 400 mg dva puta na dan, sa fenitoinom ili karbamazepinom, pokazuje proporcionalno povećanje koncentracije topiramata u plazmi.

Plazma klirens i renalni klirens topiramata je smanjen kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (CLCR70 mL/min). Kao posledica, veće ravnotežne koncentracije se mogu očekivati kod pacijenata sa bubrežnominsuficijencijom u poredjenju sa pacijentima koji imaju normalnu funkciju bubrega. Dodatno, kod pacijenata sarenalnim oštećenjem može biti potrebno duže vremena da se postigne stanje ravnoteže pri primeni istih doza.Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se primena polovineuobičajene početne doze i doze održavanja.

Topiramat se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom. Kod hemodijalize koja traje duže, može doći do padakoncentracije topiramata ispod nivoa potrebnih za održavanje antikonvulzivnog efekta. Da bi se izbeglo nagloopadanje koncentracije topiramata tokom hemodijalize, potrebno je primeniti dodatnu dozu topiramata. Pristvarnoj proceni u obzir se mora uzeti sledeće: 1) vreme trajanja dijalize, 2) stopa klirensa dijaliznog sistemakoji se koristi i 3) efektivni renalni klirens pacijenta koji se podvrgava dijalizi.

Klirens topiramata iz plazme je smanjen za oko 26% kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem jetre.Zbog toga, topiramat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Klirens topiramata iz plazme je nepromenjen kod starijih subjekata ukoliko nemaju osnovno oboljenjebubrega.

Pedijatrijska populacija (farmakokinetika, deca do12 godina starosti)Farmakokinetika topiramata kod dece, kao i kod odraslih koji primaju dodatnu terapiju je linearna, klirens jenezavisan od doze, a ravnotežne (steady state) koncentracije u plazmi rastu dozno-proporcionalno. Međutim,deca imaju viši klirens i kraće poluvreme eliminacije. Shodno tome, koncentracije topiramata u plazmi za istudozu u mg/kg mogu da budu niže kod dece u poređenju sa odraslima. Kao i kod odraslih, antiepileptički lekovikoji indukuju enzime u jetri smanjuju ravnotežne koncentracije u plazmi.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

U pretkliničkim ispitivanjima fertiliteta, uprkos maternalnoj i pateralnoj toksičnosti pri niskim dozama kao štoje 8 mg/kg/dan, nije bilo efekata na fertilitet ni kod muških ni kod ženskih pacova, pri dozama do 100mg/kg/dan.

U pretkliničkim ispitivanjima, topiramat je pokazao da ima teratogeni efekat na ispitivane vrste (miševi, pacovii zečevi). Kod miševa, fetalna težina i skeletna osifikacija su bile smanjene pri dozama od 500 mg/kg/dan ukonjukciji sa maternalnom toksičnošću. Ukupan broj fetalnih malformacija kod miševa je bio povećan kodsvih grupa koje su tretirane lekom (20, 100 i 500 mg/kg/dan).

Kod pacova, dozno-zavisna maternalna i embrio/fetalna toksičnost (smanjena fetalna težina i/ili skeletnaosifikacija) se javila pri dozama do 20 mg/kg/dan sa teratogenim efektima (defekti ekstremiteta i prstiju) pridozama 400 mg/kg/dan i višim. Kod zečeva, dozno-zavisna maternalna toksičnost je zapažena pri dozama do10 mg/kg/dan sa embrio/fetalnom toksičnošću (povećana smrtnost) pri dozama do 35 mg/kg/dan, i teratogenimefektima (vertebralne malformacije i malformacije rebara) pri dozama do 120 mg/kg/dan.


23 od 25

Teratogeni efekti koji su se javili kod pacova i zečeva su bili slični efektima koji se javljaju sa inhibitorimakarboanhidraze, koji nisu bili udruženi sa malformacijama kod ljudi. Efekti na rast su se javili u vidu smanjenetežine na rođenju i tokom dojenja kod mladunčadi ženki pacova koje su dobijale 20 ili 100 mg/kg/dan tokomperioda gestacije i laktacije. Kod pacova, topiramat prolazi kroz placentu.

Kod mladih pacova, dnevna oralna primena topiramata u dozama do 300 mg/kg/dan tokom perioda ranogdetinjstva, detinjstva i adolescencije dovodi do toksičnosti koja je slična kao kod odraslih jedinki (smanjenouzimanje hrane sa smanjenim dobijanjem telesne mase, centrolobularna hepatocelularna hipertrofija). Nije biloznačajnih efekata na rast tibije ili mineralnu gustinu femura, na dojenje i reproduktivni razvoj, neurološkirazvoj (uključujući procenu memorije i sposobnosti učenja), parenje i fertilitet ili parametre histerotomije.In vitro i in vivo testovi mutagenosti sa topiramatom nisu pokazali genotoksičan potencijal.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Topiramat Sandoz, 25 mg, film tablete :Jezgro film tablete:Laktoza, monohidratCeluloza, mikrokristalnaSkrob, preželatinizovanNatrijum-skrobglikolat tip AMagnezijum-stearatFilm tablete (Opadry White 13B58802)Hipromeloza 6cpTitan-dioksid E171MakrogolPolisorbat 80

Topiramat Sandoz, 50 mg, film tableteJezgro film tablete:Laktoza, monohidratCeluloza, mikrokristalnaSkrob, preželatinizovanNatrijum-skrobglikolat tip AMagnezijum-stearatFilm tablete (Opadry Yellow 13B52425)Hipromeloza 6cpTitan-dioksid E171MakrogolGvožđe-oksid, žuti E172Polisorbat 80

Topiramat Sandoz, 100 mg, film tableteJezgro film tablete:Laktoza, monohidratCeluloza, mikrokristalnaSkrob, preželatinizovan


24 od 25

Natrijum-skrobglikolat tip AMagnezijum-stearatFilm tablete (Opadry White 13B58802)Hipromeloza 6cpTitan-dioksid E171MakrogolPolisorbat 80

6.2. Inkompatibilnost

Nije poznato.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25°C.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Topiramat Sandoz, 25 mg, film tableteU kartonskoj kutiji se nalazi 3 Al- aluminijumski blister (OPA/Al/PE-Al/PE blister) sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta).



6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Nema posebnih uputstava.

7. NOSILAC DOZVOLE

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Predstavništvo Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE


25 od 25

Topiramat Sandoz, 25 mg, film tablete: 515-01-8706-11-002Topiramat Sandoz, 50 mg, film tablete: 515-01-8707-11-002Topiramat Sandoz, 100 mg, film tablete: 515-01-8708-11-002

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLETopiramat Sandoz, 25 mg, film tablete: 10.04.2014.Topiramat Sandoz, 50 mg, film tablete: 10.04.2014.Topiramat Sandoz, 100 mg, film tablete: 10.04.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2013.

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA...titracije, mogu da se primene manje doze ili duži intervali između...

Documents

Transcript of SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA...titracije, mogu da se primene manje doze ili duži intervali između...