Rights / License: Research Collection In Copyright - Non … · 2020-03-26 · Zurich2011. Abstract...
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Research Collection
Doctoral Thesis
Ru/PNNP-catalyzed asymmetric Diels-Alder and Ficini reactionson alkylidene β-ketoesters
Author(s): Schotes, Christoph
Publication Date: 2011
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-006836216
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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ETH Library
Diss. ETH No. 19959
Ru / PNNP-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder andFicini Reactions on Alkylidene β-Ketoesters
A dissertation submitted to
ETH ZURICH
for the degree of
DOCTOR OF SCIENCES
presented by
CHRISTOPH SCHOTESMSc in Chemistry ETH
born on August 31st, 1982citizen of Germany
accepted on the recommendation ofProf. Dr. Antonio Mezzetti, examiner
Prof. Dr. Erick M. Carreira, co-examinerProf. Dr. Antonio Togni, co-examiner
Zurich 2011
Abstract
Upon double chloride abstraction with (Et3O)PF6, complex [RuCl2(PNNP)] (1)forms the elusive dicationic complex [Ru(OEt2)2(PNNP)](PF6)2 (2), which contains ahighly Lewis acidic Ru / PNNP fragment and reacts with β-ketoesters like 2-tert-butoxycarbonylcyclopentanone (3a) to form [Ru(3a)(PNNP)](PF6)2 (4a), a rare example ofa transition metal complex with a non-deprotonated β-ketoester. The α-methine proton in4a is acidified by at least 6 orders of magnitude as compared to 3a, and deprotonation byamines forms the stable monocationic enolato complex [Ru(3a–H)(PNNP)](PF6) (5a). Thisspecies undergoes a hydride abstraction reaction upon treatment with Ph3C(PF6) to give thedicationic complex [Ru(6a)(PNNP)](PF6)2 (7a), which contains the alkylidene β-ketoester6a.
O
OtBuO
Ru
N
P
NP
5aO
OtBuO
Ru
N
P
NP7a
(Ph3C)PF6
– Ph3CH
– (HNEt3)PF6 NEt3Ru
N N
PPh2
PPh2
Cl
Cl
Et2O
Et2ORu
N
P
NP2 (Et3O)PF6
1
O O
OtBuO
OtBuOH
Ru
N
P
NP
4a3a
activateddoublebond
(PF6)2 (PF6)2
(PF6)(PF6)2
2
The enone moiety of the unsaturated β-ketoester 6a is activated by coordination to thedicationic Ru / PNNP fragment, thus catalytic amounts of 2 readily promote Diels-Alderreactions with dienes 8, 9, and 10 to form the bicyclic products 11, 12, and 13 in highyields and up to 93% ee.
7a
(Et3O)PF6 (2 equiv) CH2Cl2/Et2O (1:1)
OCO2R1
R1 = tBu (6a)
1
Et (6b)Me (6c)
R2
R2
up to 93% ee
OMe
OR1O2C
H
O
H
H
R1O2C
MeO99% ee after recryst.
R2
R2
14
15
11 - 13
Me (8)OMe (9)OBn (10)
R2 =
viii
With Dane’s diene (14), enantiomerically pure estrone derivatives (15) were obtainedwith an ester-exo:endo ratio of up to 145:1 (after recrystallization). These products areinteresting in view of applications in medicinal chemistry, e.g. for prostate and breast cancertreatment. Complex 7a also catalyzes the first example of an enantioselective Ficini reaction,which, in its original form, is the [2+2] cycloaddition between an ynamine and an enone.Ynamides 16 react with unsaturated β-ketoesters of type 6 in the presence of catalyst 2to give the corresponding cyclobuteneamides 17 with excellent yield and enantioselectivity(16 examples, up to 99.5% ee after recrystallization). Selected examples of 17 have beentransformed into chiral ligands for Rh(I) and Pd(II) catalysis. Both the Diels-Alder and theFicini cycloaddition reactions make use of alkylidene β-ketoesters, which have been scarcelyexplored in cycloaddition reactions, to form all-carbon quaternary stereocenters with highenantioselectivity.
+
(1.1 equiv)
[RuCl2(PNNP)] (1)(10 mol%)
(Et3O)PF6 (20 mol%)CH2Cl2, 55 °C
sealed tube, 24 h
OCO2R1
NR3R4
R2
O CO2R1
R2
NR3R4
6
up to 99% yieldup to 92% ee
R2 is c-C6H11, Ph, n-C6H13, CH2OBn, or (CH2)2OSiMe2tBu,
R3 is Bn or Me, R4 is Ts, Ms, or Mbs
1617
R = tBu (6a)Et (6b)
The absolute configuration of three representative cycloaddition products and thestructure of the catalyst/substrate adduct 7a were determined by X-ray diffraction. In7a a phenyl ring of the PNNP ligand efficiently shields the lower face of the enone 6a,which is in agreement with the absolute configuration of the products and accounts for thehigh enantioselectivity. The large tert-butyl ester moiety of 6a points away from the bulkydiphenylphosphine groups of the ligand, thus ensuring complete diastereoselectivity in theformation of 7a.
On the other hand, the smaller methyl ester analogue 6c forms two diastereomeric com-plexes (7b and 7c), which were prepared in pure form by separating a mixture of the cor-responding enolato complexes 5b and 5c via column chromatography, followed by hydrideabstraction. Complexes 7b and 7c do not interconvert in solution and expose opposite enan-tiofaces of the coordinated alkylidene β-ketoester 6c. Addition of a stoichiometric amountof Dane’s diene (14) to 7b gives the major enantiomer 15b with 87% ee, whereas 7c givesthe minor enantiomer ent-15b with 97% ee.
ix
O
OMeO +
RuNP
N
PO
O
MeO
+
RuNP
N
P
no exchange
O
OMeO 2+
RuNP
N
PO
O
MeO
2+Ru
NP
N
P
O CO2Me
OMeH
H13S14S
8R
stoichiometricreaction
87% ee for 8R,13S,14S 97% ee for 8S,13R,14Rmajor enantiomer minor enantiomer
5c5b
OMeO2C
MeOH
H 13R14R
8S
7c7b
+ (Ph3C)+
- Ph3CH
X
OMe
no exchange
X
14
15b ent-15b
This confirms our stereochemical model and provides a rationale for the decreased enantio-selectivity of cycloaddition reactions with 6b and 6c as compared to the tert-butyl analogue6a. We further used the extraordinary characterizability of complexes 7 to study the relativerates of cycloaddition reaction and product release from the catalyst.
x
Zusammenfassung
Die Abstraktion zweier Chlorid Liganden von Komplex [RuCl2(PNNP)] (1) durch (Et3O)PF6
führt zur Bildung des dikationischen Komplexes [Ru(OEt2)2(PNNP)](PF6)2 (2), welcherein stark Lewis-azides Ru / PNNP Fragment enthält und mit β-Ketoestern wie 2-tert-butoxycarbonylcyclopentanon (3a) zu [Ru(3a)(PNNP)](PF6)2 (4a) reagiert, einem selte-nen Beispiel eines Übergangsmetallkomplexes mit einem nicht deprotonierten β-Ketoester.Die Azidität des α-Methinprotons in 4a wird, im Vergleich zu 3a, um mindestens 6Grössenordnungen erhöht, und eine Deprotonierung durch Amine bildet den stabilenmonokationischen Komplex [Ru(3a–H)(PNNP)](PF6) (5a). Versetzt man diese Spezies mitPh3C(PF6) vollzieht sich eine Hydridabstraktion und es formt sich der dikationische Komplex[Ru(6a)(PNNP)](PF6)2 (7a), welcher den Alkyliden-β-Ketoester 6a als Liganden trägt.
O
OtBuO
Ru
N
P
NP
5aO
OtBuO
Ru
N
P
NP7a
(Ph3C)PF6
– Ph3CH
– (HNEt3)PF6 NEt3Ru
N N
PPh2
PPh2
Cl
Cl
Et2O
Et2ORu
N
P
NP2 (Et3O)PF6
1
O O
OtBuO
OtBuOH
Ru
N
P
NP
4a3a
(PF6)2 (PF6)2
(PF6)(PF6)2
2
aktiviertedoppelbindung
Der Enon Teil des ungesättigten β-Ketoesters 6a wird durch die Koordination zum dika-tionischen Ru / PNNP Fragment aktiviert, und katalytische Mengen von 2 ermöglichenDiels-Alder Reaktionen mit den Dienen 8, 9 und 10, welche die bizyklischen Produkte 11,12 und 13 mit hohen Ausbeuten und bis zu 93% ee bilden.
7a
(Et3O)PF6 (2 equiv) CH2Cl2/Et2O (1:1)
OCO2R1
R1 = tBu (6a)
1
Et (6b)Me (6c)
R2
R2
bis zu 93% ee
OMe
OR1O2C
H
O
H
H
R1O2C
MeO99% ee nach Umkrist.
R2
R2
14
15
11 - 13
Me (8)OMe (9)OBn (10)
R2 =
xi
Mit Danes Dien (14) wurden enantiomerenreine Estron Derivate (15) mit einem Ester-exo:endo Verhältnis von bis zu 145:1 (nach Umkristallisation) erhalten. Diese Produkte sindin Bezug auf mögliche Anwendungen im Bereich der Medizinalchemie von Interesse, z. B.zur Behandlung von Prostata- und Brustkrebs. Der Komplex 7a katalysiert auch das ersteBeispiel einer enantioselektiven Ficini Reaktion, dessen ursprüngliche Form eine [2+2] Zy-kloaddition zwischen einem Ynamin und einem Enon ist. Ynamide 16 reagieren in Gegenwartvon Katalysator 2 mit ungesättigten β-Ketoestern vom Typ 6 und liefern Zyklobutenamide17 mit hervoragenden Ausbeuten und mit hoher Enantioselektivität (16 Beispiele, bis zu99.5% ee nach Umkristallisation). Ausgewählte Exemplare von 17 wurden zu Liganden fürRh(I) und Pd(II) katalysierte Reaktionen transformiert. Sowohl die Diels-Alder, als auchdie Ficini Reaktionen, nutzen die wenig erforschten, ungesättigten β-Ketoester und bauenquaternäre Stereozentren mit hoher Enantioselektivität auf.
+
(1.1 equiv)
[RuCl2(PNNP)] (1)(10 mol%)
(Et3O)PF6 (20 mol%)CH2Cl2, 55 °CgeschlossenesGefäss, 24 h
OCO2R1
NR3R4
R2
O CO2R1
R2
NR3R4
6
bis zu 99% Ausbeutebis zu 92% ee
R2 ist c-C6H11, Ph, n-C6H13, CH2OBn oder (CH2)2OSiMe2tBu,
R3 ist Bn oder Me, R4 ist Ts, Ms oder Mbs
1617
R = tBu (6a)Et (6b)
Die absolute Konfiguration von drei repräsentativen Zykloadditionsprodukten und dieStruktur des Katalysator/Substrat Adduktes 7a wurden per Röntgenstrukturanalyse be-stimmt. In 7a schirmt ein Phenylring des PNNP Liganden die untere Seite des Enons 6aeffizient ab. Dies stimmt mit der absoluten Konfiguration der Katalyseprodukte übereinund erklärt die hohe Enantioselektivität der Reaktion. Die sterisch anspruchsvolle tert-Butylestergruppe von 6a wendet sich von den grossen Diphenylphosphingruppen des Ligan-den ab.
Der kleinere, analoge Methylester 6c bildet zwei diastereomere Komplexe (7b und 7c),die sich in reiner Form, durch Trennung einer Mischung der entsprechenden Enolatokom-plexe (5b und 5c) mittels Säulenchromatographie und anschliessender Hydridabstraktion,darstellen lassen. Die Komplexe 7b und 7c wandeln sich in Lösung nicht ineinander umund schirmen entgegengesetzte Seiten des gebundenen Alkylidin-β-Ketoesters 6c ab. DieZugabe einer stöchiometrischen Menge von Danes Dien (14) zum Komplex 7b bildet dasHauptenantiomer 15b mit 87% ee, während 7c das Nebenenantiomer ent-15b mit 97% eeerzeugt.
xii
O
OMeO +
RuNP
N
PO
O
MeO
+
RuNP
N
P
kein Austausch
O
OMeO 2+
RuNP
N
PO
O
MeO
2+Ru
NP
N
P
O CO2Me
OMeH
H13S14S
8R
stöchiometrischeReaktion
87% ee für 8R,13S,14S 97% ee für 8S,13R,14RHauptenantiomer Nebenenantiomer
5c5b
OMeO2C
MeOH
H 13R14R
8S
7c7b
+ (Ph3C)+
- Ph3CH
X
OMe
kein Austausch
X
14
15b ent-15b
Dies bestätigt unser stereochemisches Modell und gibt eine Erklärung für die geringereEnantioselektivität von Zykloadditionsreaktionen mit 6b und 6c, im Vergleich zum analo-gen tert-Butylester 6a. Weiterhin haben wir die außergewöhnliche Charakterisierbarkeitder Komplexe vom Typ 7 genutzt, um die relativen Geschwindigkeiten der Zykloadditions-reaktion und der Freisetzung des Produktes vom Kataysator zu untersuchen.
xiii