LA REGOLAZIONE LA REGOLAZIONE

DEL GFRDEL GFR

Dott Locatelli Silvia

Scuola di specializzazione in Nefrologia

Università degli studi di Ferrara

GFR e RPF

GFR = LpS x [( Pgc – Pbs ) – s (πp - πbs)] = LpS x ( Pgc – Pbs - πp)= 95 ± 20 mL/min donne / 120 ± 25 mL/min uomini

Lp: coefficiente di conduttività idraulica della membrana

S: superficie di filtrazione

Pgc: p idraulica nel capillare glomerulare (45 mmHg)

Pbs: p idraulica nello spazio di Bowman (10 mmHg)

πp: p oncotica nel plasma che entra nel glomerulo (25 mmHg all’inizio e 35 mmHg alla fine del capillare)

πbs: p oncotica nello spazio di Bowman ( 0 mmHg)

s: coefficiente di riflessione delle proteine attraverso la parete capillare= 1 (parete impermeabile)

RPF = flusso urinario x Cu/ (Cp – Cv)

Cu: concentrazione urinaria della sostanzaCp: concentrazione plasmatica arteriosa della sostanzaCv: concentrazione plasmatica venosa della sostanza

Alterazioni

emodinamica renale

Patologiche

(deplezione di volume)Fisiologiche

(postura)

Attivazione fattori sistemici

neuroumorali

Attivazione meccanismi intrarenali:

autoregolazione e

feedback tubuloglomerulare

AUTOREGOLAZIONE- Consente di mantenere costante il GFR e il RPF in presenza di un vasto range di pressioni arteriose (70-140 mmHg)

- Meccanismo intrinseco renale, presente anche nel rene perfuso denervato (ex rene trapiantato)

- Fisiologia: modulazione delle resistenze delle arteriole afferenti

p sistemica

tono arteriola afferente tono arteriola afferente

↑ resistenze renali vascolari totali GFR e RPF conservati

cessazione GFR

PA media > 70 mmHg

PA media 40-50 mmHg

∗ Recettori di tensione nella parete AARecettori di tensione nella parete AA↓↓

tono AA (canali Catono AA (canali Ca2+2+ VV--dip)dip)

∗ Feedback tubuloglomerulareFeedback tubuloglomerulare

↓ Pressione di perfusione renale

∗ Angiotensina II (sistemicaAngiotensina II (sistemica--locale)locale)↓↓

tono AE (tono AA)tono AE (tono AA)↓↓ Pressione di perfusione renale

……Implicazioni clinicheImplicazioni cliniche1)1) Stenosi bilaterale arterie renali: Stenosi bilaterale arterie renali:

p di perfusione elevata prossimalmente alla stenosi

ridotta distalmente alla stenosi

deplezione volume/antiipertensivi (ACEi)

autoregolazione IRA

2)2) ACEACE--inibitori nello scompenso cardiaco:inibitori nello scompenso cardiaco:

1/3 casi (PAD < 70 mmHg, alte dosi di diuretici): ↓ GFR per ↓ p glomerulare

capillare per vasodilatazione AE

FEEDBACK TUBULOGLOMERULARE:

Definizione:

- alterazioni del GFR in seguito a variazioni della velocità del flusso tubulare

- fenomeno mediato da cellule specializzate nel segmento della macula densa alla fine del tratto ascendente spesso corticale dell’ansa di Henle, sensibili alle variazioni nell’escrezione e successivo riassorbimento di cloro

Ipotesi 1

↑ p perfusione renale

Iniziale ↑ GFR

↑ riassorbimento di cloro nella macula densa (carrier Na+K+2Cl-)

Costrizione AA

Diuretico dell’ansa↓ autoregolazione quando ↑ p perfusione

Cellule app juxtaglomerulare: ATP/adenosina/trombossanorenina-> ang II -> ↑ Sn dell’AA ai vasocostrittori

↓ p idraulica intraglomerulare

↓ p perfusione renale

↓ trasporto di Cl- nella macula densa

↓ vasocostrittori (adenosina/trombossano)

vasodilatatori (NO)

Ipotesi 2

∆ concentrazione interstiziale di Cl- ∆ resistenze arteriolari

La regione interstiziale attorno al tubulo distale, inclusa la macula densa, e alle arteriole glomerulari è scarsamente perfusa -> i soluti riassorbiti in quest’area dal lume tubulare sono rimossi lentamente perché devono diffondere attraverso uno spazio relativamente ampio prima di arrivare ai capillari peritubulari.

Misurazioni dirette in questa regione hanno dimostrato che, man mano la velocità del flusso distale e il riassorbimento di Cl- nella macula densa aumentano, vi è un aumento della concentrazione di Cl- locale interstiziale da circa 150 mEq/l (simile a quella plasmatica) a valori > 600 mEq/l -> questo incremento nella concentrazione dei soluti o nell’osmolalità potrebbe aumentare direttamente il tono dell’AA.

La concentrazione interstiziale di Cl- rimane invece relativamente costante nelle aree lontane dalla regione juxtaglomerulare che sono più perfuse -> il Cl- viene rapidamente rimosso dai capillari peritubulari.

……Implicazioni clinicheImplicazioni cliniche- Funzione autoregolazione e FBTG: prevenire l’eccessiva perdita di sali e acqua -> il 90% del filtrato viene riassorbito nel tubulo prossimale e nell’ansa di Henle, mentre a livello del nefrone distale (soprattutto nei tubuli collettori) avvengono le variazioni qualitative finali nell’escrezione urinaria (secrezione di H+ e K+ e ulteriore riassorbimento di Na+ e H2O)

-> i tubuli collettori tuttavia hanno una capacità riassorbitiva totale relativamente limitata ->la capacità della macula densa di diminuire il GFR quando il flusso distale è aumentato previene la “saturazione” della capacità riassorbitiva distale evitando una perdita cospicua di sali e H2O

Esempio 1: NTAEsempio 1: NTA -> ↓ riassorbimento di Na+ a livello TP e AH ->attivazione FBTG -> ↓ GFR -> ↓ perdita di Na+

Esempio 2: glicosuriaEsempio 2: glicosuria -> diuresi osmotica -> ↓ riassorbimento di Na+ e H2O a livello TP + inibizione FBTG (meccanismo sconosciuto, in parte mediato da un aumento della concentrazione di glucosio nel liquido tubulare) -> cospicue perdite di liquidi

SISTEMI NEUROUMORALI:

∆ patologiche emodinamica renale: ↓ RPF(deplezione effettiva volume circolante, cirrosi, scompenso cardiaco)

SNS: norepinefrina

AA: vasocostrizione AE: vasocostrizione

Sistema RAA

Vasocostrizione AE > AA

Vasocostrizione AE -> ↑ p intraglomerulare -> ↓ RPF con minime variazioni del GFR Ciò consente uno shunt preferenziale della circolazione verso i distretti coronarici e cerebrali, conservando il GFR e la capacità escretrice

SISTEMA RENINASISTEMA RENINA--ANGIOTENSINAANGIOTENSINA

SECREZIONE RENINA:

Introito di Na+

Volume extracellulare

Apparato juxtaglomerulare AA (cellule granulose tunica media):

rilascio di renina preformata/neosintetizzata

Stretch receptors parete AA

Barocettori cardiaci e arteriosi

Macula densa

SNSCA circolanti

(R beta 1)

MACULA DENSA E SECREZIONE DI RENINA

LUME TUBULO[Cl-] macula densaCotrasportatore

Na+K+2Cl-

1) Espansione volume -> ↓ riassorbimento prox di NaCl -> ↑ [Cl-] tubulare -> ↑ [Cl-] nella macula densa -> rilascio di adenosina (da ATP) -> ↓ secrezione di renina

2) Diuretici ansa -> inibizione cotrasportatore Na+K+2Cl- -> ↓ riassorbimento di Cl-nella MD -> ↑ PGE2 e PGI2 (COX 2) -> ↑ secrezione di renina

EFFETTI SISTEMICI ANGIOTENSINA II:

1) Vasocostrizione sistemica:

- per azione diretta sulle cell muscolari lisce vasali

- per azione indiretta: ↑ sensibilità alla NE e ↑ rilascio di NE

2) Riassorbimento renale di Na+ e H2O:

- per stimolazione diretta del riassorbimento di Na+ nel TP iniziale (antiporto Na+ - H+)

- per stimolazione indiretta del riassorbimento di Na+ a livello dei tubuli collettori corticali tramite l’aldosterone

ANGIOTENSINA II E REGOLAZIONE DEL GFR E RPF:

1) Vasocostrizione AE > AA -> ↓ RPF e ↑ p idraulica capillare intraglomerulare

Effetto differente sulle arteriole: - diametro AE < AA

- ang II stimola il rilascio di NO dall’AA

- ang II + R tipo 2 AA -> vasodilatazione

Azione mediata dal trombossano A2 prodotto localmente

Ang II stimola anche il rilascio dai glomeruli di PG vasodilatatorie che prevengono un’eccessiva vasocostrizione renale

2) Contrazione del mesangio glomerulare -> ↓ area di superficie disponibile per la filtrazione

3) Sensibilizza l’AA al segnale di vasocostrizione del FBTG

Ang II ha dunque effetti opposti:

↑ pgc -> ↑ GFR ↓ RPF e contrazione mesangio con ↓ filtrazione

SISTEMI LOCALI RENINA-ANGIOTENSINA:

- Responsabili di livelli plasmatici persistenti di angiotensina II nei soggetti anefrici

- Esempio 1. RENE

deplezione volume

Glomeruli: ↑ espressione mRNA per la reninaTP: ↑ espressione mRNA per angiotensinogeno

TP (enzima ACE e R per ang II): produzione e azione locale ang II

PG, NO, E

↑ riassorbimento Na+ nel TP

-Esempio 2. ENDOTELIO VASCOLARE:

deplezione di volume -> ↑ espressione mRNA per angiotensinogeno nella muscolatura liscia aortica -> produzione e azione locale dell’ang II -> regolazione tono vascolare

- Questi effetti locali potrebbere spiegare l’efficacia degli ACEi anche nei pazienti con bassa attività reninica plasmatica e bassi livelli circolanti di ang II

ACE 2:

• espresso soprattutto a livello dell’endotelio delle coronarie e dei vasi intrarenali e a livello dell’epitelio dei tubuli renali

• agisce sull’ang I, ma, a differenza dell’ACE, genera un nonapeptide (ang 1-9) anziché un octapeptide (ang 1-8), che viene successivamente clivato dall’ACE in ang 1-7 con proprietà di vasodilatazione

• a differenza di ACE, non è inibito dagli ACEi e non metabolizza le bradichinine

ACE e ACE2 sembrerebbero avere effetti opposti

EMODINAMICA GLOMERULARE ED INSUFFICIENZA RENALE PROGRESSIVA

Danno renale: ↓ n° nefroni

Iperfiltrazione nefroni residui (vasodilatazione AA)

Ipertensione glomerulare

↑ permeabilità glomerulare alle macromolecole

ACE inibitori (↓ resistenza AE)

↑ filtrazione delle proteine plasmatiche

Eccessivo riassorbimento tubulare

Trascrizione genica per mediatori vasoattivi e proinfiammatori rilasciati nell’interstizio

Transdifferenziazione cellule tubulari e proliferazione fibroblasti

PROTEINURIA

RENAL SCARRING

Modulazione dell’effetto dei sistemi neuroumorali:

PROSTAGLANDINE:PROSTAGLANDINE:

- Sedi sintesi : - tubuli → PGE2

- glomeruli -> PGE2 e PGI

- Sintesi: COX: COX1

COX2: espressa costitutivamente a bassi livelli nel rene

ruolo nello sviluppo renale durante l’embriogenesi

ruolo sconosciuto nell’adulto

- Hanno importanti azioni locali, mentre hanno scarsi effetti sistemici dato il rapido catabolismo a livello della circolazione polmonare

- I diversi effetti derivano dall’attivazione di recettori di superficie diversi accoppiati a proteine G

- Prostaglandine ed emodinamica renale:

PG renali: vasodilatatorie

Ruolo scarso nella regolazione della perfusione renale allo stato basale (velocità di secrezione bassa)

La loro sintesi è incrementata da vasocostrittori come ang II, NE, vasopressina, endotelina, che attivano la via del fosfatidilinositolo.

La vasodilatazione indotta dalle PG attenua il grado di ischemia renale

……Implicazioni cliniche:Implicazioni cliniche:FANS FANS --> inibizione sintesi PG> inibizione sintesi PG

Scarso effetto sulla funzione renale nei soggetti normovolemici (minima produzione renale basale di PG)

Pz con scompenso cardiaco o cirrosi -> alti livelli di ang II, NE e ADH e aumentata produzione renale di PG -> FANS: ↓ PG -> maggiore vasocostrizione arteriolare -> ↓ perfusione renale -> ↓ GFR -> IRA

Non è ancora chiaro se anche gli inibitori selettivi della COX2 abbiano tali effetti

- Prostaglandine ed emodinamica sistemica:

PG: contribuiscono a diminuire le resistenze vascolari sistemiche

…… Implicazioni cliniche:Implicazioni cliniche:La somministrazione di un FANS non selettivo ad un pz iperteso, in terapia con un diuretico, un beta-bloccante o un ACEi, può causare un rialzo della PA sistemica di 3-5 mmHg (5-10 mmHg in alcuni casi) -> nei pz con scompenso cardiaco grave l’aumento delle resistenze vascolari determina un aumento del postcarico con un ulteriore decremento della gettata cardiaca

- Prostaglandine e secrezione di renina:

Mediano la secrezione di renina, stimolata dai barocettori nell’AA glomerulare e dalle cellule della macula densa all’inizio del tubulo distale

…… Implicazioni cliniche:Implicazioni cliniche:La somministrazione di FANS inibisce la sintesi di PG -> ↓ renina -> ↓ ang II -> ↓ aldosterone -> ipoaldosteronismo iporeninemico -> ↓ escrezione di K+ -> ↑ [K+ ] plasmatico di 0,2 mEq/l nei soggetti sani e di 0,6 mEq/l nei pazienti con IR

- Prostaglandine e ADH:

ADH -> ↑ produzione PG renali -> le PG antagonizzano i suoi effetti idroosmotici e vascolari

…… Implicazioni cliniche:Implicazioni cliniche: incerte

La somministrazione di FANS elimina l’effetto inibitorio delle PG, provocando un possibile incremento del riassorbimento di acqua ADH-mediato ed un aumento dell’osmolalità urinaria > 200 mosm/kg -> riduzione della concentrazione plasmatica di Na+ -> nei soggetti normali ciò determina una diminuita secrezione di ADH, mentre ha scarsi effetti in condizioni in cui il rilascio di ADH non è soppresso (marcata deplezione di volume, sindrome da inappropriata secrezione di ADH)

-Prostaglandine ed escrezione di sodio:

Le PG potrebbero aver un effetto natriuretico, attraverso una riduzione del riassorbimento di Na+ a livello dell’ansa ascendente spessa e dei tubuli collettori. Tale effetto sarebbe minimo allo stato basale, mentre svolgerebbe un ruolo di modulazione negli stati ipovolemici, in cui prevale la ritenzione di sodio ad opera dell’ang II e NE.

…… Implicazioni cliniche:Implicazioni cliniche:Un FANS, inibendo la sintesi di PG, promuoverebbe un ritenzione di sodio riducendo il GFR e incrementando il riassorbimento tubulare. Ciò limiterebbe la risposta alla terapia diuretica nei pazienti edematosi.

Le PG prodotte nella midollare potrebbero contribuire a proteggere le cellule dell’ansa ascendente dall’insulto ischemico in caso di ipovolemia. La midollare normalmente presenta una pO2 molto bassa. Questa ipossia relativa viene esacerbata quando diminuisce la perfusione renale come nell’ipovolemia. Riducendo il riassorbimento di NaCl nell’ansa ascendente, le PG riducono la loro richiesta energetica, conferendo così una minor suscettibilità all’ipossia.

CHININE:CHININE:

- Sede sintesi: tubulo distale e tubuli collettori

Chininogeno (plasma/locale)

Lisil-bradichinina

bradichinina

inattivazione

Cellule TD e TC: callicreina

peptidasi

Chininasi (TP)

Lume tubulare e vasi

-Funzione:

Sono vasodilatatori che contribuiscono a minimizzare l’ischemia renale mediata da ang II e NE negli stati ipovolemici

La loro sede di produzione a livello del nefrone distale suggerisce anche che potrebbero aver un effetto intraluminale sul riassorbimento di Na+ e H2O nei tubuli collettori -> Diminuscono il riassorbimento di Na+ nella midollare interna (chiudendo i canali del Na+ nelle membrana luminale) e riducono la capacità di ADH di aumentare il riassorbimento locale di H2O (attraverso la produzione di PG)

Ruolo nello sviluppo renale

Hanno probabilmente una scarsa importanza come ormoni circolanti dato che vengono rapidamente metabolizzate nella circolazione dalle chininasi , una delle quali è l’enzima di conversione dell’angiotensina I.

Epinefrina e NOREPINEFRINA:Epinefrina e NOREPINEFRINA:

- Sede sintesi: SNS, midollare surreni

- Azione: ipovolemia -> ↑ attività simpatica renale (NE):

vasocostrizione -> ↓ RPF per preservare il flusso ematico cerebrale e coronarico

aumentato riassorbimento di sodio attraverso tre meccanismi:

1) stimolazione diretta (R alfa-1-adrenergici) del trasporto di Na a livello dell’ansa e del TP

2) alterazione dell’emodinamica dei capillari peritubulari per un aumento delle R arteriolari

3) attivazione sistema RAA (R beta-1-adrenergici)

NE incrementa il riassorbimento di sodio man mano aumenta la PA sistemica, impedendo così una perdita eccessiva di sali da natriuresi da pressione.

I R alfa-2-adrenergici producono un effetto opposto (aumentata escrezione di sodio e acqua) a livello del TP e TC . Tale effetto sembra mediato dall’attivazione di una proteina G inibitoria che indebolisce la capacità di ADH di aumentare l’attività dell’adenilato ciclasi e il conseguente riassorbimento di acqua.

DOPAMINA:DOPAMINA:

- Sede sintesi: TP: L-aminoacido decarbossilasi: L-dopa circolante -> DAruolo incerto dell’innervazione dopaminergica

- Recettori DA 1 e 2- Azione:

TP: 1) membrana luminale: ↓ attività Na-H antiporto (via c-AMP)2) membrana basolaterale: ↓ pompa Na-K-ATPasi

TC: 1) ↓ secrezione aldosterone2) ↓ pompa Na-K ATPasi (PG-mediato)

↑ NATRIURESI

VASODILATAZIONE DA a basse dosi (0,5-3 µg/kg/min): R dopaminergici – mediazione PGI->vasodilatazione a. interlobulari, AA, AE -> ↑ FPR con GFR costante

DA a dosi maggiori (5 µg/kg/min): R alfa-adrenergici->vasocostrizione renale

- Ruolo fisiologico: ancora da definire↑ volemia -> ↑ produzione locale di DA -> ↑ natriuresi

…… Implicazioni clinicheImplicazioni cliniche::

1)1) Utilizzo della DA a basse dosi (0,5Utilizzo della DA a basse dosi (0,5--3 microg/kg/min) per incrementare l3 microg/kg/min) per incrementare l’’output output urinario e preservare la funzione renale nei pz oligurici a riscurinario e preservare la funzione renale nei pz oligurici a rischio di NTA posthio di NTA post--ischemica.ischemica.Non esiste tuttavia alcuna evidenza di un effetto renoprotettivo nei pz a rischio di NTA o con NTA avvenuta. L’uso di DA a basse dosi comporta inoltre potenziali rischi (tachicardia, aritmie, ischemia miocardica, ischemia intestinale)

2)2) Uso della DA per mantenere la PA sistemica nei pz ipotesi con seUso della DA per mantenere la PA sistemica nei pz ipotesi con sepsipsiAttenzione: in alcuni pz, per meccanismi non chiari, vi è un potenziamento dell’azione natriuretica con rischio di natriuresi e poliuria marcate

3)3) Alcuni propongono lAlcuni propongono l’’uso di DA nei pz con edema resistente per potenziare uso di DA nei pz con edema resistente per potenziare ll’’effetto dei diureticieffetto dei diuretici

4)4) Strategie terapeutiche future: agenti selettivi per R DA1 nellStrategie terapeutiche future: agenti selettivi per R DA1 nell’’IRAIRAFenoldopam: agonista R DA 1 relativamente selettivo che incrementa l’escrezione di Na e il RPF nei soggetti sani e ipertesi-> evidenze preliminari in modelli animali suggeriscono che possa essere utile nell’IRA

PEPTIDE NATRIURETICO ATRIALE:PEPTIDE NATRIURETICO ATRIALE:

Azione: ↑ volemia

vasodilatazione AA e vasocostrizione AE

↑ p glomerulare capillare

↑ GFR (con minori variazioni del FPR)

Distensione atriale: ANP

Inibizione trasporto sodiconei dotti collettori

ENDOTELINA E OSSIDO NITRICO:ENDOTELINA E OSSIDO NITRICO:

Endotelio

vasocostrizione AA e AE

↓ RPF e GFR

Endotelina

Prostacicline

vasodilatazione AA e AE

↑ RPF e GFR

NO

Acetilcolina

OSSIDO NITRICOOSSIDO NITRICO

↑ p perfusione renale

iniziale ↑ GFR

macula densa

Cellule app juxtaglomerulare: ATP/adenosina/trombossanorenina-> ang II -> ↑ Sn dell’AA

costrizione AA

↓ p idraulica intraglomerulare

↓ GFR

↑ riassorbimento di Cl (carrier Na+K+2Cl-) ↑ attività nNOS (neuronal nitric oxide synthase )

In acutoDopo minuti-ore (adattamento temporale del FBTG)

NO

Vasodilatazione AA

↑GFR

↓ secrezione renina

Angiotensina II renale

Introito salino con la dieta pH intracellulare

Ipertensione sensibile a NaCl:

soppressione di nNOS

Fase precoce del diabete:

↑ nNOS e ↑ NADPH ossidasi, che riduce la disponibilità di NO

ACEi, dipiridamolo, bloccanti R alfa1, dieta a basso contenuto di sodio, bicarbonato di sodio: ↑ espressione nNOS

Espressione nNOS

↑ età

Disfunzione endoteliale

Inibitori circolanti nNOS

↓ NO

Estrogeni

↓GFR

Baylis. Changes in renal hemodynamics and structure in the aging kidney; sexual dimorphism and the nitric oxide system. Exp Gerontol 2005 Apr; 40 (4): 271-8.

ENDOTELINAENDOTELINA

Cellule endoteliali glomerulari, cellule mesangiali, cellule epiteliali glomerulari e tubulari

EndotelineEndoteline

Isoforma ET1 Isoforma ET3

Vasocostrizione AA e AE → ↓ dose-dipendente di RPF e GFR:

- A basse concentrazioni: riduce l’area filtrante glomerulare ed il coefficiente di filtrazione glomerulare ma aumenta il flusso urinario, l’escrezione tubulare di sodio e la clearance osmolare

- A concentrazioni crescenti: ulteriore riduzione di RPF e GRF e ↓ flusso urinario e clearance osmolare

- A basse concentrazioni: ↑moderato RPF e GFR

- A concentrazioni crescenti: ↓RPF e GFR, ↑ marcato del flusso urinario, dell’escrezione di acqua libera ed elettroliti (per liberazione di NO e PG)

ENDOTELINAENDOTELINA

R ETA:

ET1=ET2 < ET3

Vasocostrizione

Proliferazione cellule mesangiali

R ETB:

ET1=ET2=ET3

Vasodilatazione (cellule endoteliali)

Vasocostrizione (cellule muscolari lisce)

Proliferazione cellule tubulari

Ritenzione tubulare di Na+

Liberazione di PG e NO

Azione autocrina e paracrina

Cellule endoteliali glomerulari, cellule mesangiali, cellule epiteliali glomerulari e tubulari

Promoter gene ET 1

Pre-pro-ET mRNA pre-pro-ET pro-ET ECE (Endothelium

ConvertingEnzyme)

ET 1

ET 1

Cellula muscolare liscia

ETA ETB

Contrazione

ETB

NO

RilasciamentoInibizione apoptosi

PGI2NO

ANPEparina

HGF, EGF

AdrenalinaAng II

VasopressinaInsulinaSteroidi

IL1TGF beta

EndotossineVEGF

TacrolimusCiclosporina

IpossiaOsmolaritàTrombinaGlucosio

LDL ossidate

IschemiaIschemia FlogosiFlogosi

Contrazione Chemiotassi

ET 1Proliferazione:

-cellule mesangiali

-cellule tubulari

-cellule endoteliali glomerulari

Apoptosi:

-glomeruli

-tubuli

-cellule interstizio

Angiogenesi FibrosiFibrosi

Angiotensina II e ET 1 come elementi trigger e promotori del danAngiotensina II e ET 1 come elementi trigger e promotori del danno renale progressivono renale progressivo

ANG II ET 1

Attivazione NF-kB↑ gene angiotensinogeno

↑ gene pre-pro-endotelina

TGF beta

Proliferazione fibroblasti

↑ sintesi matrice

FIBROSIFIBROSI

↑ MCP 1

↑ RANTES

CHEMOATTRAZIONECHEMOATTRAZIONE

INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE

R ETAR AT1 R AT2

…… Implicazioni cliniche:Implicazioni cliniche:

- IRA postIRA post--ischemicaischemica -> danno endotelio-> rilascio di endotelina:→ vasocostrizione renale prolungata che contribuisce a sostenere l’ipoperfusione e ipofiltrazione → liberazione di PAF (platelet activating factor) responsabile di microtrombosi vascolare→ azione mitogena con aumento della matrice mesangiale e rimaneggiamento strutturale

-- Ciclosporina:Ciclosporina: ↑ endotelina -> ↑ resistenza vascolare renale, ↓ RPF, ↓ GFR

- Antagonisti recettoriali dellAntagonisti recettoriali dell’’ET:ET: vari studi sperimentali dimostrerebbero il ruolo di antagonisti recettoriali dell’ET peptidici e non, selettivi o non, nel rallentare la progressione del danno renale (ex Bosentan: antagonista recettoriale ETA e ETB)

ADENOSINAADENOSINA

Adenosina intracellulare ATP, AMP, cAMP extracellulari

Adenosina extracellulare

↑ riassorbimento tubulare di NaCl

=> ↑ lavoro di trasporto

↑ ipossiemia

↑ velocità di produzione di adenosina

Nefroni corticale superficiale:vasocostrizione AA ↓rilascio reninamediatore FBTG ↑riassorbimento NaCl TP

↓ GFR

Nefroni corticale profonda e midollare:vasodilatazione AA↓ riassorbimento NaCl

UROTENSINA II:UROTENSINA II:

-Sede sintesi: rene (vasi arteriosi, tubuli distali e collettori)

- Azioni:

Ashton. Renal and vascular actions of urotensin II. Kidney Int 2006; 70: 624-629

- La clearance di U II sarebbe ≥ Cl creatinina nei soggetti sani

- Azioni a livello renale:

dati scarsi e contrastanti sul ruolo svolto nella regolazione del GFR e dell’escrezione di sodio e acqua a livello del TD

probabile ruolo fisiopatologico in varie patologie renali; non è ancora chiaro se svolga un ruolo protettivo o patogenetico:

in pazienti con nefropatia diabetica e con ESRD: valori plasmatici e urinari elevati di U II, inversamente correlati all’attività simpatica e al BNP (marker di ipertrofia ventricolare) -> elevati valori plasmatici di U II si associerebbero ad una relativa protezione cardiovascolare nei pazienti in ESRD

in pazienti con scompenso cardiaco cronico senza comorbidità renale: concentrazioni plasmatiche di U II maggiori rispetto ai controlli e correlate positivamente con la gravità dello SC e con i livelli di BNP ed endotelina 1

ruolo nelle patologie cardiovascolari: in modelli sperimentali animali di scompenso cardiaco, che si associa a ↓ GFR, si è visto che U II induce un marcato incremento del flusso ematico renale e del GFR e che tale effetto è mediato dall’ossido nitrico

→ U II potrebbe agire come vasodilatatore sui vasi renali

in modelli di ratti con ipertensione essenziale: concentrazioni plasmatiche di U II due volte maggiori rispetto ai controlli -> ciò concorderebbe con gli elevati valori urinari rilevati in individui ipertesi. Rimane controverso tuttavia se ciò sia una causa o un effetto.

strategie terapeutiche future con farmaci agenti sul R UT