Quimioterapia antiinfecciosa y...
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e1 Quimioterapia antiinfecciosa y antibióticos B. Joseph Guglielmo, PharmD PENICILINAS Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo lactámico β esencial para su actividad biológica. Acción antimicrobiana y resistencia El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a receptores (proteínas de unión a penicilina). Las proteínas de los diferentes microorganismos varían en número y afinidad para un fármaco determinado. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la síntesis del peptidoglucano por el bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final consiste en eliminar a un inhibidor de las enzimas autolíticas en la pared celular, lo que activa las enzimas y conduce a la lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactámico β e inactivan al fármaco. Sólo los patógenos que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicación) son sensibles a los antibióticos lactámicos β. Los microorganismos que no se multiplican o que carecen de paredes celulares no son sensibles. La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) producción de lactamasas β, por ejemplo estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas bacterias productoras de lactamasas β de amplio espectro; 2) ausencia de proteínas de unión a penicilina o disminución de la afinidad de la proteína de unión a la penicilina por los receptores de antibióticos lactámicos β (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) falta de activación de enzimas autolíticas en la pared celular (“tolerancia”, p. ej., estafilococos, estreptococos del grupo B), y 4) variantes de micoplasmas deficientes de pared celular (L) que no sintetizan peptidoglucanos. 1. Penicilinas naturales Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administración parenteral (cristalina acuosa o benzatínica G) u oral (penicilina G y fenoximetil-penicilina [penicilina V]). Son más activas contra patógenos grampositivos y sensibles a hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, según el sitio de infección; 2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos que no producen lactamasa β; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios distintos de la especie difficile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. Véase el cuadro 30-4. Farmacocinética y administración La distribución extracelular de la penicilina es amplia después de su administración parenteral. Se encuentran concentraciones más bajas en ojos, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando están inflamadas las meninges y la dosificación es apropiada, penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo. Como la penicilina benzatínica permite la liberación prolongada, se obtienen concentraciones continuas del fármaco en sangre y tejidos.
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e1Quimioterapia antiinfecciosa y antibióticos
B. Joseph Guglielmo, PharmD
PENICILINASLas penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo lactámico β esencial para su actividad biológica.
Acción antimicrobiana y resistenciaEl paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a receptores (proteínas de unión a penicilina). Las proteínas de los diferentes microorganismos varían en número y afinidad para un fármaco determinado. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la síntesis del peptidoglucano por el bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final consiste en eliminar a un inhibidor de las enzimas autolíticas en la pared celular, lo que activa las enzimas y conduce a la lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactámico β e inactivan al fármaco. Sólo los patógenos que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicación) son sensibles a los antibióticos lactámicos β. Los microorganismos que no se multiplican o que carecen de paredes celulares no son sensibles.
La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) producción de lactamasas β, por ejemplo estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas bacterias productoras de lactamasas β de amplio espectro; 2) ausencia de proteínas de unión a penicilina o disminución de la afinidad de la proteína de unión a la penicilina por los receptores de antibióticos lactámicos β (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) falta de activación de enzimas autolíticas en la pared celular (“tolerancia”, p. ej., estafilococos, estreptococos del grupo B), y 4) variantes de micoplasmas deficientes de pared celular (L) que no sintetizan peptidoglucanos.
1. Penicilinas naturalesLas penicilinas naturales incluyen penicilina G para administración parenteral (cristalina acuosa o benzatínica G) u oral (penicilina G y fenoximetil-penicilina [penicilina V]). Son más activas contra patógenos grampositivos y sensibles a hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, según el sitio de infección; 2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos que no producen lactamasa β; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios distintos de la especie difficile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. Véase el cuadro 30-4.
Farmacocinética y administraciónLa distribución extracelular de la penicilina es amplia después de su administración parenteral. Se encuentran concentraciones más bajas en ojos, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando están inflamadas las meninges y la dosificación es apropiada, penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo.
Como la penicilina benzatínica permite la liberación prolongada, se obtienen concentraciones continuas del fármaco en sangre y tejidos.
La fenoximetil-penicilina (penicilina V) es la penicilina oral de elección por su biodisponibilidad superior. Aunque se elimina por vía renal, la mayor parte de la eliminación se lleva a cabo por secreción tubular.
Usos clínicosCasi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis diarias de 1 a 2 millones de unidades por vía intravenosa cada 4 a 6 h. En las infecciones que ponen en peligro la vida (meningitis, endocarditis) se necesita una dosis mayor (18 a 24 millones de unidades por vía intravenosa) cada 4 h.
La penicilina V está indicada en infecciones menores, como faringitis estreptocócica y celulitis. La sífilis requiere inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades intramusculares durante una a tres semanas, según sea el estadio de la enfermedad (cuadro 30-6).
2. Penicilinas de amplio espectroLas penicilinas de amplio espectro comprenden a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, y la ureidopenicilina piperacilina (disponible sólo en combinación con el inhibidor de la lactamasa β, tazobactam). Las lactamasas β estafilocócicas y de otras bacterias pueden destruir a estos fármacos. Si bien este grupo de penicilinas es más activo contra ciertos bacilos gramnegativos, su actividad contra las bacterias grampositivas es bastante similar a la de las penicilinas naturales.
Actividad antimicrobianaLa ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayor parte de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria y cepas de Haemophilus influenzae no productoras de lactamasa β, pero no contra la mayor parte de los microorganismos gramnegativos. Ambos fármacos son efectivos contra neumococos sensibles a penicilina y Enterococcus faecalis; no obstante, ya existen cepas de E. faecalis resistentes a la ampicilina.
La ticarcilina y la piperacilina ya no se comercializan. Sin embargo, como se encuentran en el mercado la piperacilina-tazobactam y ticarcilina-clavulanato, es importante conocer el espectro de acción de la piperacilina y la ticarcilina.
La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. De manera similar a la ampicilina, la piperacilina es activa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro inhiben a muchos anaerobios, aunque no a todos. La ampicilina y la amoxicilina carecen de actividad contra cepas de Bacteroides fragilis que producen lactamasa β, a diferencia de la piperacilina, que es activa contra muchas de estas cepas.
Farmacocinética y administraciónLa ampicilina puede administrarse por vía oral o parenteral. La amoxicilina se prefiere a la ampicilina en el tratamiento oral de infecciones por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosificación. Ya se ha aprobado el uso de una tableta de amoxicilina de liberación prolongada una vez al día para la faringitis estreptocócica en niños menores de 12 años.
La piperacilina (en combinación con el tazobactam) se administra por vía intravenosa y en las infecciones por P. aeruginosa se necesita una dosis mayor (200 a 300 mg/kg/día).
En el cuadro 30-6.1 se resumen los ajustes de dosis necesarios en caso de enfermedad renal.
Usos clínicosLa amoxicilina se administra por vía oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crónica, sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por vía intravenosa en neumonías, meningitis, bacteriemia o endocarditis.
La amoxicilina también se utiliza para la profilaxis de endocarditis. Debido a sus elevadas concentraciones séricas y en las secreciones respiratorias, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos sensibles y con sensibilidad moderada a la penicilina. En general, cuando las concentraciones de amoxicilina son superiores a la concentración inhibidora mínima (MIC, minimum inhibitory concentration) para neumococos de sensibilidad intermedia durante más de 40% del intervalo de dosis (lo que puede lograrse con una dosis de 40 mg/kg/día en adultos), los índices de curación bacteriológica son óptimos. Se ha comprobado que un curso ambulatorio de tres días con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/día en dos dosis) es equivalente a los antibacterianos parenterales en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.
3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa βLa adición de inhibidores de la lactamasa β (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivación de la penicilina original por lactamasas β bacterianas. Los productos disponibles son: amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, más 125 mg de ácido clavulánico; amoxicilina, 1 g, más 62.5 mg de ácido clavulánico; ampicilina, 1 g, más 0.5 g de sulbactam; y ampicilina, 3 g, más 1 g de sulbactam; ticarcilina, 3 g, más 100 mg de clavulanato; y piperacilina, 3 g, más 0.375 g de tazobactam, y piperacilina, 4 g, más 0.5 g de tazobactam. La primera formulación se administra por vía oral y las demás por vía intravenosa. En general, los inhibidores de la lactamasa β inactivan con eficacia a las lactamasas β producidas por Staphylococcus aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En cambio, la eficacia de los inhibidores de la lactamasa β es variable e impredecible en las lactamasas β generadas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Enterobacter. De los fármacos parenterales disponibles, la piperacilina-tazobactam tiene el espectro de actividad más amplio. Al igual que las preparaciones de ampicilina-sulbactam, las de piperacilina-tazobactam son activas contra enterococos sensibles a la ampicilina. Su actividad in vitro contra P. aeruginosa, Serratia y especies de Klebsiella es mayor que los preparados de amoxicilina-ácido clavulánico, ticarcilina-clavulanato o ampicilina-sulbactam. Si bien piperacilina-tazobactam y ticarcilina-clavulanato tienen actividad in vitro, su utilidad clínica no está bien fundamentada en el tratamiento de los microorganismos productores de lactamasa β de amplio espectro.
Como las formulaciones de amoxicilina-ácido clavulánico son más costosas que la amoxicilina sola y producen intolerancia digestiva, se limitan al tratamiento de los casos resistentes de sinusitis y otitis y para profilaxis de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las preparaciones de ampicilina-sulbactam, ticarcilina-clavulanato y piperacilina-tazobactam se utilizan en el tratamiento de infecciones polimicrobianas, como peritonitis por una víscera rota, osteomielitis en un paciente diabético u osteomielitis traumática.
Como ya se describió, cuando se utiliza piperacilina-tazobactam o ticarcilina-clavulanato en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas, la dosis es de 200 a 300 mg/kg/día de piperacilina (o ticarcilina).
En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el tratamiento con estos fármacos puede acompañarse de un incremento de la mortalidad. Las infecciones que no se deben a Pseudomonas pueden tratarse con dosis más bajas (100 a 200 mg/kg/día).
4. Penicilinas antiestafilocócicasLa oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destrucción por lactamasas β producidas por estafilococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra las bacterias grampositivas no estafilocócicas. Sin embargo, son útiles en algunas infecciones estreptocócicas como las de piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A.
Estos agentes se eliminan sobre todo de manera extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía.
Toxicidad y efectos secundariosTodas las penicilinas pueden inducir reacciones alérgicas variables, desde reacciones graves mediadas por IgE, como anafilaxia y broncoespasmo, hasta reacciones sin mediación de IgE, como eritema maculopapular. Asimismo, todas las penicilinas en dosis excesivas, en especial en caso de nefropatía, se han relacionado con convulsiones.
De las penicilinas orales, la más asociada con diarrea es la amoxicilina-clavulanato. La nafcilina a grandes dosis puede causar leucopenia moderada. La oxacilina tiene una mayor frecuencia de efectos hepatotóxicos que otros fármacos de esta misma clase. Las dosis elevadas de penicilina, en particular de piperacilina (con tazobactam), inhiben la agregación plaquetaria y causan hipopotasemia puesto que se fija al potasio en el riñón.
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CEFALOSPORINASLas cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un anillo lactámico β unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos les confieren propiedades farmacológicas y actividad antimicrobiana variable.
El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) unión a proteínas específicas para penicilina, 2) inhibición de la síntesis de la pared celular y 3) activación de enzimas autolíticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetración deficiente del fármaco en las bacterias, ausencia de proteínas de unión a penicilina o degradación por lactamasas β.
Las cefalosporinas se han dividido en cuatro grandes grupos o “generaciones” (cuadro 30-4.1) según su actividad antibacteriana: la primera generación de cefalosporinas es activa contra microorganismos aerobios grampositivos y algunos microorganismos gramnegativos extrahospitalarios (P. mirabilis, Escherichia coli, especies de Klebsiella); las de segunda generación tienen un espectro un poco mayor contra bacterias gramnegativas y algunas son activas contra anaerobios gramnegativos, y las de tercera generación son activas contra numerosas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan a este ordenamiento, y hay excepciones a la división de los fármacos en clases específicas. Sin embargo, esta clasificación generacional de cefalosporinas es útil para su análisis. La cefepima se considera un fármaco de cuarta generación porque es más estable contra la lactamasa β mediada por plásmidos y no tiene capacidad (o muy poca) para inducir lactamasas β. La cefepima se semeja de manera favorable con la ceftazidima en cuanto a su actividad en gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la lactamasa β mediada por plásmidos proporciona protección más adecuada para especies de Enterobacter y Citrobacter. La acción contra grampositivos de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o la ceftriaxona. Ninguno de los fármacos disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos. Una cefalosporina de quinta generación, ceftarolina, tiene actividad única contra S. aureus resistente a meticilina y tiene un espectro de acción contra gramnegativos semejante al de los fármacos de tercera generación.
1. Cefalosporinas de primera generaciónActividad antimicrobianaLa actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos S. viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus. Al igual que las cefalosporinas de todas las generaciones, no tienen actividad contra enterococos ni estafilococos resistentes a la meticilina. Su actividad contra H. influenzae es mala y los estreptococos resistentes a la penicilina (con resistencias intermedia y alta) también lo son a las cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos anaerobios, no así B. fragilis.
Farmacocinética y administraciónA. ORAL
La cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la semivida más prolongada de este último, puede administrarse dos veces al día en lugar de cuatro.
B. INTRAvENOSA
Es preferible la cefazolina porque su semivida más prolongada permite dosis menos frecuentes. La dosis se debe ajustar en caso de nefropatía.
C. INTRAmUSCULAR
La cefazolina puede administrarse por vía intramuscular; empero, se prefiere la vía intravenosa por su dosificación a intervalos de 8 h.
Usos clínicosLos fármacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias y algunas veces para infecciones leves de la piel y tejidos blandos (p. ej., celulitis, abscesos del tejido blando). Sin embargo, el aumento en la incidencia de infecciones extrahospitalarias por S. aureus resistente a la meticilina ha limitado el uso de estos fármacos en algunos casos.
Las cefalosporinas intravenosas de primera generación son los fármacos de elección para casi todos los casos de profilaxis en procedimientos quirúrgicos limpios. No obstante, los hospitales con un elevado índice de
infecciones posoperatorias del sitio quirúrgico por cepas resistentes a meticilina deben considerar el uso de otros fármacos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generación cefoxitina y cefotetán poseen actividad extendida contra anaerobios y son mejores que los de primera generación como profilaxis para las intervenciones colorrectales o histerectomía.
Las cefalosporinas de primera generación no penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo, son menos potentes que las de segunda y tercera generaciones y no pueden utilizarse para el tratamiento de la meningitis.
2. Cefalosporinas de segunda generaciónLas cefalosporinas de segunda generación son un grupo heterogéneo con diferencias individuales notables en cuanto a actividad, farmacocinética y toxicidad. En general, tienen actividad contra microorganismos gramnegativos que son inhibidos por fármacos de primera generación, pero tienen un espectro más amplio contra gramnegativos. Por lo regular, son sensibles Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación), al igual que las cepas de M. catarrhalis y Neisseria. La cefuroxima es activa contra H. influenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa β, pero tiene poca actividad contra B. fragilis. Por el contrario, la cefoxitina y el cefotetán son activos contra numerosas cepas de B. fragilis. Estos fármacos suelen tener menor actividad contra microorganismos grampositivos que las cefalosporinas de primera generación (una excepción es la cefuroxima). Los fármacos de segunda generación no tienen actividad contra P. aeruginosa.
Farmacocinética y administraciónA. ORAL
Sólo el cefaclor, la cefuroxima acetilo y el cefprozilo pueden administrarse por vía oral. La cefuroxima acetilo se desesterifica en cefuroxima después de absorberse; su semivida más prolongada permite dosificarla dos veces al día y la absorción aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibióticos orales).
B. INTRAvENOSA E INTRAmUSCULAR
Por las diferencias en la semivida farmacológica y su unión a proteínas, los valores séricos máximos y los intervalos posológicos varían en forma considerable en este grupo de fármacos (cuadro 30-4.2). Los fármacos con vidas medias más cortas (cefoxitina) requieren dosis más frecuentes que los agentes con semividas más prolongadas (p. ej., cefuroxima). La dosis se debe ajustar en caso de nefropatía.
Usos clínicosEn ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima acetilo para el tratamiento de sinusitis y otitis media en pacientes que no responden a la amoxicilina, por su actividad contra cepas de H. influenzae y M. catarrhalis, productoras de lactamasa β.
Gracias a su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetán se pueden usar en el tratamiento de infecciones anaerobias mixtas como peritonitis y diverticulitis. No obstante, puesto que muchas cepas de B. fragilis y microorganismos intestinales gramnegativos son resistentes, es preferible administrar otros fármacos en el caso de una infección intraabdominal grave. La cefoxitina y el cefotetán son útiles en la profilaxis de las operaciones colorrectales, histerectomía vaginal o abdominal y apendicectomía, gracias a su actividad moderada a intensa contra B. fragilis.
3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generacionesActividad antimicrobianaLa mayor parte de estos fármacos tiene actividad contra estafilococos (cepas no resistentes a la meticilina), pero en menor grado que las cefalosporinas de primera generación. Sin embargo, la ceftazidima posee actividad notablemente débil contra S. aureus y neumococos. Si bien es inactiva contra los enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos (la ceftazidima es una excepción a esta regla). La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan la protección antineumocócica más segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su protección más amplia contra gramnegativos. Además de los microorganismos inhibidos por las demás cefalosporinas, son más activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, incluidas las cepas que producen lactamasas β. La ceftazidima se distingue del resto de los fármacos de tercera generación porque actúa contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y las cepas de Pseudomonas distintas de la especie aeruginosa tienen sensibilidad variable a las
cefalosporinas de tercera generación, en tanto que Listeria siempre es resistente. La actividad contra B. fragilis es variable. A diferencia de los fármacos de tercera generación, la cefepima (única cefalosporina de cuarta generación disponible en la actualidad) es activa contra Enterobacter y Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra P. aeruginosa y es similar a la ceftriaxona contra grampositivos.
Proxetilo de cefpodoxima, cefdinir, pivoxilo de cefditorén, cefixima y ceftibutén (los únicos fármacos orales de este grupo) son más activos que la cefuroxima acetilo contra los patógenos gramnegativos. No obstante, ninguno de estos fármacos es igual a las cefalosporinas parenterales de tercera generación contra dichos patógenos. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra Streptococcus pyogenes (estreptococo del grupo A). Proxetilo de cefpodoxima, el pivoxilo de cefditorén y el cefdinir tienen actividad contra S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibutén posee escasa actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el pivoxilo de cefditorén y proxetilo de cefpodoxima son activos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (neumococos) sensibles a penicilina, pero el ceftibutén ejerce una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en el tratamiento de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a la penicilina. Al igual que otros integrantes de esta clase, dichos fármacos no son eficaces contra enterococos ni Listeria monocytogenes. La única cefalosporina de quinta generación disponible, ceftarolina, es el único lactámico β con actividad in vitro contra S. aureus resistente a la meticilina. A diferencia de otros lactámicos β, ceftarolina se une con PBP2a, una proteína de unión con penicilina codificada por el gen mecA de S. aureus resistente a meticilina. El espectro de actividad se aproxima al de ceftriaxona, por lo que carece de efecto contra P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y B. fragilis.
Farmacocinética y administraciónLos agentes intravenosos de tercera y cuarta generaciones se distribuyen en el líquido extracelular y alcanzan una concentración en el líquido cefalorraquídeo que excede la necesaria para inhibir a los microorganismos patógenos sensibles. Por ahora se desconoce la penetración de ceftarolina en el líquido cefalorraquídeo. La semivida de estos fármacos varía, por lo que las necesidades posológicas difieren (cuadro 30-4.2). La ceftriaxona se elimina principalmente por vía biliar y no se requiere ajuste posológico en caso de nefropatía. Los demás fármacos se eliminan a través del riñón y la dosis se debe ajustar en caso de problemas renales.
Usos clínicosDebido a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar cefalosporinas de tercera generación, por vía intravenosa para el tratamiento de meningitis por neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad mayor con meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patógeno causal. Se ha utilizado ceftazidima para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los límites superiores de la posología recomendada, ya que las concentraciones de estos fármacos en líquido cefalorraquídeo sólo alcanzan 10 a 20% de los valores séricos. En sujetos neutropénicos, febriles, suelen administrarse en forma empírica ceftazidima o cefepima. Está indicada la ceftriaxona en casos de gonorrea, chancroide y las formas más graves de la borreliosis de Lyme. En virtud de su semivida prolongada y dosificación una vez al día, la ceftriaxona es una opción atractiva para el tratamiento parenteral ambulatorio de pacientes con infecciones por microorganismos sensibles.
La cefepima es útil para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generación, como Enterobacter y Citrobacter. Si bien este fármaco tiene mayor espectro de actividad que otros fármacos de tercera generación, un metaanálisis demostró que su uso incrementó la mortalidad por cualquier causa en comparación con otros lactámicos β. Los análisis adicionales han rechazado este hallazgo y parece que cefepima no es distinto a cualquier otro lactámico β con respecto al riesgo de mortalidad. Si se considera el espectro de actividad, incluido S. aureus resistente a meticilina, ceftarolina es útil en el tratamiento de las infecciones de piel y tejidos blandos causadas por este patógeno, sobre todo si también hay bacterias gramnegativas infectantes.
El cefdinir, pivoxilo de cefditorén y proxetilo de cefpodoxima son los mejores fármacos orales de tercera generación para neumococos y S. aureus. La cefixima se encuentra disponible en suspensión oral y tabletas de 400 mg. La importancia de esta presentación radica en que es el único fármaco oral aprobado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital o rectal no complicada. Un dato preocupante es que se aisló gonorrea resistente a cefixima en Estados Unidos, lo que podría provocar la ausencia de fármacos activos en el tratamiento de esta enfermedad de transmisión sexual.
EFECTOS SECUNdARIOS dE LAS CEFALOSPORINASAlergia
Las cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas anafilaxia, fiebre, exantemas, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada de IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Sin embargo, el riesgo de reactividad cruzada depende de la cefalosporina específica. La reactividad cruzada entre penicilina y cefalosporinas es más frecuente con los fármacos de primera generación que con los de generaciones más recientes. Las personas con antecedente de anafilaxia con penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a una cefalosporina específica pueden extenderse o no a toda esta clase de fármacos.
Toxicidad
La ceftriaxona se ha vinculado con un síndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por precipitación del agente cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración prolongada de 2 g/día o más es un factor de riesgo para esta complicación. La cefepima tiene un mayor índice de efectos neurotóxicos, en especial cuando se utilizan grandes dosis y existe una nefropatía concomitante.
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mONOBACTámICOSEl aztreonam es el único monobactámico comercializado y recibe su nombre en virtud de su anillo lactámico β monocíclico resistente a numerosas lactamasas β. El aztreonam es activo contra microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no tiene actividad contra patógenos grampositivos o anaerobios; es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra gramnegativos. Por tanto, casi siempre tiene actividad intensa contra E. coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas sp., pero es impredecible contra Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter sp. Los usos clínicos de este fármaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generación con cobertura más amplia y mínima toxicidad. A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, no hay reactividad cruzada de IgE; en consecuencia, puede utilizarse en la mayoría de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE.
CARBAPENémICOSEsta clase de fármacos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibióticos lactámicos β. El imipenem (primer fármaco de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los bacilos gramnegativos (incluida P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepción de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus faecium, así como S. aureus y S. epidermidis resistentes a la meticilina. La semivida del imipenem es de 1 h. En caso de nefropatía se debe ajustar la dosis.
Meropenem y doripenem son similares al imipenem en cuanto a su espectro de actividad y farmacología. Un dato muy importante es que los carbapenémicos son los fármacos más confiables para el tratamiento de la infección por E. coli y Klebsiella sp. productoras de lactamasa β de amplio espectro. Ambos generan con menos frecuencia convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo con este último es bastante bajo si la dosis se ajusta en caso de nefropatía. Tanto el meropenem como el doripenem producen menos náusea y vómito que el imipenem, una característica importante cuando deben utilizarse dosis elevadas, como sucede en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quística. La dosis común del meropenem es de 1 a 2 g intravenosos cada 8 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía. El doripenem (500 mg a 1 g por vía IV cada 8 h) se administra en el tratamiento de las infecciones intraabdominales y la pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no ha recibido autorización para el tratamiento de infecciones hospitalarias graves.
El ertapenem es similar a los demás carbapenémicos en cuanto a su actividad contra aerobios grampositivos y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Dada su semivida prolongada (4 h), se puede administrar una sola vez al día. La dosis regular es de 1 g intravenoso cada 24 h y es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía.
Los carbapenémicos, por lo general, no deben utilizarse como tratamiento de primera línea, a menos que el patógeno sea resistente a múltiples fármacos y se conozca su sensibilidad a ellos. En pacientes hospitalizados por tiempo prolongado con posible infección por microorganismo resistente a múltiples fármacos, es razonable el uso empírico de los carbapenémicos. (No se debe emplear el ertapenem cuando se sospechan Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenémicos con rapidez. Al parecer, en pacientes neutropénicos febriles, el uso de imipenem o meropenem solos es tan eficaz como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e infecciones pélvicas, los carbapenémicos son tan eficaces como el tratamiento combinado. Se ha observado que el doripenem es inferior a imipenem en el tratamiento de neumonía relacionada con el ventilador, por lo que no debe usarse para esta indicación.
Los efectos adversos más frecuentes de los carbapenémicos son diarrea, reacciones en el sitio de infusión y eritemas cutáneos. Las convulsiones, náusea y vómito son más frecuentes con el imipenem. Los individuos alérgicos a las penicilinas también pueden serlo al imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales sugerían reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas por IgE confirmadas ante penicilina, los datos más recientes señalan que es <5%.
Baughman RP. The use of carbapenems in the treatment of serious infections. J Intensive Care Med. 2009 Jul–Aug;24(4):230–41. [PMID: 19617229]
Gazin M et al. Current trends in culture-based and molecular detection of extended-spectrum-β-lactamase-harboring and carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. J Clin Microbiol. 2012 Jan 18. [Epub ahead of print] [PMID: 22259207]
GRUPO dE LA ERITROmICINA (mACRóLIdOS)Los macrólidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo macrocíclico de lactona al que se unen varios azúcares.
Actividad antimicrobianaLas eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. Por lo general son bacteriostáticas y en ocasiones bactericidas para microorganismos grampositivos, incluidos casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad la tasa de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrólidos se ha incrementado, e informes recientes indican aumento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. El neumococo resistente a la eritromicina también lo es a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter son sensibles.
Farmacocinética y administraciónLas presentaciones para uso oral incluyen eritromicina base y estearato, estolato y etilsuccinato de eritromicina. Las eritromicinas se eliminan sobre todo por vía extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía.
Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de la legionelosis.
Usos clínicosLos macrólidos son eficaces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes útiles en la farmacoterapia de enfermedades estreptocócicas y neumocócicas en pacientes alérgicos a la penicilina. La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la profilaxis de operaciones de colon. Cuando se administra en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son eficaces contra ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro sugieren que los macrólidos tienen efecto directo en la función de los neutrófilos y la producción de citocinas relacionadas con la inflamación; por tal razón también se han valorado sus efectos antiinflamatorios. El efecto antiinflamatorio mejor demostrado de los macrólidos (azitromicina) es la prevención de las exacerbaciones de la fibrosis quística. También se ha identificado una relación potencial entre las infecciones por clamidias y la angiopatía coronaria y se presupone que el beneficio de los macrólidos fue secundario a su actividad contra las clamidias. Sin embargo, en otros estudios grandes ulteriores no se ha observado tal beneficio.
Efectos secundariosDespués de la administración oral o intravenosa pueden aparecer náusea, vómito y diarrea. Las eritromicinas (en particular el estolato) pueden causar hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, deterioro de la función hepática), tal vez como reacción de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva cuenta el fármaco. Cuando se administran dosis grandes prolongadas de eritromicina se produce deterioro auditivo reversible, en especial en pacientes con problemas renales o hepáticos. La claritromicina y la eritromicina se relacionan con prolongación del intervalo QT y taquicardia helicoidal, más a menudo en las mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales, digoxina, teofilina, calcioantagonistas y ciclosporina, por inhibición del citocromo P450. Algunas publicaciones indican incremento del riesgo de muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en sujetos que reciben de manera concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4.
1. AzálidosActividad antimicrobianaLa estructura de los azálidos (azitromicina, claritromicina y otros) se relaciona en forma estrecha con la de los macrólidos. Su actividad es similar a la de la eritromicina en casi todos los microorganismos y un poco mayor in vitro que la de esta última en H. influenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina). También tienen actividad contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Además, tales fármacos tienen actividad in vitro contra varios patógenos poco comunes, entre ellos micobacterias atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi.
Farmacocinética y administraciónLa azitromicina y la claritromicina son más estables en ácidos que la eritromicina, se concentran dentro de las células y los tejidos y su semivida terminal es prolongada, hasta alcanzar una concentración hística elevada que persiste por varios días. Se presume que las concentraciones elevadas de estos agentes superan la alta frecuencia de resistencia in vitro con neumococos (30%), pero las observaciones clínicas han confirmado que la resistencia in vitro se relaciona con fracaso clínico.
Usos clínicosLa azitromicina y la claritromicina están aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptocócicas, infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica. Cuando se prescriben estos fármacos para el tratamiento de faringitis en adultos jóvenes, debe tenerse cautela por el mayor riesgo de Fusobacterium necrophorum, el agente causal del síndrome de Lemierre. La morbilidad y mortalidad calculadas en esta población de pacientes son mucho más altas que las relacionadas con complicaciones infecciosas causadas por S. pyogenes. Aunque las penicilinas y cefalosporinas tienen actividad contra F. necrophorum, los macrólidos son inactivos, como se anticipaba. Debido a su semivida prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes ambulatorios con azitromicina se administra una dosis al día por cinco días (500 mg el primer día y 250 mg los días dos a cinco). La claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por vía oral, dos veces al día, aunque está aprobada una formulación de liberación extendida que se prescribe en dosis única diaria de 1 000 mg para la sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. Los azálidos son más costosos que la eritromicina; sin embargo, en virtud de su dosificación menos frecuente y mejor tolerancia, son preferibles en la mayoría de los pacientes.
La azitromicina se utiliza como dosis única de 1 g para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias; si bien es más costosa que el régimen farmacológico con doxiciclina por siete días, la seguridad del tratamiento adecuado supervisado determina que es preferible en la mayoría de los sujetos. La azitromicina también puede utilizarse en dosis única (1 g) para el tratamiento de chancroide, y esta dosis es tan eficaz en la uretritis no gonocócica en varones y la sífilis en incubación, como la administración de doxiciclina por siete días. Una sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es eficaz en el tratamiento del tracoma y reduce en grado considerable dicho trastorno en las áreas endémicas. La dosis de 1 g de azitromicina también es eficaz contra el cólera grave. El espectro de cobertura de los macrólidos (en particular su cobertura atípica) da como resultado su actividad en casos leves a moderados de neumonía extrahospitalaria; empero, las cepas resistentes a la penicilina también suelen serlo a estos fármacos. Se ha observado que la azitromicina tomada todos los días durante un año disminuye la frecuencia de exacerbaciones y mejora la calidad de vida. Sin embargo, también se ha observado toxicidad coclear y aislamiento de cepas bacterianas resistentes a azitromicina. Las dosis semanales de 1 200 mg de azitromicina son eficaces para prevenir las infecciones por el complejo Mycobacterium avium
en pacientes con VIH y una dosis de 500 mg diarios es útil en infecciones pulmonares por el complejo M. avium en individuos sin VIH. La azitromicina también es eficaz en el tratamiento de la disentería por Shigella y Campylobacter resistentes a fármacos múltiples. La azitromicina (500 mg semanales) es tan eficaz como la penicilina benzatínica en la profilaxis de infecciones estreptocócicas en reclutas militares y es adecuada en dosis de 250 mg al día para la profilaxis del paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a múltiples fármacos). Se ha utilizado claritromicina para tratar infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros fármacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al día) o tres veces a la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al día por seis meses), combinada con otros fármacos, es eficaz para infecciones diseminadas por M. chelonei. Este antibiótico también suele administrarse en regímenes combinados para tratar infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de curación mayores a 80 a 90% cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. El uso indiscriminado de macrólidos ha propiciado el aumento de la resistencia bacteriana. Un estudio prospectivo con asignación al azar de voluntarios sanos que recibieron tratamiento con azitromicina o claritromicina demostró la proliferación rápida de estreptococos resistentes a macrólidos, los cuales persisten hasta seis meses después del tratamiento. Más aún, se estableció que la claritromicina (pero no la azitromicina) también incrementa la proporción del fenotipo resistente a macrólidos, lincosamidas y estreptogramina.
Efectos adversos
Los efectos adversos de la azitromicina y la claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las molestias gastrointestinales, que son los efectos secundarios principales, son menos comunes con los azálidos. Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de interacciones farmacológicas o en todo caso sólo son mínimas. Los macrólidos, en especial claritromicina y eritromicina, tienen la capacidad de prolongar el intervalo QT en pacientes con riesgo (fármacos concurrentes que prolongan QT, antecedente de QT prolongado).
2. FidaxomicinaLa fidaxomicina es un macrólido no absorbible aprobado para el tratamiento de infección por Clostridium difficile. En dosis de 200 mg dos veces al día por 10 días, fidaxomicina se iguala a la vancomicina en el tratamiento de esta enfermedad. Una ventaja de la fidaxomicina con respecto a la vancomicina oral es que el macrólido se relaciona con menos recurrencias 25 días después de terminar el tratamiento. Aunque el fármaco ofrece una ventaja importante para el tratamiento de la infección por C. difficile, su costo considerable es una barrera para usarlo en la mayoría de los pacientes con esta enfermedad. Los eventos adversos más frecuentes publicados en estudios clínicos incluyen náusea y vómito.
Albert RK et al. COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):689–98. [PMID: 21864166]
Kanoh S et al. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. Clin Microbiol Rev. 2010 Jul;23(3):590–615. [PMID: 20610825]
Venugopal AA et al. Fidaxomycin: a novel macrocyclic antibiotic approved for the treatment of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2012 Feb;54(4):568–74. [PMID: 22156854]
CETóLIdOSLa telitromicina (el único cetólido disponible) tiene estructura similar respecto de los macrólidos, pero su espectro de actividad es más amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la penicilina y los macrólidos, y es igual de eficaz que la azitromicina contra patógenos atípicos y H. influenzae. La dosis es de 800 mg diarios por vía oral y no es necesario ajustarla en caso de insuficiencia renal o hepática. Cuando se aprobó la telitromicina, su toxicidad en el tubo digestivo alto y los trastornos visuales (más frecuentes en mujeres que en varones) fueron los efectos secundarios más comunes; sin embargo, en fecha reciente se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que deriva en trasplante de hígado y muerte. La telitromicina también exacerba la miastenia grave. La inhibición del citocromo P450 por la telitromicina se aproxima a la inducida por la eritromicina y debe esperarse aumento en las concentraciones séricas de warfarina y otros fármacos cuando se administran de manera simultánea. La hepatotoxicidad grave de este fármaco limita de manera notoria su empleo en el tratamiento ambulatorio de vías respiratorias. Además, carece de indicación manifiesta.
TETRACICLINASLas tetraciclinas son un grupo grande de fármacos con estructuras químicas, actividad antimicrobiana y propiedades farmacológicas básicas comunes.
Actividad antimicrobianaLas tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias, Chlamydia, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se aproxima a la de los macrólidos; inhiben a casi todas las cepas de H. influenzae. Las tetraciclinas también tienen actividad moderada contra algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y la minociclina pueden emplearse además para el tratamiento de infecciones estafilocócicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes a meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas en relación con los estafilococos. El estafilococo resistente a la tetraciclina conserva casi siempre su sensibilidad a la doxiciclina y minociclina y S. aureus resistente a doxiciclina sigue siendo susceptible a minociclina. La utilidad de las tetraciclinas en el tratamiento de las infecciones por aerobios gramnegativos es mínima. Sin embargo, la minociclina es bastante confiable contra S. maltophilia.
Farmacocinética y administraciónLa biodisponibilidad oral varía según el fármaco. La absorción se atenúa por productos lácteos, geles de hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo Ca2+ o Fe2+. La quelación es menos problemática con la doxiciclina y la minociclina en comparación con la tetraciclina. En consecuencia, es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes o después de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o más). La liposolubilidad de estas dos últimas explica su penetración en líquido cefalorraquídeo, próstata, lágrimas y saliva.
Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hígado y se excretan por la bilis. No es preciso adecuar la dosis de la doxiciclina en caso de insuficiencia renal, pero las demás tetraciclinas se deben evitar o administrar en una dosis menor.
Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicación parenteral en dosis similares a las orales, para sujetos incapaces de consumir fármacos por vía oral.
Usos clínicosLas tetraciclinas son los fármacos de elección en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisión sexual en las que Chlamydia pueda desempeñar alguna función (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis) deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 días. La enfermedad inflamatoria pélvica suele tratarse con doxiciclina más cefoxitina o cefotetán. También responden a la doxiciclina otras infecciones por clamidias (psitacosis, linfogranuloma venéreo, tracoma) e infecciones de transmisión sexual (granuloma inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acné, infecciones respiratorias, borreliosis de Lyme, fiebre recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), cólera, neumonía micoplásmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, e infecciones por M. marinum y Pasteurella sp. (de manera característica después de mordeduras de animales), así como profilaxis del paludismo (incluido P. falciparum resistente a múltiples fármacos). También se han empleado en combinación con otros fármacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y úlceras recurrentes por H. pylori. La doxiciclina debe ponderarse como posible tratamiento empírico de neumonías leves a moderadas en pacientes ambulatorios, por su actividad casi siempre adecuada contra neumococos, H. influenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y Mycoplasma. La doxiciclina y la minociclina se consideran cada vez más una alternativa para el tratamiento de infecciones extrahospitalarias de piel y tejidos blandos provocadas por S. aureus resistente a meticilina. Previamente se ha analizado que la minociclina y la doxiciclina son mejores que la tetraciclina para tratar a dicho microorganismo, las cepas resistentes a doxiciclina a menudo se inhiben con minociclina. La minociclina tiene eficacia semejante a la doxiciclina para el tratamiento de uretritis y cervicitis no gonocócicas.
Efectos secundarios
A. ALERGIA
Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas.
B. EFECTOS SECUNdARIOS GASTROINTESTINALES
Son comunes la diarrea, náusea y anorexia. Debe evitarse la administración de tetraciclinas (en particular doxiciclina y minociclina) al acostarse, por el riesgo de erosión esofágica.
C. HUESOS y dIENTES
Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan fluorescencia, cambios de coloración, displasia del esmalte, deformación o inhibición del crecimiento. Por consiguiente, no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas o lactantes, o niños menores de ocho años de edad.
d. dAñO HEPáTICO
Las tetraciclinas pueden deteriorar la función hepática e incluso causar necrosis del hígado, sobre todo en casos de hepatopatía preexistente.
E. EFECTOS RENALES
La demeclociclina puede ocasionar diabetes insípida nefrógena y se ha utilizado para el tratamiento de la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden aumentar las concentraciones de nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) por su actividad antianabólica.
F. OTROS
Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilización, principalmente en personas de tez clara. La minociclina causa reacciones vestibulares (mareo, vértigo, náusea, vómito) en 35 a 70% de los pacientes después de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado asimismo como causa de neumonitis por hipersensibilidad.
GLICILCICLINASLa tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de infecciones intrahospitalarias. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa contra bacilos gramnegativos aerobios resistentes a múltiples fármacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter, así como E. coli productora de lactamasa β de espectro amplio y Klebsiella. Sin embargo, carece de actividad (o tiene muy poca) contra Pseudomonas, y sólo ejerce acción limitada contra Proteus. En cambio, posee actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se administra por vía intravenosa con dosis de impregnación de 100 mg y 50 mg de mantenimiento cada 12 h. Este fármaco se distribuye en los compartimientos profundos con un gran volumen de distribución y una concentración sérica reducida. En vista de la concentración sérica tan reducida de la tigeciclina, se debe emplear con precaución en los sujetos con bacteriemia. Este compuesto se elimina principalmente por vía biliar y excreción fecal, con semivida de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada 12 h en pacientes con hepatopatía C en la clasificación de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaña de efectos indeseables similares a los de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios del tubo digestivo alto. Si bien se aprobó para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e intraabdominales, es probable que en el futuro tenga una función en el tratamiento de ciertos patógenos gramnegativos resistentes, incluidos los productores de lactamasa β de amplio espectro. Sin embargo, en la actualidad y tras considerar su concentración sérica baja, la tigeciclina no debe utilizarse en pacientes con septicemia. La tigeciclina se relaciona con aumento en la mortalidad en la neumonía vinculada con el ventilador, comparada con imipenem. Por consiguiente, por ahora debe desaconsejarse su empleo en la septicemia y la neumonía relacionada con ventilador.
Freire AT et al. 311 Study Group. Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Oct;68(2):140–51. [PMID: 20846586]
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CLORANFENICOLActividad antimicrobianaEl cloranfenicol se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la síntesis de proteínas. Si bien es activo contra S. pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la disponibilidad de agentes alternativos. El cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias.
Farmacocinética y administraciónEl cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el líquido cefalorraquídeo; se metaboliza en el hígado y menos de 10% se excreta por la orina sin modificar. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de nefropatía. Este fármaco puede acumularse en individuos con hepatopatía y es necesario vigilar sus concentraciones.
Usos clínicosEl cloranfenicol es una alternativa ocasional para tratamientos más estandarizados de: 1) infecciones meningocócicas, por H. influenzae o neumocócicas del sistema nervioso central; 2) infecciones anaerobias o mixtas del SNC, como absceso cerebral, y 3) infecciones por rickettsias en sustitución de las tetraciclinas, sobre todo en mujeres embarazadas en quienes está contraindicado este último fármaco.
Efectos secundariosEn dosis mayores de 50 mg/kg/día, el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la maduración de eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. También se vincula con anemia aplásica irreversible en 1:40 000 a 1:25 000 cursos terapéuticos.
AmINOGLUCóSIdOSLos aminoglucósidos son un grupo de bactericidas que comparten características químicas, antimicrobianas, farmacológicas y tóxicas. En la actualidad, este grupo incluye la estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos estos fármacos inhiben la síntesis bacteriana de proteínas porque suprimen la función de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) deficiencia del receptor ribosómico (mutante cromosómico); 2) destrucción enzimática del fármaco (resistencia transmisible notoria desde el punto de vista clínico con mediación de plásmidos) por acetilación, fosforilación o adenilación, o 3) falta de permeabilidad a la molécula del fármaco o de su transporte activo a través de membranas celulares. La resistencia puede ser cromosómica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucósidos) o mediada por plásmidos (como en las bacterias entéricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucósidos porque el transporte a través de la membrana celular es un proceso dependiente de oxígeno que requiere energía.
Todos los aminoglucósidos pueden ser ototóxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotóxicos, aunque en diferentes grados, y además se acumulan en caso de nefropatía, por lo que debe adecuarse la dosis cuando existe disfunción renal (cuadro 30-4.3).
En los últimos años se han utilizado con menos frecuencia los aminoglucósidos por su gran toxicidad y disponibilidad de fármacos menos tóxicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenémicos, combinaciones de inhibidores de lactamasa β). Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos gramnegativos resistentes que son sensibles sólo a los aminoglucósidos o en dosis bajas combinados con fármacos lactámicos β o vancomicina por su efecto sinérgico (p. ej., enterococos, Streptococcus viridans resistente a penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infección de válvulas protésicas por S. aureus y S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucósidos muestran actividad contra muchas bacterias grampositivas, nunca deben emplearse solos para el tratamiento de infecciones por estos microorganismos, ya que la experiencia clínica al respecto es mínima y se dispone de alternativas menos tóxicas. Los aminoglucósidos son inferiores a los lactámicos β como fármacos únicos para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas.
Propiedades generales de los aminoglucósidosDebido a la similitud de los aminoglucósidos, sus propiedades se resumen de forma breve.
A. ABSORCIóN, dISTRIBUCIóN, mETABOLISmO y ExCRECIóN
Los aminoglucósidos no se absorben en el tubo digestivo. Después de su inyección parenteral, tienen difusión limitada en ojos, próstata, bilis, sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo.
Su semivida en el suero es de 2 a 3 h en pacientes con función renal normal. Su excreción se realiza casi por completo por filtración glomerular. Los aminoglucósidos se eliminan con facilidad por hemodiálisis o hemofiltración continua.
B. dOSIS y EFECTO dE LA dISFUNCIóN RENAL
En individuos con función renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de amikacina es de 15 mg/kg/día en dosis diaria única; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina es de 5 a 7 mg/kg por inyección una vez al día. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina es tan eficaz (y no más nefrotóxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h. Cuando se administran dosis diarias únicas no se requieren valores máximos. Es posible que en pacientes con composición corporal y función renal normales que reciben dosis diarias únicas no se detecten las concentraciones mínimas de aminoglucósidos. Algunos médicos recomiendan vigilar las concentraciones séricas 12 a 18 h después de la dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en pacientes con concentraciones elevadas de aminoglucósidos; otros sugieren conservar el intervalo posológico pero disminuir la dosis. En pacientes con nefropatía, sobrecarga de volumen u obesidad, la eliminación o volumen de distribución del antibiótico se alteran. En enfermos con función renal o composición corporal anormales no se recomiendan dosis diarias únicas y se sugiere vigilar las concentraciones de aminoglucósidos para guiar la dosificación. Con dosis más tradicionales, son aconsejables valores máximos mayores de 6 µg/ml en el tratamiento de infecciones graves por gramnegativos, incluida la neumonía. Los valores mínimos superiores a 2 µg/ml se han acompañado de mayor incidencia de nefrotoxicidad. En sujetos cuya composición corporal es normal deben seguirse los regímenes con dosis diarias únicas como se indica en el cuadro 30-4.3. Se recomiendan dosis reducidas de gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinérgica con lactámicos β o vancomicina en el tratamiento de infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enterocócica). Si bien las normas del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) consideran que las cepas de bacterias con una MIC de 1 a 4 µg/ml son “sensibles”, se ha observado que la probabilidad de obtener un buen resultado con aminoglucósidos en estas infecciones es mínima. El incremento de las dosis de estos fármacos para mejorar las posibilidades de éxito terapéutico podría vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad.
C. EFECTOS SECUNdARIOS
Todos los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad puede ser irreversible y es acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (daño coclear) y se observa primero con tonos de alta frecuencia o con daño vestibular que se manifiesta por vértigo y ataxia. Al parecer, la amikacina tiene mayor toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. Los efectos nefrotóxicos son más frecuentes que los ototóxicos y se acompañan por una concentración sérica progresiva de creatinina, eliminación reducida de ésta o ambas. Por lo general, los efectos nefrotóxicos son reversibles y ocurren con la misma frecuencia con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina.
En dosis muy altas (casi siempre relacionadas con irrigación de un peritoneo inflamado) los aminoglucósidos pueden ser neurotóxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo neuromuscular que causa parálisis respiratoria.
1. EstreptomicinaLa dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/día (alrededor de 1 g/día) divididos en una o dos aplicaciones intramusculares. También puede proporcionarse por vía intravenosa, si se administra durante 30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios característicos de los aminoglucósidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quizá menor nefrotoxicidad en comparación con la gentamicina.
La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este fármaco sólo tiene unas cuantas indicaciones específicas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus viridans (junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a concentraciones altas de estreptomicina, esto es, ≤2 000 µg/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis activa cuando no es posible utilizar otros fármacos menos tóxicos, y brucelosis aguda (en combinación con tetraciclina).
2. Neomicina, kanamicina y paromomicinaEstos aminoglucósidos se relacionan en forma estrecha y tienen actividad y resistencia cruzada completa similares. Se ha abandonado su uso sistémico por ototoxicidad y nefrotoxicidad.
La neomicina (a menudo en combinación con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos ungüentos y cremas de venta libre. Aunque dicha combinación farmacológica tiene cobertura para los
estafilococos, estreptococos y bacterias gramnegativas más comunes, su eficacia en aplicación tópica es dudosa.
Durante la preparación para una operación electiva de intestino, una opción consiste en administrar 1 g de neomicina por vía oral cada 6 a 8 h el día anterior a la intervención (combinada con 1 g de eritromicina) para reducir la flora intestinal. La neomicina o la kanamicina pueden precipitar reacciones alérgicas cuando se aplican en forma tópica en la piel o los ojos.
La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe poco después de su administración oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal asintomática, y en dosis de 25 a 30 mg/kg/día divididos en tres tomas durante siete días para el tratamiento de la giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al día tiene eficacia marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida.
3. AmikacinaLa amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entéricas gramnegativas (incluidas varias cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y Serratia). Con la inyección de 15 mg/kg/día de amikacina dividida cada 12 h, se obtienen concentraciones séricas máximas de 20 a 30 µg/ml. Además del régimen farmacológico para infecciones importantes por gramnegativos, la amikacina suele incluirse con otros fármacos para el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum.
Al igual que todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la porción auditiva del octavo par). En los pacientes con nefropatía crónica es necesario vigilar la concentración del fármaco.
4. GentamicinaCon dosis de 5 mg/kg/día de este aminoglucósido se alcanzan concentraciones séricas adecuadas para lograr un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos a menudo son resistentes; sin embargo, la adición de gentamicina a fármacos que actúan contra la pared celular (como penicilina o vancomicina) se relaciona con mejor acción bactericida contra estos patógenos.
Indicaciones, dosis y vías de administraciónLa gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es de 5 mg/kg/día por vía intravenosa una vez al día. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se combinan dosis sinérgicas más bajas de gentamicina (3 mg/kg/día) con penicilina o ampicilina. En el tratamiento sinérgico de la endocarditis por S. viridans es tan eficaz una dosis diaria de 3 mg/kg como las dosis diarias divididas. En caso de nefropatía la dosis debe adecuarse, como ya se describió.
5. TobramicinaLa actividad antibacteriana, los efectos adversos y las propiedades farmacológicas de la tobramicina son similares a los de la gentamicina y además posee una resistencia cruzada parcial. Es más activa que la gentamicina contra P. aeruginosa pero mucho menos activa cuando se utiliza de manera sinérgica con penicilina contra la endocarditis enterocócica. La dosificación es igual que la de la gentamicina. La tobramicina también se administra en aerosol (300 mg dos veces al día) en individuos con fibrosis quística; mejora la función pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con mínima selección de cepas resistentes.
La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y tobramicina y puede administrarse en dosis similares. Es menos ototóxica y nefrotóxica que los otros aminoglucósidos.
Prescott WA Jr et al. Extended-interval once-daily dosing of aminoglycosides in adult and pediatric patients with cystic fibrosis. Pharmacotherapy. 2010 Jan;30(1):95–108. [PMID: 20030477]
Smyth AR et al. Once-daily versus multiple-daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD002009. [PMID: 22336782]
POLImIxINASLas polimixinas (colistina y polimixina B) son polipéptidos básicos que ejercen acción bactericida contra ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluida Pseudomonas. Por su distribución hística deficiente y toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistémico se limita a infecciones por microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos que sólo son sensibles a polimixinas.
Se ha utilizado la colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii y P. aeruginosa con resistencia múltiple. La colistina es más eficaz que otros antibacterianos para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos en pacientes con cáncer. La experiencia más reciente sugiere que este fármaco se acompaña de menor nefrotoxicidad y neurotoxicidad de la descrita con anterioridad. Es preciso ajustar la dosis cuando la función renal está disminuida.
Florescu DF et al. What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated pneumonia? A systematic review and meta-regression. Clin Infect Dis. 2012 Mar 1;54(5):670–80. [PMID: 22322268]
Hartzell JD et al. Nephrotoxicity associated with intravenous colistin (colistimethate sodium) treatment at a tertiary care medical center. Clin Infect Dis. 2009 Jun 15;48(12):1724–8. [PMID: 19438394]
Yahav D et al. Colistin: new lessons on an old antibiotic. Clin Microbiol Infect. 2012 Jan;18(1):18–29. [PMID: 22168320]
FáRmACOS ANTITUBERCULOSOSEn el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales, ya que los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metabólica y tienden a desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el surgimiento de esta última se instituye tratamiento farmacológico combinado. Los agentes de primera línea, que se emplean cada vez con mayor frecuencia en combinación para el tratamiento de todas las tuberculosis, son isoniazida, etambutol, rifampicina y pirazinamida.
Véase en el capítulo 9 el análisis de estos fármacos.
FáRmACOS ALTERNATIvOS PARA EL TRATAmIENTO dE LA TUBERCULOSISLos fármacos que se mencionan a continuación suelen considerarse sólo en casos de resistencia farmacológica (clínica o de laboratorio) a los fármacos de primera línea.
La capreomicina se administra por vía intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/día (dosis máxima, 1 g). Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es necesario utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe ser mayor de 750 mg.
La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de la lepra y tiene actividad in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por vía oral en dosis diaria única de 100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. Aún no se establece su eficacia clínica en la farmacoterapia de la tuberculosis. Los efectos secundarios comprenden náusea, vómito, dolor abdominal y cambio en la coloración de la piel.
La cicloserina es un bacteriostático que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder 1 g) por vía oral. Se ha utilizado en regímenes farmacológicos repetidos y en el tratamiento primario de M. tuberculosis muy resistente. Puede provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicóticas.
La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriostática y se administra por vía oral en dosis de 15 a 20 mg/kg (dosis máxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal con irritación gástrica intensa.
Las fluoroquinolonas (ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina) tienen actividad in vitro contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 µg/ml. Se ha demostrado que estos fármacos son eficaces para el tratamiento de la tuberculosis en pacientes que no pueden recibir isoniazida, rifampicina y pirazinamida; sin embargo, en algunas series se ha descrito el surgimiento rápido de resistencia. Las dosis incluyen ciprofloxacina, 750 mg por vía oral dos veces al día; ofloxacina, 400 mg orales dos veces al día, y levofloxacina, 750 mg por vía oral una vez al día.
Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat Rev Microbiol. 2009 Jan;7(1):81–7. [PMID: 19079354]
RIFAmICINASAdemás de su utilidad como fármaco de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis, la rifampicina se emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa como monoterapia, se vincula con surgimiento rápido de estafilococos resistentes. Sin embargo, su adición a otros antiestafilocócicos de primera línea mejora los resultados en el tratamiento de prótesis infectadas. La rifaximina (un derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en heces y tiene amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos
aerobios y anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y personas ≥12 años de edad para el tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces al día por tres días); no debe utilizarse cuando hay fiebre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas tienen de manera consistente una potente acción in vitro contra Clostridium difficile; algunos estudios pequeños sugieren que la rifaximina es útil en este sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad recidivante. Otros posibles usos son profilaxis de la diarrea del viajero (200 mg/día) y tratamiento de la encefalopatía hepática (400 mg dos veces al día). Estudios recientes sugieren que rifaximina es útil en el tratamiento del síndrome de intestino irritable en ciertos pacientes. Es bien tolerada y segura. Cuando se combina la rifapentina (una rifamicina de acción prolongada) con isoniazida, puede administrarse una vez a la semana por 12 semanas en el tratamiento de la tuberculosis latente. Si se considera que el estándar de referencia para la tuberculosis latente ha sido la isoniazida en monoterapia por nueve meses, es probable que este nuevo régimen mejore el cumplimiento de los pacientes.
Pimentel M et al. TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):22–32. [PMID: 21208106]
Sterling TR et al. TB Trials Consortium PREVENT TB Study Team. Three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2155–66. [PMID: 22150035]
SULFONAmIdAS y FáRmACOS ANTIFOLATOActividad antimicrobianaLas sulfonamidas son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este último para bloquear su conversión en ácido dihidrofólico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA en la síntesis de folatos y pirimidinas. Las células animales y ciertos microorganismos resistentes (p. ej., enterococos) utilizan folato exógeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas.
El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión del ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico por bloqueo de la enzima dihidrofolato reductasa. Estos dos fármacos suelen utilizarse en combinación con otros fármacos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar varias infecciones bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la dihidrofolato reductasa en mamíferos; desde el punto de vista clínico, esto sólo es problemático en el caso de la pirimetamina. Para no suprimir la médula ósea, este último fármaco se administra en forma concurrente con ácido folínico (leucovorina).
Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infección bacteriana; cuando se combinan con otros fármacos, son útiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis.
La combinación de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque ha surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia, S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero no contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina), y alrededor de 50% de los aislados de S. epidermidis. Con esta combinación también se inhiben M. catarrhalis, H. influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes y algunas micobacterias atípicas.
Farmacocinética y administraciónEl trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera amplia en tejidos y líquidos, incluido el líquido cefalorraquídeo; alcanza concentraciones séricas similares con la administración intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía (depuración de creatinina ≤50 ml/min).
Usos clínicosA continuación se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas.
A. INFECCIóN dE víAS URINARIAS
Las bacterias coliformes, la causa más frecuente de las infecciones de vías urinarias, se inhiben en grado moderado con las sulfonamidas, aunque la resistencia de E. coli se volvió frecuente y las directrices de la Infectious Diseases Society of America advierten contra su empleo en comunidades con altas tasas de resistencia. Un curso terapéutico corto (tres días) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia por vía oral (160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol) administrado dos veces al día es eficaz para el tratamiento de infecciones de vías urinarias bajas en mujeres con síntomas que tienen menos de una semana de duración. Como el trimetoprim se concentra en la próstata, en la prostatitis aguda es eficaz administrar
una tableta de doble potencia de trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al día por 14 a 21 días. En la prostatitis crónica está indicada la farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en cuenta la tendencia a la resistencia, suele dudarse del uso sistemático de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento empírico de infecciones de vías urinarias. En áreas en que la resistencia de E. coli es mayor de 20% deben utilizarse fármacos alternativos para la farmacoterapia empírica. En razón del número cada vez mayor de casos de S. aureus resistente a meticilina extrahospitalario (caMRSA), se ha recomendado el uso de trimetoprim-sulfametoxazol como fármaco de elección para el tratamiento de dicha bacteria. Estudios epidemiológicos demuestran que los antibacterianos tienen solamente una función moderada en el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejidos blandos por caMRSA. No obstante, trimetoprim-sulfametoxazol conserva una excelente cobertura de este patógeno y se usa a menudo en el tratamiento de estas infecciones extrahospitalarias. Se requieren estudios clínicos con grupo testigo para aclarar mejor la utilidad de este fármaco en el tratamiento de caMRSA.
B. INFECCIONES PARASITARIAS
El trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz para la profilaxis y tratamiento de neumonía por Pneumocystis e infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la terapéutica de la neumonía por Pneumocystis se administran 15 mg/kg/día de trimetoprim (con la asociación de 75 mg/kg/día de sulfametoxazol) divididos en tres o cuatro dosis por vía intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) por tres semanas. La dosis profiláctica es de 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol todos los días o tres veces por semana. (Cuando se administra en forma diaria también es una profilaxis eficaz para la encefalitis toxoplásmica.) Se ha tratado con éxito la infección por I. belli en presencia de VIH/sida con 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol por vía oral cuatro veces al día por 10 días, seguidos de la administración dos veces al día durante tres semanas. La ciclosporosis se trata con éxito con 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al día por siete a 10 días. También se administra sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de toxoplasmosis.
C. OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS
Las sulfonamidas son los fármacos de elección en infecciones por Nocardia. El trimetoprim-sulfametoxazol se distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el líquido cefalorraquídeo y se ha utilizado para el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad se prefieren las cefalosporinas de tercera generación.
El trimetoprim-sulfametoxazol también es eficaz en: infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei (melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinación con rifampicina para erradicar el estado de portador nasofaríngeo de estafilococos; en la profilaxis de la enfermedad meningocócica cuando predominan cepas sensibles; para profilaxis de Pneumocystis en receptores de trasplantes de órganos y para tratamiento de meningitis por L. monocytogenes.
d. LEPRA
Se utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (véase más adelante).
Efectos secundariosSe observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteración gastrointestinal menores) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta en 50% de los enfermos con VIH/sida (de manera predominante exantema, fiebre, neutropenia y trombocitopenia, con frecuencia lo bastante graves para suspender el tratamiento). Los eventos adversos son de origen multifactorial, incluidos la hipersensibilidad, toxicidad e idiosincrasia.
A. EFECTOS SECUNdARIOS SISTémICOS
Se han notificado casos de fiebre, eritemas cutáneos, urticaria; náusea, vómito o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis aséptica, dermatitis exfoliativa; depresión de la médula ósea, trombocitopenia, anemia hemolítica (en deficiencia de G6PD) o anemia aplásica, granulocitopenia, reacciones leucemoides; hepatitis, poliarteritis nodosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasemia reversible y muchas otras. En virtud del riesgo del síndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con exantema consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este medicamento.
Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol pueden desensibilizarse. Aunque existen varios protocolos de desensibilización, se publicó una tasa de éxito de 70% después de administrar 0.004 mg de trimetoprim/0.02 mg de sulfametoxazol como suspensión oral y aumentar la dosis 10 veces cada hora hasta alcanzar una dosis final de 160 mg de trimetoprim con 500 mg de sulfametoxazol.
B. TRASTORNOS dE víAS URINARIAS
Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podían precipitarse en la orina. Las sulfonamidas que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no se justifican las advertencias anteriores para incrementar el consumo de líquidos. Las sulfonamidas se han relacionado con nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazinas en dosis altas están predispuestos a la cristaluria.
Gupta K et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011 Mar;52(5):e103–20. [PMID: 21292654]
Sibanda EL et al. Does trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis for HIV induce bacterial resistance to other antibiotic classes? Results of a systematic review. Clin Infect Dis. 2011 May;52(9):1184–94. [PMID: 21467024]
SULFONAS PARA EL TRATAmIENTO dE LA LEPRAVarios fármacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han empleado con eficacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las manifestaciones clínicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongación del tratamiento durante varios años. Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a dapsona, de tal manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina. La dapsona, 100 mg diarios, es eficaz para el tratamiento de la neumonía leve a moderada por Pneumocystis en presencia de sida, en combinación con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/día divididos en cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o 100 mg dos o tres veces a la semana es eficaz en la infección por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg por semana, previene la encefalitis por Toxoplasma en individuos infectados con VIH.
Absorción, metabolismo y excreción
Todas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los tejidos y tienden a retenerse en piel, músculo, hígado y riñones. La piel leprosa contiene 10 veces más medicamento que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se reabsorben en el intestino, con prolongación consecuente de las concentraciones sanguíneas terapéuticas. La excreción urinaria es variable; el fármaco se observa en orina, sobre todo conjugado con ácido glucurónico.
dosis y vías de administración
En la sección sobre Lepra del capítulo 33 se incluyen las recomendaciones.
Efectos secundarios
Las sulfonas pueden ocasionar cualesquiera de los efectos secundarios comentados con las sulfonamidas. Si se considera que las sulfonas pueden tener reactividad cruzada con las sulfonamidas, no deben usarse en los pacientes que experimentan eventos adversos intensos con sulfonamidas. Son comunes anorexia, náusea y vómito. Es posible que ocurran hemólisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento con dapsona es necesario determinar las concentraciones de G6PD. Cuando no se toleran las sulfonas pueden sustituirse con clofazimina.
BACITRACINAEste polipéptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad grave que implica su administración sistémica, se ha limitado a la aplicación tópica en lesiones superficiales, por lo general en combinación con polimixina o neomicina.
mUPIROCINALa mupirocina (antes conocida como ácido seudomónico) es un antibiótico natural producido por Pseudomonas fluorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos S. aureus sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero no enterococos). Su uso tópico es eficaz para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en la mayoría de los pacientes hasta
por tres meses después de su aplicación en las narinas dos veces al día durante cinco días. Sin embargo, la colonización recurre (50% al final del primer año), y cuando se utiliza la mupirocina durante meses suelen surgir microorganismos resistentes. A pesar del empleo hospitalario mínimo de este fármaco, se han observado índices altos de resistencia en cepas de S. aureus resistente a meticilina provenientes de pacientes que se encuentran en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos. Tales hallazgos sugieren que el empleo de la mupirocina es limitado. La aplicación durante cinco días al mes hasta por un año disminuye las colonias de estafilococos, lo que a su vez reduce el riesgo de infecciones estafilocócicas recurrentes de la piel. Estudios han demostrado la disminución de infecciones pulmonares posoperatorias por estafilococos en sujetos con colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es más eficaz que el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estafilococos en portadores nasales. La Infectious Diseases Society of America recomienda el uso preferencial de mupirocina con clorhexidina sobre los antibacterianos orales para eliminar la colonización por S. aureus resistente a meticilina. Parece que la mupirocina se iguala a los lactámicos β en el tratamiento del impétigo leve.
CLINdAmICINALa clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae, Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos ellos. Los neumococos o estafilococos con un mecanismo de resistencia basado en eliminación suelen tratarse de forma eficaz con clindamicina. No obstante, también son resistentes a clindamicina las cepas con resistencia a metilasa ribosómica. Asimismo, los enterococos y casi todos los patógenos S. epidermidis son resistentes. Sin embargo, la mayor parte de las cepas de caMRSA hoy son sensibles a la clindamicina. En los casos en que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los macrólidos, pero sensibilidad a la clindamicina, se recomienda efectuar una prueba microbiológica adicional (prueba “D”) para confirmar la eficacia de este último fármaco. Por lo general se administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por vía oral cada 6 h. Se distribuye ampliamente en tejidos, pero no en el líquido cefalorraquídeo. Su excreción principal no es renal. En la actualidad, la clindamicina se recomienda como opción para la profilaxis contra endocarditis después de algunos procedimientos dentales en los pacientes alérgicos a la amoxicilina. Puede administrarse clindamicina, 300 mg por vía oral dos veces al día por siete días, como alternativa al metronidazol para el tratamiento de las vaginosis bacterianas. Asimismo, es eficaz la aplicación tópica de una crema vaginal al 2% una o dos veces al día por siete días. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios, incluidos Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta 25% de las cepas de Bacteroides es resistente, por lo que debe considerarse alguna otra opción en caso de una infección grave por estos microorganismos. A menudo se utiliza para el tratamiento de infecciones menos graves por anaerobios (p. ej., neumonía por aspiración, infecciones pélvicas y abdominales), muchas veces combinada con otros fármacos (aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas). Los individuos con infecciones hospitalarias deben recibir clindamicina, 600 a 900 mg (20 a 30 mg/kg/día) por vía intravenosa cada 8 h. También se ha utilizado en la osteomielitis estafilocócica, en especial en niños. Puesto que los modelos hísticos han demostrado que la clindamicina reduce de manera considerable la producción de toxinas, conviene agregar clindamicina a la penicilina en el tratamiento del choque tóxico por estreptococos del grupo A. La clindamicina combinada con primaquina es eficaz en la neumonía por Pneumocystis y es útil en combinación con la quinina en el caso de paludismo por Plasmodium falciparum. Si bien la clindamicina es útil para tratar el absceso cerebral, es ineficaz en la meningitis.
Los efectos secundarios comunes son diarrea, náusea y exantema cutáneo. La administración de clindamicina y otros antibióticos se ha relacionado con colitis por antibióticos; ésta se debe a una toxina necrosante producida por Clostridium difficile. Es interesante señalar que la cepa hipervirulenta más reciente de C. difficile no se relaciona con el uso de la clindamicina. En su lugar, las personas que han recibido fluoroquinolonas tienen un riesgo mayor. C. difficile suele ser sensible al metronidazol o vancomicina por vía oral (véase más adelante) y puede tratarse con estos fármacos.
mETRONIdAzOL y TINIdAzOLEl metronidazol es un fármaco contra los protozoarios (cap. 35) que también es activo contra la mayor parte de los bacilos anaerobios gramnegativos (p. ej., Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium), además de Clostridium sp., pero posee actividad mínima contra numerosos anaerobios grampositivos y microorganismos microaerofílicos. Se absorbe bien por vía oral y se distribuye con amplitud en los tejidos. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y alcanza concentraciones similares a las séricas. El fármaco se metaboliza en el hígado, de modo que es necesario disminuir las dosis en casos de insuficiencia hepática o disfunción biliar graves.
El tinidazol tiene espectro de actividad idéntico al del metronidazol.
El metronidazol se utiliza para el tratamiento de la amebosis y la giardiosis (véase cap. 35) así como en los siguientes casos:
1. La vaginitis por Trichomonas vaginalis responde a una sola dosis ya sea de metronidazol o tinidazol (2 g) o 500 mg por vía oral cada 8 h durante siete días. La vaginosis bacteriana responde a 500 mg cada 12 h durante siete días. Asimismo, es eficaz la crema vaginal de metronidazol (0.75%) aplicada dos veces al día por cinco días.
2. En infecciones por anaerobios puede administrarse metronidazol por vía oral o intravenosa, 500 mg tres veces al día (30 mg/kg/día). A diferencia de la clindamicina o las cefalosporinas de segunda generación, el metronidazol tiene actividad contra casi todas las cepas de B. fragilis.
3. El metronidazol es menos costoso y tiene la misma eficacia que la vancomicina oral para el tratamiento de la colitis por C. difficile y constituye el fármaco de elección en los casos leves a moderados. Se recomienda una dosis de 500 mg por vía oral cada 8 h. Cuando no es posible administrar fármacos por vía oral en el tratamiento de colitis por C. difficile, se puede intentar el metronidazol intravenoso a la misma dosis, pero su eficacia por esta vía no se ha comprobado y suele ser menos eficaz respecto de la vía oral. Por el surgimiento de enterococos resistentes a la vancomicina como patógenos importantes y a la función de la vancomicina oral en la selección de estos microorganismos resistentes, en la enfermedad provocada por C. difficile debe utilizarse metronidazol como tratamiento de primera línea. Aunque el metronidazol y la vancomicina tienen la misma eficacia en el tratamiento de la enfermedad leve a moderada por C. difficile, la vancomicina oral es superior al metronidazol en casos graves.
4. Preparación del colon antes de una operación intestinal.
5. Tratamiento de un absceso cerebral, a menudo en combinación con penicilina o cefalosporina de tercera generación.
6. En combinación con claritromicina y omeprazol para el tratamiento de la infección por H. pylori.
Los efectos secundarios incluyen estomatitis, náusea y diarrea. El consumo de alcohol durante la administración de metronidazol puede causar una reacción similar a la del disulfiram. Con el uso prolongado en dosis altas puede presentarse neuropatía periférica reversible. El metronidazol suele reducir el metabolismo de la warfarina y es necesario ajustar las dosis de esta última. Asimismo, es carcinógeno en ciertos modelos de animales y mutágeno para algunas bacterias, pero hasta la fecha no se ha comprobado en el ser humano incidencia importante de neoplasias.
Cohen SH et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010. Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of American (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010 May;31(5):431–55. [PMID: 20307191]
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vANCOmICINALa vancomicina es bactericida para casi todos los microorganismos grampositivos, en particular estafilococos y estreptococos; es, sin embargo, bacteriostática en la mayor parte de los enterococos. Si bien la vancomicina es activa contra estafilococos, los destruye con mayor lentitud que la nafcilina. Aunque la vancomicina conserva su actividad contra estafilococos y estreptococos, han surgido cepas de enterococos (en particular E. faecium) resistentes a este antibiótico. En pacientes que reciben tratamiento prolongado con vancomicina se ha observado S. aureus con sensibilidad intermedia y muy resistente. La vancomicina no se absorbe en el tubo digestivo, por lo que por vía oral sólo es útil para el tratamiento de enterocolitis por antibióticos. Para lograr un efecto sistémico es necesario suministrarla por vía intravenosa (30 mg/kg/día divididos en dos o tres dosis). La vancomicina se excreta sobre todo por los riñones. En caso de nefropatía en etapa final, la semivida puede ampliarse a 8 días. La vancomicina se elimina por hemodiálisis de flujo alto y hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH, continuous arteriovenous hemofiltration), por lo que es necesario aumentar la dosis. En individuos con insuficiencia renal, el intervalo posológico se determina con la medición de las concentraciones séricas mínimas. Cuando la concentración mínima desciende a 10 a 15 µg/ml es necesario repetir la dosis. Las normas más recientes sugieren utilizar dosis mayores cuando la concentración mínima es mayor de 15 µg/ml en el tratamiento de la neumonía por uso de ventilador provocada por S. aureus resistente a la meticilina. Sin embargo, no se ha comprobado que exista una relación entre esta concentración mínima y la eficacia. Las dosis mayores (≥4 g diarios) tienen efectos nefrotóxicos leves reversibles. La eficacia de la vancomicina tiene una relación estrecha con su farmacocinética/farmacodinámica. En particular, el área bajo la curva dividida entre la concentración mínima inhibidora (MIC) >400 se relaciona con resultados favorables en la infección grave por S. aureus. Si se considera esta relación, la MIC es crucial para la decisión de usar vancomicina; en los casos en los que la MIC es ≥2 μg/ml (o ≥1.5 μg/ml en la prueba E), deben usarse alternativas a la vancomicina, que incluyen daptomicina, linezolida, televancina y otros fármacos, según el sitio de infección.
Las indicaciones para la vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1) infecciones estafilocócicas graves en sujetos alérgicos a penicilina, infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, e infecciones graves (neumonía, meningitis) por S. pneumoniae resistente. 2) Infecciones enterocócicas graves en pacientes alérgicos a la penicilina o por enterococos resistentes a esta última. 3) Otras infecciones por grampositivos en enfermos alérgicos a la penicilina, por ejemplo endocarditis por Streptococcus viridans. 4) Profilaxis quirúrgica en enfermos alérgicos a la penicilina. 5) Infecciones por grampositivos con resistencia a múltiples fármacos, es decir, Corynebacterium jeikeium. 6) Profilaxis de endocarditis en individuos alérgicos a la penicilina. En casos de enterocolitis vinculada con antibióticos se instituye tratamiento con vancomicina, 0.125 g por vía oral cuatro veces al día. Se prefiere este fármaco al metronidazol oral en el tratamiento de casos graves por C. difficile.
Algunas veces aparece tromboflebitis después de la inyección intravenosa. Este fármaco rara vez es ototóxico cuando se administra en forma concomitante con aminoglucósidos o eritromicina intravenosa en dosis altas; tiene potencial nefrotóxico si se utiliza con aminoglucósidos. Algunos estudios sugieren que las dosis mayores de vancomicina pueden relacionarse con incremento de la incidencia de nefrotoxicidad leve. La venoclisis rápida o en dosis altas (1 g o más) puede inducir hiperemia difusa (“síndrome del hombre rojo”), que suele evitarse si se prolonga el tiempo de aplicación a 1 a 2 h, se reduce la dosis o se administra antes un antagonista de la histamina, como hidroxizina.
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ESTREPTOGRAmINASLa sinercida es una de las estreptograminas aprobadas y es una combinación de dos derivados sintéticos de la pristinamicina (quinupristina y dalfopristina) en proporción de 30:70 que se administra por vía intravenosa. Es bactericida e inhibe la síntesis de proteínas al unirse a los ribosomas bacterianos. Su aplicación clínica principal es el tratamiento de las infecciones por grampositivos, en especial S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, y enterococos, incluido E. faecium resistente a la vancomicina. La combinación no es muy activa contra E. faecalis. La dosis recomendada es de 7.5 mg/kg/dosis intravenosa cada 8 h. Además de flebitis con la administración periférica, los principales efectos secundarios son artralgias y mialgias que se resuelven tras suspender el medicamento. La eliminación es sobre todo hepática; las estreptograminas inhiben el sistema del citocromo P450 e incrementan las concentraciones de ciclosporina y otros fármacos. Con el advenimiento de la linezolida y la daptomicina, las indicaciones para este fármaco son muy limitadas.
OxAzOLIdINEdIONASLas oxazolidinedionas constituyen una clase de antibacterianos de los cuales el único fármaco disponible es la linezolida, que es activa sobre todo contra patógenos aerobios grampositivos, incluidos los neumococos resistentes a penicilina, estafilococos resistentes a meticilina y enterococos (E. faecalis y E. faecium sensible y resistente a vancomicina). La linezolida es bacteriostática para todos estos patógenos. Sin embargo, se han reconocido enterococos resistentes a la linezolida y la vancomicina y S. aureus y S. epidermidis resistentes a la linezolida. La biodisponibilidad oral de la linezolida es completa, con concentraciones séricas casi idénticas a las observadas con la administración intravenosa. El fármaco se elimina principalmente por mecanismos extrarrenales. Su principal toxicidad es la supresión de médula ósea con el tratamiento prolongado, en particular de la línea plaquetaria y leucocitaria. Otros efectos secundarios incluyen neuropatía y toxicidad mitocondrial con el empleo a largo plazo. La linezolida es un inhibidor leve de la monoaminooxidasa; aunque el uso simultáneo de inhibidores selectivos de recaptación de serotonina puede conducir al síndrome de serotonina, la mayoría de los pacientes puede recibir ambos fármacos de manera segura. En el tratamiento de la neumonía por S. aureus resistente a meticilina, linezolida es superior a vancomicina. Aunque la linezolida es un poco mejor que la vancomicina en la neumonía por S. aureus resistente a meticilina confirmada, ofrece poco en el tratamiento empírico de la neumonía extrahospitalaria o en la neumonía relacionada con el ventilador. Uno de los problemas más inquietantes es la notificación cada vez más frecuente de enterococos y estafilococos resistentes a la linezolida, lo que refuerza el concepto de utilizar este fármaco con prudencia.
dAPTOmICINALa daptomicina es un lipopéptido bactericida con un espectro de actividad similar al de la linezolida o la quinupristina-dalfopristina. Este espectro comprende al estafilococo resistente a la meticilina y el enterococo resistente a la vancomicina; no obstante, las MIC son mucho menores para el primero que para el segundo. La biodisponibilidad oral de la daptomicina es reducida, por lo que sólo se encuentra en presentación parenteral. Su semivida farmacológica prolongada permite la administración una vez al día (4 mg/kg cada 24 h en infecciones cutáneas y de tejidos blandos y 6 mg/kg cada 24 h en el tratamiento de la bacteremia y endocarditis derecha); es necesario adecuar la dosis en caso de nefropatía. Se han suministrado hasta 10 mg/kg por día en el tratamiento de infecciones graves, en particular por enterococo. Su principal efecto secundario es la miopatía reversible dependiente de la dosis que se observa luego de siete días de tratamiento. La daptomicina no puede utilizarse en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias porque se une al agente tensoactivo pulmonar, lo que resulta en concentraciones mínimas del fármaco libre en las secreciones pulmonares.
Wunderink RG et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis. 2012 Mar;54(5):621–9. [PMID: 22247123]
TELAvANCINALa telavancina es el primer lipoglucopéptido autorizado para el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejidos blandos causadas por bacterias grampositivas resistentes. Este fármaco tiene actividad bactericida dependiente de la concentración y una semivida de 7.5 h, con efecto antibiótico posterior de 4 a 6 h, lo que permite la administración una vez al día. Los efectos secundarios más frecuentes son trastorno gustativo, náusea, cefalea, orina espumosa y lesión renal reversible. Como la daptomicina y la linezolida, telavancina es útil en el tratamiento de la infección bacteriana resistente de piel y tejidos blandos, y es una alternativa para pacientes intolerantes a la vancomicina.
Saravolatz LD et al. Telavancin: a novel lipoglycopeptide. Clin Infect Dis. 2009 Dec 15;49(12):1908–14. [PMID: 19911938]
QUINOLONASLas quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con espectro de actividad bactericida muy amplio. Estos fármacos suprimen la síntesis bacteriana del DNA por bloqueo de la enzima DNA girasa.
Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones antibacterianas sistémicas después de su administración oral, de modo que sólo eran útiles como antisépticos urinarios. Los derivados de la fluoroquinolona más recientes (ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina) tienen actividad antibacteriana más potente, proporcionan valores sanguíneos e hísticos útiles en clínica y su toxicidad es baja.
Actividad antimicrobianaSe utilizan varias fluoroquinolonas. Con algunas excepciones, su espectro de actividad es similar. En general, estos fármacos poseen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae, pero también son activos contra otras bacterias gramnegativas, como Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. En la última década aumentó de manera considerable la resistencia de E. coli, y algunos centros informan tasas de incluso 20 a 30%. La ciprofloxacina y levofloxacina son los únicos fármacos con actividad contra P. aeruginosa, pero la resistencia gradual de este microorganismo a las fluoroquinolonas ha limitado su aplicación. Ninguno de estos fármacos posee actividad confiable contra S. maltophilia o B. cepacia o contra algunos patógenos del aparato genital como Mycoplasma hominis, U. urealyticum y Chlamydophila pneumoniae. M. tuberculosis es sensible a las quinolonas, al igual que M. fortuitum y Mycobacterium kansasii.
Por lo regular, las fluoroquinolonas son menos potentes contra microorganismos grampositivos respecto de los gramnegativos. Gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina tienen mayor actividad en grampositivos, incluidos neumococos y cepas de S. aureus y S. epidermidis, incluso en algunas cepas resistentes a meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafilococos resistentes ha limitado el uso de estos fármacos en la monoterapia de las infecciones que ocasionan. El empleo de fluoroquinolonas para el tratamiento de tuberculosis en Sudáfrica se ha vinculado con el surgimiento de enfermedad invasiva por S. pneumoniae no sensible a la levofloxacina. T. pallidum y Nocardia son resistentes a todas las fluoroquinolonas.
La moxifloxacina posee actividad modesta contra numerosos anaerobios, como B. fragilis y los anaerobios bucales, y se ha aprobado para el tratamiento de las infecciones intraabdominales. La moxifloxacina también proporciona la cobertura más confiable para M. tuberculosis.
Farmacocinética y administraciónLas fluoroquinolonas se absorben bien por vía oral, se distribuyen con amplitud en líquidos y tejidos corporales, y se concentran dentro de las células; se unen a algunos metales pesados; por consiguiente, su absorción se inhibe cuando se administran con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral de las fluoroquinolonas es óptima cuando se administran 1 h antes o 2 h después de los alimentos. Su semivida sérica varía de 4 (ciprofloxacina) a 12 h (moxifloxacina). Con la administración oral de 500 mg, el valor sérico máximo de la ciprofloxacina es de 2.5 µg/ml, que es inferior al de otras quinolonas (4 a 6 µg/ml); sin embargo, la potencia ligeramente mayor de la ciprofloxacina in vitro en la mayor parte de los microorganismos gramnegativos compensa esta característica. Varias fluoroquinolonas pueden suministrarse por vía intravenosa y proporcionar valores séricos altos que varían de 4 a 9 µg/ml (cuadro 30-4.4). Casi todas se eliminan por vía renal mixta y extrarrenal. Como resultado, en presencia de nefropatía, se acumula una cantidad pequeña. Las excepciones son ofloxacina y levofloxacina, cuya eliminación es sobre todo renal.
Usos clínicosLas infecciones de vías urinarias por microorganismos gramnegativos resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol han propiciado que las quinolonas se consideren fármacos de elección en áreas con resistencia de E. coli a trimetoprim-sulfametoxazol >10 a 20%. En consideración a este aumento en la resistencia, la Infectious Diseases Society of America no recomienda el uso de estos fármacos como primera elección en el tratamiento de la infección urinaria no complicada en mujeres. Debido a su adecuada penetración en las secreciones prostáticas, las quinolonas son efectivas para tratar la prostatitis bacteriana aguda y crónica.
Las quinolonas se aprobaron para el tratamiento de ciertas infecciones de transmisión sexual. La ofloxacina, 300 mg orales dos veces al día por siete días, es tan eficaz como la doxiciclina, 100 mg por vía oral dos veces al día por siete días, para el tratamiento de cervicitis, uretritis y proctitis por C. trachomatis. Asimismo, es útil en la uretritis no gonocócica por U. urealyticum. La ciprofloxacina no es eficaz para el tratamiento de infecciones por clamidias ni de uretritis no gonocócica. En Estados Unidos, los CDC han dejado de recomendar el uso de estos fármacos para el tratamiento de esta enfermedad por la prevalencia cada vez mayor de gonococos resistentes a quinolonas. En su lugar aconsejan el empleo de ceftriaxona y cefixima oral como opciones para el tratamiento contra Neisseria gonorrhoeae.
La enfermedad inflamatoria pélvica se debe casi siempre a C. trachomatis, N. gonorrhoeae, Enterobacteriaceae o anaerobios. Como resultado de la elevada tasa de N. gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas, los regímenes farmacológicos que incluyen estos fármacos se recomiendan como farmacoterapia alternativa sólo en pacientes que no toleran la ceftriaxona, cefoxitina o cefotetán parenterales. En pacientes ambulatorios puede utilizarse tratamiento oral con ofloxacina, 400 mg dos veces al día (o levofloxacina, 500 mg una vez al día) por 14 días, con o sin metronidazol, 500 mg orales dos veces al día por 14 días. La epididimitis en varones jóvenes (<35 años de edad) por lo general es causada por Chlamydia y gonococos. Si bien la ceftriaxona intramuscular más doxiciclina oral constituyen la farmacoterapia de elección para la epididimitis aguda, puede administrarse levofloxacina, 500 mg por vía oral una vez al día (u ofloxacina, 300 mg por vía oral dos veces al día) por 10 días. Las fluoroquinolonas se han empleado con éxito en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, así como de osteomielitis por microorganismos gramnegativos. La ciprofloxacina, 500 a 750 mg por vía oral dos veces al día cuando menos por seis semanas, es un tratamiento eficaz para la otitis externa maligna.
Las quinolonas constituyen uno de los pocos fármacos orales activos contra Campylobacter, pero su resistencia se ha incrementado y los macrólidos son significativamente más activos. Además, tienen actividad contra los principales patógenos bacterianos que se vinculan con diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli toxígena); en consecuencia, se han utilizado para el tratamiento de la diarrea del viajero y la diarrea aguda doméstica. Norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina suelen ser eficaces para la erradicación del estado de portador crónico de Salmonella cuando se continúa el tratamiento por cuatro a seis semanas.
Se ha utilizado ciprofloxacina para erradicar meningococos de portadores nasofaríngeos.
Las fluoroquinolonas son eficaces para la profilaxis contra las infecciones por gramnegativos en el paciente neutropénico y se ha utilizado ciprofloxacina intravenosa combinada con algún lactámico β para el tratamiento de la neutropenia febril.
La gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina se denominan en ocasiones “fluoroquinolonas respiratorias” por su actividad contra neumococo, incluidas las cepas resistentes a penicilinas, y las bacterias respiratorias atípicas. No obstante, su espectro tan amplio contra los aerobios gramnegativos indica que se deben reservar para el tratamiento de los casos resistentes o en pacientes de alto riesgo, como aquellos que sufren otras enfermedades o que han recibido algún lactámico β en fecha reciente. Un padecimiento en el que está
indicada la ciprofloxacina para el tratamiento de infecciones de vías respiratorias inferiores es la fibrosis quística, en la cual el patógeno predominante es P. aeruginosa. No obstante, la tasa creciente de resistencia a la ciprofloxacina ha limitado el uso de este fármaco para dicha indicación.
Se ha administrado ciprofloxacina en combinación con otros fármacos para el tratamiento de infecciones por el complejo M. avium; ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina suelen ser eficaces para tratar la tuberculosis resistente a múltiples fármacos.
Efectos secundariosLos efectos secundarios más notables de las quinolonas son náusea, vómito y diarrea. Algunas veces se observa cefalea, mareo, convulsiones, insomnio, alteraciones de la función hepática y eritema cutáneo, así como lesiones más graves como nefropatía aguda, hipoglucemia (en especial con gatifloxacina, que se ha retirado del mercado estadounidense) y anafilaxia. Las fluoroquinolonas prolongan el intervalo QT; se debate si esta alteración se relaciona en mayor grado con alguna de ellas. Tales fármacos deben emplearse con cautela en sujetos que reciben antiarrítmicos como amiodarona o personas con antecedentes de QT prolongado. En algunos sujetos que reciben dosis fijas de warfarina se ha observado prolongación del tiempo de protrombina y del INR después de la administración de ciprofloxacina, pero esta interacción es impredecible y modesta si es que existe en todos. Algunas publicaciones notifican tendinitis y roturas tendinosas con las quinolonas. No se comprenden los mecanismos que causan este efecto adverso. Se sabe que las fluoroquinolonas disminuyen la colágena tipo I, elastina fibronectina, e integrina β1, además de inhibir la proliferación celular y la síntesis de la sustancia básica de la matriz (metabolismo de fibroblastos). Sin embargo, por ahora se desconoce el mecanismo real de esta complicación, aunque es bien sabido que los factores de riesgo incluyen uso concomitante de corticoesteroides y edad >60 años. La FDA aprobó la colocación de una advertencia en recuadro sobre el riesgo de tendinopatía. En pacientes que presentan síntomas musculoesqueléticos cuando reciben fluoroquinolonas debe suspenderse el tratamiento.
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Wispelwey B et al. Fluoroquinolones in the management of community-acquired pneumonia in primary care. Exp Rev Antiinfect Ther. 2010 Nov;8(11):1259–71. [PMID: 21073291]
PENTAmIdINA y ATOvACUONALa pentamidina y la atovacuona son fármacos antiprotozoicos que se utilizan sobre todo para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis. La pentamidina se analiza en los capítulos 31 y 35. La atovacuona inhibe el transporte mitocondrial de electrones y tal vez el metabolismo del folato. Las dosis sólidas se absorben poco y deben administrarse con alimentos para incrementar al máximo su biodisponibilidad. La suspensión se absorbe mucho mejor y es preferible sobre todo en individuos de alto riesgo (con diarrea o absorción deficiente). Su actividad es moderada para P. jiroveci. En estudios clínicos comparativos de trimetoprim-sulfametoxazol y pentamidina para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis en el sida, la atovacuona (750 mg orales tres veces al día por tres semanas) fue menos eficaz que ambos fármacos pero se toleró mejor. Se ha utilizado asimismo para profilaxis en individuos con sida en dosis de 1 500 mg diarios. Los principales efectos secundarios son exantema, náusea, vómito, diarrea, fiebre y anormalidades de las pruebas de función hepática. El uso de la atovacuona se limita a personas con infecciones por Pneumocystis leves a moderadas que no responden a otros tratamientos o no los toleran.
ANTISéPTICOS URINARIOSEstos fármacos tienen actividad antimicrobiana en la orina, pero carecen de algún efecto antibacteriano sistémico (o es muy leve). Su utilidad se limita al tratamiento y prevención de infecciones de vías urinarias.
1. NitrofurantoínaEste fármaco tiene actividad contra los patógenos urinarios grampositivos comunes E. faecalis y Staphylococcus saprophyticus, aunque sólo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. También se usa contra E. coli y Citrobacter, si bien su actividad contra Proteus, Serratia y Pseudomonas es deficiente. Al considerar su actividad confiable contra E. coli, la nitrofurantoína es una de las principales opciones recomendadas en el tratamiento de la infección urinaria. Después de la administración oral se absorbe casi la mitad de la dosis, pero las concentraciones séricas son muy bajas y no se detectan valores hísticos. Las concentraciones urinarias son de 200 a 400 µg/ml, bastante más altas que las MIC de microorganismos sensibles. Sin embargo, cuando existe nefropatía, casi siempre existe una concentración urinaria subterapéutica y el
fármaco se acumula en el suero. La nitrofurantoína se utiliza de manera exclusiva en el tratamiento o profilaxis de la cistitis en pacientes con una función renal normal, en vista de su concentración sérica reducida, su penetración mínima en los tejidos y su eliminación renal. No se puede administrar para el tratamiento de la pielonefritis o la prostatitis.
La dosis diaria promedio en infecciones de vías urinarias es de 100 mg por vía oral cuatro veces al día, con los alimentos. El preparado en macrocristales puede proporcionarse en dosis de 100 mg dos veces al día. La dosis diaria única de 50 a 100 mg suele evitar infecciones recurrentes de vías urinarias en mujeres.
La nitrofurantoína oral provoca náusea y vómito. Se tolera mejor la formulación cristalina que los preparados anteriores. En pacientes con deficiencia de G6PD es posible la anemia hemolítica. Otros efectos secundarios son exantemas cutáneos y, rara vez, neuropatía periférica. Pueden presentarse reacciones pulmonares de hipersensibilidad agudas y crónicas; con el uso prolongado se ha observado fibrosis pulmonar.
2. FosfomicinaLa fosfomicina trometamina es un derivado del ácido fosfónico que tiene utilidad para el tratamiento de infecciones no complicadas de vías urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, incluidas cepas productoras de lactamasa β de amplio espectro, E. faecalis y otros patógenos urinarios aerobios gramnegativos, pero no P. aeruginosa. La fosfomicina se expende en sobres de 3 g y es útil para el tratamiento de los microorganismos mencionados con dosis únicas. Al igual que la nitrofurantoína, no debe administrarse en casos de infecciones sistémicas. Sin embargo, las concentraciones mayores en orina permiten utilizarla en bacteriurias no complicadas. Si se considera el aumento en la resistencia de E. coli para el tratamiento de la infección urinaria, la utilidad de fosfomicina ha aumentado en esta enfermedad. En cambio, la fosfomicina disódica para aplicación intravenosa está disponible en Europa, y podría ser de utilidad en el tratamiento de infecciones más graves. Los efectos secundarios que se notifican con mayor frecuencia son diarrea, cefalea y náusea.
Falagas ME et al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2010 Jan;10(1):43–50. [PMID: 20129148]
ANTImICóTICOSRara vez se instituye tratamiento antimicótico empírico, excepto en pacientes neutropénicos febriles y otros de alto riesgo. La farmacoterapia se reserva para situaciones en que se observan levaduras o mohos en preparaciones de KOH o se piensa que los microorganismos aislados son patógenos. Se dispone de pruebas de sensibilidad antimicótica estandarizadas para especies de Candida que predicen el resultado clínico final. En cambio, por lo general, no hay pruebas de sensibilidad para la mayor parte de los hongos; los resultados in vitro de estos patógenos predicen con menor exactitud los resultados clínicos finales.
1. Anfotericina BLa anfotericina B inhibe in vitro varios microorganismos que provocan infecciones micóticas sistémicas en el ser humano, entre ellos Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces, Sporothrix y otros, y puede utilizarse para su tratamiento. Pseudallescheria boydii y Fusarium son casi siempre resistentes a este fármaco.
Anfotericina B de base lipídicaLa nefrotoxicidad de la anfotericina ha derivado en el desarrollo de productos de anfotericina B con base lipídica. Los más usuales son el complejo lipídico de anfotericina B (ABLC, amphotericin B lipid complex) y anfotericina B liposómica (L-AmB, liposomal amphotericin). La formación de complejos de anfotericina B con lípidos permite administrar mayores dosis (3-6 mg/kg, según la preparación y la especie de hongo). La anfotericina B liposómica, 10 mg/kg/día, no es mejor que 3 mg/kg/día en el tratamiento de la infección invasiva por moho, pero la dosis más alta conlleva nefrotoxicidad mucho mayor. La formulación lipídica es muy efectiva en el tratamiento de leishmaniosis visceral. Los cursos cortos (cinco a 10 días) con dosis bajas (2 a 4 mg/kg/día, según la preparación usada) son muy efectivos para erradicar al parásito, quizá por la distribución del fármaco en el sistema reticuloendotelial, el principal sitio de invasión del parásito.
Estas preparaciones causan menos nefrotoxicidad que la anfotericina B convencional. La anfotericina liposómica es un poco menos nefrotóxica que el ABLC. Los efectos adversos relacionados con la infusión son variables, se tolera mejor la anfotericina liposómica. La anfotericina liposómica es igual o mejor que la anfotericina B convencional en la neutropenia febril, sobre todo como prevención de infecciones emergentes por Candida.
Anfotericina B convencionalLa disponibilidad de anfotericina B con base lipídica, de equinocandinas y triazoles ha reducido mucho la función de la anfotericina convencional en la prevención y tratamiento de infecciones micóticas. Si se usa la anfotericina B convencional, la dosis diaria para la mayoría de las infecciones micóticas varía de 0.3 mg/kg a 0.7 mg/kg, aunque las infecciones causadas por Aspergillus y Mucor a menudo se tratan con 1 a 1.5 mg/kg al día.
En la meningitis criptocócica y tal vez en la candidosis sistémica es útil el tratamiento combinado con flucitosina. En enfermos con sondas de Foley que sufren candiduria, las irrigaciones vesicales con anfotericina B reducen el número de colonias; no obstante, la eficacia de esta irrigación es marginal y rara vez se erradica por tiempo prolongado. En la mayoría de los casos debe desalentarse el uso de estas irrigaciones.
Ni las nefropatías ni las hepatopatías modifican la disposición farmacocinética de la anfotericina. El fármaco se concentra en pulmones, hígado, bazo y riñones con penetración mínima en piel o tejido adiposo; no se elimina con la hemodiálisis.
La administración intravenosa de anfotericina B suele causar escalofrío, fiebre, vómito y dolor de cabeza. Sin embargo, los pacientes que experimentan efectos adversos relacionados con la infusión pueden beneficiarse con un ritmo de administración más lento. Es posible incrementar la tolerancia al reducir de manera temporal la dosis o mediante la premedicación con paracetamol y difenhidramina. La adición de 25 mg de hidrocortisona a la venoclisis atenúa la incidencia de temblores y la meperidina (25 a 50 mg) es eficaz para suprimirlos una vez que inician. Asimismo, son comunes las alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis tubular renal distal). El daño renal se puede reducir con sodio complementario. Por lo tanto, se recomienda administrar 0.5 a 1.0 L de solución salina al 0.9% antes de la infusión de anfotericina B.
Pfaller MA. Antifungal drug resistance: mechanisms, epidemiology, and consequences for treatment. Am J Med. 2012 Jan;125(1 Suppl):S3–13. [PMID: 22196207]
Walsh TJ et al. Infectious Diseases Society of America. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46(3):327–60. [PMID: 18177225]
2. NistatinaLa nistatina tiene un espectro amplio de actividad antimicótica, pero se utiliza casi de manera exclusiva para el tratamiento de infecciones superficiales por Candida. Es muy tóxica para su administración sistémica y no se absorbe bien en las mucosas ni en el tubo digestivo. Se dispone de varias presentaciones, incluidos una suspensión oral (100 000 unidades/ml) y ungüentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). Para la candidosis bucal se prescribe una suspensión de 500 000 U para “enjuagar y tragar” y se repite cuatro veces al día cuando menos durante dos días después de la resolución de la infección. Las infecciones de la piel se tratan con crema o ungüento, 100 000 unidades, aplicado en el área afectada dos veces al día en tanto se resuelve la infección.
3. FlucitosinaLa flucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus, Aspergillus y otros hongos. Las dosis orales de 3 a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/día) proporcionan valores terapéuticos en suero, orina y líquido cefalorraquídeo. Cuando se utiliza como monoterapia surge a menudo resistencia, por lo que no debe suministrarse como fármaco aislado, con excepción de la candiduria. En las nefropatías, la flucitosina se acumula hasta alcanzar una concentración tóxica y es necesario ajustar la dosis. Dado que los pacientes con VIH y función renal normal no toleran las dosis de flucitosina utilizadas antes (150 mg/kg/día, divididos en cuatro dosis) se recomienda utilizar 75 a 100 mg/kg/día. El fármaco se elimina de manera eficaz mediante hemodiálisis. Los efectos tóxicos incluyen depresión de la médula ósea, anomalías de la función hepática y náusea. La supresión de la médula ósea se debe a la conversión de flucitosina en fluorouracilo. Se ha demostrado que el uso combinado de flucitosina y anfotericina B es útil en la meningitis criptocócica y tal vez en la candidosis sistémica.
4. NatamicinaLa natamicina es un fármaco antimicótico polieno eficaz para diferentes hongos in vitro. Cuando se combina con medidas quirúrgicas apropiadas, suele ser útil la aplicación tópica de la suspensión oftálmica al 5% en el tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) u otros hongos. Al parecer, la toxicidad consecutiva a la aplicación tópica es baja.
5. TerbinafinaLa terbinafina (una alilamina) anula la función de la membrana de las células micóticas al bloquear la síntesis de ergosterol. Está disponible en forma tópica y en tabletas de 250 mg para su administración oral.
En infecciones de las uñas de los pies se recomienda una dosis diaria de 250 mg durante 12 semanas y por seis semanas en infecciones ungueales de los dedos de las manos (la tasa de éxito es de casi 70%). El tratamiento intermitente (una semana con él y tres sin medicamento) es tan eficaz como la farmacoterapia continua por seis a 12 semanas. El fármaco también es activo contra muchas cepas de Candida y Aspergillus, y se ha utilizado en combinación con otros antimicóticos en la terapéutica de infecciones graves por estos patógenos. Casi todos los efectos secundarios son leves (diarrea, dispepsia) o transitorios (alteración del gusto). Se han notificado casos raros de lesión hepática grave.
6. Imidazoles y triazoles antimicóticosEstos antimicóticos suprimen la síntesis de ergosterol, lo que resulta en inhibición de la actividad enzimática relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación.
El clotrimazol administrado por vía oral en forma de trociscos de 10 mg cinco veces al día previene y trata la candidosis bucal. Las tabletas vaginales de azol insertadas de forma diaria durante uno a siete días son eficaces en la candidosis vaginal. Asimismo se dispone de preparados tópicos para el tratamiento de dermatofitos cutáneos.
El fluconazol es un bis-triazol con actividad similar a la del cetoconazol; es hidrosoluble y puede administrarse por vías oral e intravenosa. La absorción del fármaco después de la administración oral no depende del pH. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y los ojos. Se ha demostrado que es bastante eficaz en el tratamiento de infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans,C. tropicalis y C. parapsilosis suelen ser sensibles al fluconazol, pero muchas especies de Candida (C. krusei, C. glabrata, etc.) son casi siempre resistentes. Se han observado cepas de C. albicans resistentes a fluconazol, sobre todo en individuos con VIH/sida que reciben tratamiento prolongado con este medicamento. Con la aparición del tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART) se redujo en esta población de pacientes la tasa de resistencia de C. albicans a fluconazol. El fármaco no es activo contra Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El fluconazol es eficaz para la candidosis bucofaríngea y la esofagitis candidósica en sujetos con inmunodepresión; es igual o mejor que las cremas vaginales y los supositorios para tratar la candidosis vaginal, la dosis oral única de 150 mg resulta eficaz en 80 a 90% de las pacientes. En dosis de 400 mg diarios por vía intravenosa u oral es tan eficaz como la anfotericina B, 0.5 a 0.6 mg/kg/día, en la candidemia de individuos neutropénicos y sin neutropenia. Casi todas estas infecciones se relacionan con accesos intravenosos, que es indispensable extraer para lograr el éxito terapéutico. El fluconazol (200 mg/día) es eficaz para el tratamiento supresor prolongado de meningitis criptocócica en personas con VIH/sida, y es el fármaco de elección en tales casos. En el tratamiento de la meningitis criptocócica, las tasas de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol oral y anfotericina B. Sin embargo, la tasa de mortalidad en las primeras dos semanas es más alta con fluconazol y la esterilización del líquido cefalorraquídeo es más lenta con este mismo fármaco. Por lo tanto, casi siempre la inducción se lleva a cabo con anfotericina B por dos semanas seguida de fluconazol oral. Una dosis diaria de 400 mg de fluconazol es eficaz contra la meningitis por Coccidioides (respuesta de 80%), pero la mejoría es lenta y tarda hasta cuatro a ocho meses. Se han administrado dosis mayores (800 a 1 200 mg diarios) pero no han resultado superiores a las dosis habituales. El fluconazol, 400 mg al día, es eficaz para la profilaxis de infecciones micóticas superficiales e invasoras en receptores de trasplantes de médula ósea e hígado, pero en la actualidad suscita preocupación la posibilidad de superinfecciones por microorganismos resistentes (C. krusei, C. glabrata). Como la incidencia total de afectación micótica invasora en la infección por VIH es baja, no se recomienda profilaxis en todos los casos para prevenirla, en especial con el advenimiento de regímenes farmacológicos antirretrovirales más potentes. La farmacoterapia con fluconazol también es eficaz en casos de leishmaniosis cutánea por Leishmania major en dosis de 200 mg/día por seis semanas.
El fluconazol se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad >90%) y las concentraciones séricas se aproximan a las que se observan después de la administración intravenosa de la misma dosis. En consecuencia, a menos que el paciente no pueda tomar el fármaco o exista inestabilidad hemodinámica, la vía de administración preferible es la oral. Aunque el fluconazol suele tolerarse bien, se acompaña de náusea y vómito dependientes de la dosis. Se han publicado alteraciones en las pruebas de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y hepatitis. Si bien es menos potente que otros azoles (itraconazol, posaconazol, voriconazol), el fluconazol inhibe al citocromo P450 y reduce la eliminación de ciertos fármacos. La rifampicina y la fenitoína aumentan el metabolismo del fluconazol, por lo que es necesario incrementar la dosis de este último.
El itraconazol es un triazol oral de biodisponibilidad variable. Se absorbe en forma moderada a través del tubo digestivo (el alimento aumenta la absorción 30 a 60%; los antiácidos y antagonistas del receptor H2 la disminuyen) y se distribuye con amplitud en tejidos, con la notable excepción del sistema nervioso central (no se detectan concentraciones en el líquido cefalorraquídeo). La solución de itraconazol se absorbe de manera más predecible que las tabletas. Aunque esta última formulación debe administrarse con alimentos, la solución se absorbe mejor con el estómago vacío. El hígado metaboliza este fármaco y
no es necesario hacer ajustes en casos de problemas renales. Es muy eficaz en casi todas las cepas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii y varios dermatofitos. También tiene actividad contra especies de Aspergillus, pero no contra Fusarium ni Zygomycetes. El itraconazol, en dosis de 200 a 400 mg/día, es eficaz en casos de histoplasmosis localizada o diseminada, y está aprobado para esta indicación. Asimismo es útil en la esporotricosis, en infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales) y en las candidosis bucal y esofágica. Es al menos tan eficaz como el fluconazol en el tratamiento de coccidioidomicosis no meníngea y puede ser superior como farmacoterapia para enfermedades esqueléticas. En dosis de 200 mg dos veces al día incrementa la tolerancia al ejercicio y reduce las necesidades de corticoesteroides en individuos con aspergilosis broncopulmonar alérgica. Este fármaco ya se aprobó para la onicomicosis; el tratamiento intermitente con 200 mg dos veces al día durante una semana de cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es eficaz en 70% de los casos.
Los efectos secundarios son similares a los del fluconazol, sobre todo anorexia, náusea, vómito y dolor abdominal. Se ha encontrado eritema cutáneo hasta en 8% de los pacientes. Rara vez se acompaña de hepatitis e hipopotasemia. El itraconazol exacerba de modo ocasional la insuficiencia cardiaca. Los agentes que incrementan las enzimas del metabolismo farmacológico hepático (isoniazida, rifampicina, fenitoína, fenobarbital) aumentan el metabolismo del itraconazol, por lo que es necesario aumentar la dosis cuando se administran estos fármacos de modo simultáneo. El itraconazol también deteriora el metabolismo de la ciclosporina y puede aumentar las concentraciones de ciertos fármacos, incluidas la digoxina y la warfarina.
La dosis habitual es de 200 mg, una o dos veces al día con los alimentos.
El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las especies de Candida y hongos, como Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Es tan eficaz como la anfotericina liposómica para el tratamiento de infecciones micóticas comprobadas y posibles en individuos neutropénicos febriles, y superior en la prevención de fungemias intercurrentes. El voriconazol es más eficaz que la anfotericina convencional como farmacoterapia en la aspergilosis diseminada. Asimismo, estudios en animales sugieren que el voriconazol es el fármaco más eficaz para Aspergillus, en particular combinado con caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el fármaco de elección en el tratamiento de infecciones por Fusarium y Scedosporium, y se utiliza en gran medida en el tratamiento de pacientes neutropénicos con infección micótica comprobada o posible. La actividad del voriconazol contra los cigomicetos es limitada y algunas instituciones han observado un mayor índice de infección por Rhizopus y Mucor en pacientes que reciben un trasplante de células madre y voriconazol. Al igual que el fluconazol, la administración oral proporciona absorción predecible. Las alteraciones visuales transitorias relacionadas con la venoclisis, en particular durante la primera semana de tratamiento, son la principal toxicidad vinculada con el voriconazol, que además se acompaña de reacciones de fotosensibilidad. Tal y como se observa con el itraconazol, el voriconazol se relaciona con hepatotoxicidad y tiene varias interacciones farmacológicas; los inductores enzimáticos pueden reducir sus concentraciones en plasma con posible disminución de la eficacia. El voriconazol inhibe la actividad del citocromo P450, lo que reduce la eliminación de múltiples fármacos, incluidos ciclosporina y tacrolimús.
El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del voriconazol, que abarca levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol tiene actividad contra cigomicetos similar a la de la anfotericina. Estudios sobre tratamientos de último recurso demuestran su eficacia contra estos patógenos. El posaconazol es mejor que el fluconazol para prevenir la neutropenia. El fármaco sólo está disponible como formulación oral, lo cual limita su empleo en pacientes más graves. El posaconazol siempre debe administrarse con alimentos para asegurar la biodisponibilidad oral adecuada; se elimina principalmente por mecanismos no renales. Al igual que otros azoles, el posaconazol provoca sobre todo efectos secundarios en el tubo digestivo alto, además de causar alteraciones ocasionales en las pruebas de función hepática. Aunque no es tan problemático como el voriconazol, el posaconazol inhibe al citocromo P450.
El cetoconazol, el primer azol oral biodisponible, se ha utilizado en el tratamiento de diversas infecciones micóticas. Sin embargo, la mejoría del espectro de actividad, la toxicidad reducida y la farmacocinética superior de los azoles más recientes lo han relegado a una función secundaria.
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7. EquinocandinasLas equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina) inhiben la síntesis de la pared celular micótica. Son activas contra Candida (incluidas especies distintas de albicans) y Aspergillus sp. No son activas contra Cryptococcus ni Fusarium. Su semivida farmacológica prolongada permite la dosificación única diaria. No es necesario modificar la dosis en los pacientes con nefropatía, pero la hepatopatía moderada a grave obliga a reducir la dosis de caspofungina. Debido a que la rifampicina y la fenitoína acentúan de manera notoria el metabolismo de la caspofungina, es necesario incrementar las dosis del antimicótico cuando se administran estos fármacos de manera concomitante. Estudios en animales sugieren que la caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus; pese a ello, la adición de caspofungina al voriconazol se acompaña de efectos aditivos o sinérgicos in vitro e in vivo. La caspofungina es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de candidemia, en especial por la mayor tolerabilidad del paciente. Las equinocandinas deben considerarse fármacos de elección en la farmacoterapia de infecciones por C. glabrata y C. krusei. Se ha establecido que la micafungina es tan eficaz y menos tóxica que la anfotericina liposómica en el tratamiento de candidemia y candidosis invasiva. La anidulafungina es al menos tan eficaz como el fluconazol para combatir otras candidosis invasivas. Estos fármacos se acompañan de muy poca toxicidad o efectos secundarios. Es común que se libere histamina con compuestos polipéptidos básicos como las equinocandinas; por tal razón se han informado reacciones vinculadas con la venoclisis. Aunque se ha observado incremento en las pruebas de función hepática con la combinación de caspofungina y ciclosporina, análisis más recientes señalan que es posible administrar con seguridad ambos fármacos de manera simultánea. Si se toman en cuenta las similitudes en cuanto a espectro y seguridad entre los productos de esta clase, es probable que la elección de una equinocandina se base en diferencias de costo.
Chen J et al. Therapeutic drug monitoring of voriconazole in children. Ther Drug Monit. 2012 Feb;34(1):77–84. [PMID:22210097]
Kontoyiannis DP. Invasive mycoses: strategies for effective management. Am J Med. 2012 Jan;125 (1 Suppl):S25–38. [PMID:22196206]
Lass-Flörl C. Triazole antifungal agents in invasive fungal infections: a comparative review. Drugs. 2011 Dec 24;71(18):2405–19. [PMID: 22141384]
QUImIOTERAPIA ANTIvIRALVarios compuestos pueden influir en la replicación viral y el desarrollo de una enfermedad viral.
La amantadina tiene actividad contra la influenza A (pero no contra la B) y se ha comprobado su eficacia como profiláctico y terapéutico. Sin embargo, en razón del alto índice de resistencia de influenza, en fecha reciente se retiró la recomendación para su uso (junto con la rimantadina) para tratar esta enfermedad. La acción principal para prevenir la influenza es la vacunación anual. La dosis habitual para el adulto es de 200 mg por vía oral por día (en personas mayores de 65 años de edad, 100 mg). El índice de resistencia mundial a la amantadina/rimantadina se ha incrementado de forma considerable en los últimos años. Como resultado de esta predisposición a la resistencia, los inhibidores de la neuraminidasa (como zanamivir u oseltamivir) se han convertido en los fármacos de elección para el tratamiento y la profilaxis. En previsión de una posible pandemia de gripe aviar, los CDC han recomendado el uso de inhibidores de la neuraminidasa, tanto por las tendencias actuales de resistencia como por los registros históricos de resistencia a la amantadina surgida durante el tratamiento. Los efectos indeseables más notables son insomnio, pesadillas y ataxia, en especial en personas de edad avanzada. En ocasiones, la amantadina se acumula y es más tóxica en los pacientes con problemas renales, por lo que la dosis debe reducirse. La rimantadina, análogo de la amantadina, es tan eficaz como esta última y tiene menos efectos secundarios sobre el sistema nervioso central.
Los inhibidores de la neuraminidasa, incluidos el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir, se utilizan en la prevención y tratamiento de la influenza A y B y además son activos contra el virus de la gripe aviar. La mayoría de los virus de influenza A H1N1 en los que se evaluó la resistencia resultó susceptible a oseltamivir y zanamivir, pero resistente a los adamantanos (amantadina, rimantadina). Por tanto, las opciones en casi todos los casos se enfocan en oseltamivir y zanamivir. Hasta la fecha, todos los virus resistentes a oseltamivir presentan sensibilidad a zanamivir. Como ocurre con la amantadina y la rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse poco después del inicio (antes de 48 h) de los síntomas para que sean efectivos. Algunos pacientes tienen dificultades para usar inhaladores de zanamivir, en especial los que padecen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; en este grupo hay informes de broncoespasmo. Los efectos secundarios más frecuentes del oseltamivir son gastrointestinales. Además, aunque no se ha establecido una relación causa-efecto, oseltamivir se ha
vinculado con trastornos psiquiátricos, incluida ideación suicida. Ambos fármacos se administran dos veces al día (oseltamivir, 75 mg por vía oral; zanamivir 10 mg por inhalación) durante cinco días cuando se usan como tratamiento, aunque se han recomendado dosis de incluso 150 mg de oseltamivir c/12 h para la enfermedad más grave. Ambos fármacos reducen la duración de los síntomas sólo en un día y la diseminación viral en dos días. Sin embargo, la evaluación retrospectiva del uso de oseltamivir en el tratamiento del tipo H1N1 sugiere un descenso en la morbilidad y la mortalidad en pacientes de alto riesgo, incluso cuando el fármaco se inicia hasta una semana después de los primeros síntomas. También son eficaces para prevenir la enfermedad en contactos caseros cuando se administran de manera profiláctica (oseltamivir, 75 mg orales una vez al día; zanamivir, 10 mg inhalados una vez al día) por 10 días. En la mayor parte de los casos, los pacientes graves no pueden recibir fármacos por vía oral o inhalada. El zanamivir y el peramivir parenterales son alternativas potenciales, pero por ahora sólo están disponibles para investigación. El aciclovir es activo contra el virus del herpes simple y virus de la varicela zóster. En células infectadas por herpes tiene actividad selectiva en la DNA polimerasa viral y en consecuencia inhibe la proliferación del virus. Su administración intravenosa (15 mg/kg/día divididos en tres dosis) es útil en el tratamiento del herpes simple mucocutáneo y en el paciente inmunodeprimido. Por lo general reduce el dolor, acelera la cicatrización y evita la diseminación del herpes zóster y la varicela en individuos inmunodeprimidos. La dosis común en la infección por varicela zóster es de 30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales. El fármaco no tiene efecto en el establecimiento de la latencia, la frecuencia de recurrencia o la incidencia de la neuralgia posherpética. El aciclovir (30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales) es el fármaco de elección en la encefalitis herpética. El aciclovir intravenoso u oral es eficaz en la profilaxis de infecciones herpéticas mucocutáneas y viscerales recurrentes en receptores de trasplante y sujetos con inmunodepresión grave; además, previene (profilaxis) la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en algunos casos de trasplante (riñón y tal vez médula ósea) pero no en otros (hígado).
El aciclovir oral, en dosis de 400 mg tres veces al día por siete a 10 días, es eficaz en infecciones genitales primarias por herpes simple; las dosis de 800 mg tres veces al día durante dos días en el herpes genital recurrente disminuyen la diseminación viral y los síntomas. El tratamiento de supresión (400 mg dos veces al día) durante cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpéticas genitales recurrentes. La incidencia del aciclovir en los síntomas o diseminación viral del herpes labial recurrente es mínima, y no suele suministrarse en esta enfermedad. Sin embargo, en dosis de 400 mg dos veces al día es eficaz para prevenir el herpes labial recurrente en personas con recaídas frecuentes y evitar recidivas inducidas por el sol.
Otros usos de aciclovir oral incluyen 1) aceleración de la curación de herpes zóster en pacientes inmunodeprimidos, si se inicia en las 48 h siguientes al inicio (800 mg cinco veces al día por siete días); 2) curación más rápida del exantema y reducción de los síntomas clínicos de la varicela primaria en adultos y niños, si se instituye en las 24 h siguientes al inicio del exantema y se continúa por cinco a siete días; 3) prevención de infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplante (en dosis de 800 mg cuatro o cinco veces al día), y 4) profilaxis contra varicela en contactos domésticos susceptibles.
El ungüento tópico de aciclovir al 5% suele acortar el periodo de dolor y diseminación viral en las lesiones orales mucocutáneas del herpes simple en pacientes con inmunodepresión, pero no en sujetos con respuesta inmunitaria normal; en cambio, es posible que la crema de aciclovir o el ungüento de penciclovir (véase más adelante la sección sobre famciclovir) disminuyan la duración del dolor y la diseminación viral alrededor de un día en estos últimos. El aciclovir oral es mucho más eficaz que el tratamiento tópico.
La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10 a 30%. El famciclovir y valaciclovir (véase más adelante) se absorben mucho mejor que el aciclovir oral y se administran con menos frecuencia. Es necesario reducir la dosis en caso de nefropatía. Como la hemodiálisis atenúa en grado considerable los valores séricos, debe administrarse la dosis diaria después de este procedimiento.
El aciclovir es relativamente atóxico. Con la administración intravenosa se ha descrito su precipitación en los túbulos renales, lo cual se evita mejor al conservar hidratación y flujo urinario adecuados. Se ha descrito resistencia, por lo general en individuos con inmunodepresión que recibieron múltiples cursos de tratamiento.
El famciclovir es un profármaco del penciclovir. Después de la administración oral su absorción alcanza 75 a 80% y se desacetila en la pared intestinal al fármaco activo, penciclovir. Tal y como se observa con el aciclovir, el penciclovir inhibe la replicación por interferencia con la DNA polimerasa viral. Las cepas del virus del herpes simple y la varicela zóster resistentes al aciclovir también lo son al famciclovir. Este último, en dosis de 500 mg tres veces al día por siete días, acelera la curación de lesiones en el herpes zóster agudo cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema. El famciclovir en dosis de 125 mg dos veces al día por cinco días es eficaz en el tratamiento del herpes genital recurrente; las dosis de 500 mg dos veces al día son eficaces para el tratamiento supresor por tiempo prolongado.
El valaciclovir es un profármaco del aciclovir con biodisponibilidad oral mucho mayor en comparación con este último. Una vez que se absorbe, se convierte en aciclovir, pero con concentraciones séricas tres a cinco
veces más altas que las obtenidas con éste. El valaciclovir en dosis de 1 g tres veces al día por siete a 10 días es eficaz en el tratamiento de herpes zóster cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema, y un poco más eficaz que el aciclovir para aliviar el dolor relacionado con este trastorno. Acorta el curso de los episodios iniciales del herpes genital (1 g dos veces al día por siete a 10 días), puede utilizarse para el tratamiento de herpes genital recurrente (500 mg dos veces al día por tres días) y es eficaz en la profilaxis del herpes genital recurrente cuando se administra en dosis única diaria de 1 g. La profilaxis con valaciclovir (500 mg al día) reduce la tasa de diseminación viral y la transmisión de herpes en parejas monógamas discordantes. En dosis de 2 g cuatro veces al día es más eficaz el valaciclovir que el placebo en la prevención de infecciones por CMV en receptores de riñón seronegativos de donador seropositivo. El perfil de efectos secundarios del valaciclovir es comparable con el del aciclovir.
El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato que inhibe la DNA polimerasa de los virus del herpes humano (CMV, herpes simple, varicela zóster) y la transcriptasa inversa del VIH. Se tolera menos que el aciclovir y ganciclovir y puede ser difícil administrarlo; en consecuencia, su uso está limitado a individuos que no responden o no toleran ganciclovir o aciclovir. Las cepas de CMV resistentes al ganciclovir y las resistentes a herpes simple y varicela zóster resistentes al aciclovir suelen ser sensibles al foscarnet. Se absorbe mal por vía oral, de modo que es necesario administrarlo por vía intravenosa. La semivida es de 3 a 5 h y se prolonga en caso de nefropatía. La dosis habitual de inducción es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h y la dosis de mantenimiento es de 120 mg/kg una vez al día. Es necesario ajustar la dosis incluso cuando existe un problema renal mínimo (véase el inserto del producto).
El foscarnet puede causar flebitis grave, por lo general es usado como acceso intravenoso central. Su principal efecto tóxico es la nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es reversible. La hidratación previa con 2.5 L de solución salina al 0.9% reduce esta complicación. El foscarnet une cationes divalentes y es posible que ocurran hipocalcemia con neuropatía periférica, convulsiones y arritmias, hipomagnesemia e hipofosfatemia. Durante el tratamiento es necesario vigilar los electrólitos y la función renal. Otros efectos secundarios comunes son anemia (20 a 50%), náusea y vómito (20 a 30%).
El cidofovir es un análogo nucleótido activo contra todos los virus del herpes y poxvirus humanos. Tiene una semivida farmacocinética intracelular prolongada que permite administrarlo cada una a dos semanas. Las cepas de CMV, así como de virus de herpes simple y herpes zóster resistentes al ganciclovir o aciclovir suelen ser sensibles al cidofovir. Sin embargo, la resistencia cruzada menos probable se observa entre foscarnet y cidofovir. Este último retrasa la progresión de retinitis por CMV en la enfermedad recién diagnosticada (5 mg/kg semanales durante dos semanas, seguidos de 3 a 5 mg/kg cada tercera semana como mantenimiento), y es un tratamiento eficaz en la enfermedad recidivante o en individuos que no toleran el régimen terapéutico tradicional (5 mg/kg cada tercer día). El fármaco no es eficaz (o sólo en grado marginal) en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con sida. El cidofovir se vincula con alta incidencia de nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicación, con cada dosis se administran probenecid y solución salina intravenosa. Otra complicación publicada es la toxicidad ocular, incluidas uveítis e iritis.
El aerosol de ribavirina se utiliza en el tratamiento de infecciones por virus sincicial respiratorio en pacientes con trasplante de médula ósea. No se sabe si la adición de inmunoglobulinas proporciona algún beneficio añadido. La ribavirina intravenosa (disponible sólo para uso compasivo) suele reducir de manera notoria la tasa de mortalidad en la fiebre de Lassa y se ha utilizado para tratar la neumonía por hantavirus. Sin embargo, el beneficio en infecciones por hantavirus es incierto. Si bien en algunos pacientes se emplea en el tratamiento del síndrome respiratorio agudo grave (SARS), son discutibles su valor y tolerancia. Durante el brote de SARS en Toronto, el uso de ribavirina en dosis altas se vinculó con índices elevados de anemia, hipomagnesiemia y bradicardia. Este fármaco es teratógeno en animales y las mujeres embarazadas no deben cuidar a pacientes que reciben el aerosol. La ribavirina oral se administra en combinación con interferón en el tratamiento de infecciones crónicas por hepatitis C (cap. 16). Se ha encontrado que la combinación es superior a la monoterapia con interferón.
El ganciclovir es un análogo del aciclovir con actividad antiviral amplia que incluye a CMV. El fármaco es eficaz en el tratamiento de retinitis por CMV y pacientes con sida, pero la tasa de recaída es alta una vez que el tratamiento se suspende, a menos que el paciente reciba tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART) y tenga cifras altas de linfocitos CD4. Aunque todavía debe evaluarse en un estudio controlado prospectivo, la adición de inmunoglobulina intravenosa o inmunoglobulina contra CMV al ganciclovir podría mejorar los resultados relacionados de la neumonitis por CMV en receptores de trasplante de médula ósea. El ganciclovir se emplea en pacientes con trasplantes de órganos sólidos y células primordiales para tratamiento y prevención de infecciones. Sin embargo, no hay una opinión uniforme sobre la duración del tratamiento o la vía de administración. Antes de disponerse de la presentación oral del valganciclovir (véase más adelante), que proporciona valores séricos equivalentes a los que se obtienen con el fármaco intravenoso, el ganciclovir se administraba por vía IV y en el periodo inmediato posterior al trasplante, durante una a dos semanas. Según fueran el tipo de trasplante (los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea tienen mayor riesgo
de infección por CMV que los individuos con trasplante de órgano sólido) y el estado serológico del donante y el receptor (los receptores seronegativos que reciben trasplantes de donantes seropositivos tienen mayor riesgo de adquirir la enfermedad), se utilizaban hasta hace poco tiempo varios antivirales para prevenir infecciones. En consecuencia, se administraban aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir para prevenir CMV en sujetos sometidos a trasplante de células madre. Con la disponibilidad de valganciclovir oral, los pacientes de alto riesgo pueden beneficiarse de la profilaxis sin depender del uso de la vía intravenosa. Además, como las pruebas para detectar infección temprana por CMV son muy sensibles, la conducta de prevención ha variado de profilaxis universal a tratamiento preclínico. En muchas instituciones se realiza detección de DNA de CVM en sangre mediante la detección de antígeno o reacción en cadena de la polimerasa de manera sistemática en los pacientes de alto riesgo. Cuando el resultado es positivo se debe instituir tratamiento preclínico con ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral.
Su principal efecto adverso es la neutropenia, que es reversible pero en ocasiones requiere la administración de factores estimulantes de colonias. Otros efectos menos frecuentes son trombocitopenia, náusea, eritema y flebitis.
El ganciclovir oral ya no está en el mercado, fue sustituido por valganciclovir, un producto de la esterificación de ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La administración de 900 mg orales de valganciclovir proporciona concentraciones séricas de ganciclovir iguales a las que se obtienen con una dosis intravenosa de 5 mg/kg de este último. En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el fármaco es tan eficaz como el tratamiento intravenoso. La lamivudina (3TC) es un análogo nucleósido antiviral oral con buena tolerancia; se utiliza en el tratamiento de la infección por VIH y es eficaz en la hepatitis B. El tratamiento con dosis única diaria (100 mg) mejora los resultados clínicos, serológicos e histológicos casi en la mitad de los individuos. Aunque la lamivudina es útil, es común que se desarrolle resistencia con el tratamiento prolongado. El tratamiento posterior a trasplante hepático se relaciona con disminución del riesgo de reinfección por hepatitis B. A diferencia de la combinación de ribavirina e interferón, la lamivudina no mejora el resultado final de la monoterapia con este último.
El adefovir es un fármaco antiviral con actividad contra la hepatitis B. Es igual de eficaz en cepas sensibles y resistentes a lamivudina. Pese a que las dosis más altas que se utilizaban en el pasado se acompañaban de nefrotoxicidad considerable, esta complicación es rara con las dosis más bajas (10 mg/día) empleadas para el tratamiento de la hepatitis B. El antirretroviral tenofovir es al menos tan efectivo como adefovir y es muy útil en el tratamiento de pacientes infectados con VIH y hepatitis B. Como adefovir, el principal efecto tóxico de tenofovir es la nefrotoxicidad.
El entecavir es un análogo de nucleósido con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV), ya sean cepas sensibles o resistentes a lamivudina. En individuos con hepatitis B crónica que empiezan el tratamiento por primera vez (personas sin nucleósidos previos), la dosis recomendada es una tableta de 0.5 mg una vez al día con el estómago vacío; en pacientes infectados con cepas resistentes a lamivudina, se indica una sola tableta de 1 mg al día. Aunque el entecavir es útil contra cepas resistentes a lamivudina, se ha observado resistencia cruzada entre los análogos de nucleósidos para HBV. En los ensayos celulares, el entecavir produjo inhibición de la replicación ocho a 30 veces menor en cepas de HBV con mutaciones de resistencia a lamivudina, en comparación con las cepas naturales. Los efectos secundarios son similares a los de otros fármacos para hepatitis B; incluyen exacerbación aguda y grave de la enfermedad después de suspender el fármaco, así como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo.
La telbivudina, el fármaco aprobado en fecha más reciente, también tiene actividad contra aislados sensibles y resistentes a lamivudina, y los estudios comparativos demuestran una clara superioridad sobre la lamivudina. Estas ventajas incluyen supresión viral y normalización de la ALT. La combinación terapéutica de telbivudina y lamivudina no ofrece ventajas sobre la monoterapia con la primera. Se absorbe bien después de la administración oral y el alimento no tiene efectos sobre la biodisponibilidad. La telbivudina se administra una vez al día y en los pacientes con nefropatía moderada a grave se debe adecuar la dosis. El perfil de efectos secundarios es comparable al observado con otros análogos de los nucleósidos.
Boceprevir y telaprevirLos inhibidores de la proteasa serina boceprevir y telaprevir representan un notable avance en el tratamiento de la hepatitis C. Cuando estos fármacos se administran al mismo tiempo que el tratamiento estándar (peginterferón y ribavirina oral), se obtiene una respuesta virológica mucho más sostenida. Un dato importante es que estos antivirales sólo están indicados para la infección por HCV genotipo 1 y nunca deben administrarse en monoterapia. Boceprevir se administra en dosis de 800 mg c/8 h y telaprevir en dosis de 750 mg c/8 h. Una consideración adicional con telaprevir es que para obtener la biodisponibilidad oral óptima, deben ingerirse al menos 20 g de grasa. Aunque estos fármacos son en extremo efectivos para el tratamiento de la enfermedad, conllevan toxicidad y efectos adversos sustanciales. Además, tienen muchas interacciones farmacológicas importantes. Casi la mitad de los pacientes que reciben boceprevir experimenta
anemia y ameritan la administración de eritropoyetina. Además de la anemia, con el uso de este fármaco son frecuentes la disgeusia, neutropenia y trombocitopenia. El telaprevir causa prurito sustancial y otras dermatosis, que aparecen en más de 50% de los pacientes. Por lo general, el exantema es eccematoso y maculopapular, ocurre en las primeras dos o tres semanas de tratamiento. Como con boceprevir, la anemia es frecuente en los pacientes tratados con telaprevir. Ambos fármacos se someten a metabolismo intenso, incluso por el sistema citocromo P450, por lo que debe anticiparse que los inhibidores enzimáticos reduzcan el metabolismo de cualquiera de estos medicamentos, mientras que los inductores aumentan su eliminación. Además, telaprevir es un potente inhibidor de CYP3A4, y es sustrato e inhibidor de la glucoproteína-P.
Se han preparado interferones humanos a partir de linfocitos estimulados, mediante tecnología de DNA recombinante. Estos fármacos tienen propiedades antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras. Sus indicaciones más comunes incluyen el tratamiento de hepatitis crónica por virus de las hepatitis B, C y D (cap. 16). Un preparado de interferón de acción prolongada, el peginterferón, en combinación con ribavirina oral, es superior al interferón convencional en el tratamiento de la hepatitis C. Es común la recaída de la enfermedad subyacente después de suspender el medicamento, pero suele responder a la reinstitución de la farmacoterapia. Son comunes los efectos secundarios, que incluyen una enfermedad parecida a la gripe con fiebre, escalofrío, náusea, vómito, cefalea, artralgias y mialgias. También se observa supresión de la médula ósea, en particular con dosis altas. Si se toma en cuenta la mala tolerancia al interferón, sólo una minoría de los pacientes infectados con hepatitis C es apta para el tratamiento.
Butt AA et al. Boceprevir and telaprevir in the management of hepatitis C virus-infected patients. Clin Infect Dis. 2012 Jan;54(1):96–104. [PMID: 22156853]
Perrillo RP et al. Effect of newer oral antiviral agents on future therapy of chronic hepatitis B. Antivir Ther. 2010;15(1):13–22. [PMID: 20167987]
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