Promoção de Reações Orgânicas por Microondas ( µν ;...

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Promoção de Reações Orgânicas por Microondas (μν; MW) Armin Isenmann

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Promoção de Reações Orgânicas

por Microondas (µν; MW)

Armin Isenmann

�Comparação aquecimento convencional vs. µν.

�Microondas e a matéria dielétrica e iônica

�Equipamento

�Técnicas de síntese sob microondas

�Artigos de revisão sobre µν na síntese orgânica

Motivos para usar microondas

Esquentar um prato de sopa:

1. Transferir a sopa para uma pequena

panela

2. Esperar até que a sopa esquente no

fogão

3. Transferir a sopa quente para prato e

comer, enquanto o fogão e a panela

resfriam.

OU

1. Colocar o prato feito no microondas onde a sopa

esquenta rapidamente.

2. Tirar a sopa quente (prato e forno estão frios) e

saborear.

Microondas • são econômicos, ao trabalhar com pequenos volumes.

• ativam apenas reagentes polares e líquidos iônicos (ao invés

deste, o calor infravermelho é transmitido indireto, via

recipiente e solvente).

• atuam rápida e seletivamente

• são suaves: afetam pouco o produto reacional.

• são confortáveis

• são seguros, por uma dosagem exata e fina (aquecimento

imediato, parada imediata, potência ajustável, controle da

cinética via temperatura / pressão da mistura reacional)

Existem reações sob µν que não andam por aquecimento convencional!

ArOTf + RR´NH ArNRR´MW

NMP

45 min

F3C O

O

R1

+

H2N

H2N

R2

R3

N

NH

R1

F3CR2

R3

MW 10 - 20 min

Exemplos:

Resumindo:

µν tornam reações mais rápidas (fator 1000)

e os rendimentos mais altos.

torna o trabalho no laboratório mais eficaz;

tempos reacionais tão curtos abrem o caminho

para realizar novas idéias e otimizar as conhecidas.

Aproveitam:

química combinatória, biomoléculas, organo-metálicas...

Utilidade dos microondas no laboratório• Secadores (já na 5a geração)

• Extratores (por exemplo, análise da matéria

graxa em amostras de carne ou queijo), seco e

com solvente (MASE = Microwave Accelerated

Solvent Extraction)

• Digestão sob pressão e/ou altas temperaturas;

incineração

• Controle de qualidade, fins analíticos

• Síntese no forno mono-modo

Tendências mais novas:

• Scale-up: reatores de fluxo contínuo ou Stopped Flow;

eficácia ao aquecer volumes maiores.

• Automação para processar grandes séries de reações

(High Throughput Screening)

Teoria da interação matéria - microondas

Microondas: radiação eletro-magnética

ν = 2450 MHz λ = 12,2 cm

(a maioria das frequências entre 300 MHz e 30 GHz, isto é,

1 cm < λ < 1 m, é reservada para telecomunicação e

Radar, com fins cíveis e militares)

Quem interage com µν?

Dipolos permanentes e íons.

Dois mecanismos:

Polarização por orientação e condução.

Sem potencial externo:

Orientação arbitrária dos dipolos

Com potencial externo:

Orientação antiparalela ao

vetor elétrico da radiação MW

Os dipolos tentam alinhar-se, atenuando a força do campo elétrico externo

Dipolos respondem ao campo elétrico da radiação eletro-magnética por

Reorientação = Rotação!

Fricção da molécula agitada com o ambiente viscoso = geração de calor

Fenômeno do aquecimento só entre os dois extremos:

Campo alternado muito lento:

todas as moléculas seguem perfeitamente

⇒ não há aquecimento

Campo alternado muito rápido:

molécula não segue ⇒ não há aquecimento

dipolo não segue perfeitamente as flutuações do campo

⇒ aquecimento

A resposta do meio (reagente, solvente)

ao tratamento por µν depende:

1. da facilidade de absorver µν

(ε = ε(T) do solvente, ν da radiação)

2. da facilidade de transformar energia absorvida

em calor

(densidade, viscosidade ρ = ρ(T), forma geométrica).

ε’’ = fator de perda dielétrica:

partes da radiação eletro-magnética que são transformadas em calor

δε

εtan

'

''=

ε’ = constante dielétrica (parte real):

facilidade da molécula de ser polarizada dentro de um campo elétrico.

tan δ = fator de dissipação = tangente de perda:

facilidade com que a matéria transforma energia

eletro-magnética em energia cinética (= calor)

A constante dielétrica é uma grandeza complexa:

Relaxação dielétrica:

representação de um

intervalo de dispersão.

'''* εεε ⋅−= i

22

0

1'

τω

εεεε

+

−+= ∝

( )22

0

1''

τω

ωεεε

+

⋅−= ∝ T

Matéria acoplador forte mostra uma

queda da curva ε’ mais íngreme,

um pico de ε’’ mais alto

e um pico de tan δ mais alto.

Curvas de dispersão de ε’ e ε’’, na região de

frequência elétrica, infravermelho e óptico.

Amostra: um polímero;

Técnica de análise: espectroscopia de relaxação dielétrica.

Fonte: Günther Kämpf, Industrielle Methoden der Kunststoff-Charakterisierung,

C.Hanser Munich 1996, Cap. 4.3 Dielektrische Relaxationsspektroskopie

Segue:

Ions seguem ao campo por oscilação

O ambiente viscoso freia os íons e se esquenta.

Mecanismo: Condução.

Movimento de íons no campo de µν: processo mais eficaz do

que a locomoção de dipolos.

Líquidos iônicos aquecem extremamente rápidos!

Acréscimo de sais orgânicos solúveis, a solventes orgânicos

que acoplam pouco com µν.

Igualmente esquentam:

Materiais sólidos com elétrons livres

(metais; certos minerais, grafite)

Jianfeng Lou et al.,

Effective Dielectric

Properties of Solvent

Mixtures at

Microwave

Frequencies,

J. Phys. Chem. A, 101

(1997), 5262 -5268

Tabela: Bougrin T. 2

Aquecimento eficaz de condutores e semi-condutores

Efeito de super-aquecimento, sob irradiação uniforme

Particularidades do aquecimento por microondas

� taxa de aquecimento de até 10 °/s

� líquidos superaquecidos de até 26° acima da Teb

(também potencial perigo!)

� “Hot spots” em aparelhos multi-modo

⇒ dificuldade em manter padrão, especialmente em

amostras de volume pequeno� aquecimento depende bastante da geometria da cavidade

do forno (multi-modo).

� penetração limitada das µν� Dificuldades no monitoramento da temperatura

�Desafios para Scale-up da reação e processos contínuos.

O que causa a aceleração de até 3 ordens de magnitude,

comparado com aquecimento convencional?

1. Efeitos térmicos:

alcance rápido da temperatura final,

existência de “hot spots”, no interior da mistura reacional,

aquecimento acima da Teb do solvente é possível.

2. Efeito específico (= não-térmico):

mudança na energia de ativação da reação

Aceleração por abaixamento da energia de ativação, EA

E

caminho da reação

R-H + X

R + H-X

∆H

EA

[ R...H......X ]

Energia de ativação, em reações onde o estado de transição é

mais polar do que o estado fundamental.

Estado de transição

Estado fundamental

∆G∆≠

∆Gµν≠

∆Gµν≠ < ∆G∆

EquipamentoForno doméstico adaptado:

Princípio do forno mono-modoForno (domêstico)

Multi-modo

Magnétron

CEM: lider do mercado

CEM - Discover

Highlights do CEM – Discover

• Distribuição uniforme da radiação

• Alta densidade de µν: 700 W/L (sistemas multi-modais ≈ 30 W/L)

• Self-tuning: independência do volume da amostra

• Irradiação continua

• Monitoramento de temperatura e pressão

• Agitação

• Refrigeração por criostato ou ar comprimido

• Apropriado para recipientes entre 0,2 – 125 mL (temos tubos de pressão de 10 mL)

• Porta USB para funcionamento programado

Reações em massa (inglês: neat)

Técnicas de síntese sob microondas

• pelo menos um dos reagentes é líquido

• altas Teb

• não polimerizável

• só sob segurança (explosões; incêndio)

⇒ ácidos

Argilas: Montmorillonita KSF ou K10 (têm sítios ácidos comparáveis a HNO3 ou H2SO4)

Bentonita

Silicagel

⇒ básicos

KF / Al2O3 (consegue desprotonar ácidos muito fracos de até pKa ≈35)

KOH / Al2O3

⇒ neutros

LiCl / Al2O3

LiCl / Sílica

Suportes sólidos:

Suportes de acidez variável: zeólites (de super-ácido até básico, em dependência do ânion trocado)

Suportes quentes:

Metais em pó; grafite (têm elétrons quase-livres, então são extremamente polarizáveis)

Técnica de aplicação dos reagentes no suporte sólido:

• Juntar reagentes em solução em remover o solvente no rotovapor.

• Triturar com gral e pistilo

Vantagens de suportes sólidos

⇒ Microondas podem ser usadas conforme os conceitos da

“Green Chemistry”.

� altos rendimentos, devido altas concentrações dos reagentes

� baixa toxicidade, baixa volatilidade

� fácil de purificar: simplesmente dissolver o produto e filtrar

� barato: suporte pode ser reciclado

Sistemas sólidos / líquidosAproveitam da Catálise de Transferência entre as Fases (PTC); aceleração de reações

anionicas em sistemas bifases:

aquoso/orgânico ou líquido/sólido

A reação na interfase é lenta devido a baixa concentração de substrato e reagente

Exemplo: SN

com sal de álcali, em solvente orgânico;

sistemas de H2O / solvente organoclorado

Catalisador = veículo para o reagente.

Solvatação / complexação do cátion e arraste do ânion, Nu-

ânion „nu“ = bastante reativo

Transporte de Nu- para a fase do substrato orgânico, reação do Nu-, transporte do abandonador X- (de preferência duro), de volta para a outra fase.

Catalisadores:

sais de amônio quaternário lipofílicos, R4N+X- (X- = ânion duro, HSO

4- ou Cl-)

Aliquat 336, Adogen 464

éteres de coroa (p.ex. 18-coroa-6 para K+ ou NH4+)

Vantagens da PTC:

altos rendimentos com baixas temperaturas, condições brandas

maior flexibilidade na escolha do substrato

fácil de purificação (o produto se encontra somente na fase orgânica)

não há necessidade de trabalhar anidro

solvente barato

Reações em solução (sistemas convencionais)

Solvente pode acoplar com µν e transfere o calor para o(s) reagente(s)⇒ aquecimento indireto dos reagentes

Solventes polares: acoplamento forte

Solventes apolares (ε ≈ 0): éter, CCl4, clorofórmio, tolueno,⇒ pode ser cego frente µν

A dissolução de sais ou umas gotas de solvente polar aumentam drasticamente a dissipação de µν no solvente!

Muito usado é o sal de imidazolínio de dialquila.

Avaliação de alguns artigos de resumo

sobre microondas na síntese orgânicaS.Caddick, Microwave assisted organic synthesis, Tetrahedron 51 (1995), 10403-32

A. Loupy et al., New solvent-free organic synthesis using focussed microwaves, Synthesis 1998, 1213-34

P. Lidström et al., Microwave assisted organic synthesis – a review, Tetrahedron 57 (2001) 9225-83

B. Wathey et al., The impact of microwave-assisted organic chemistry on drug discovery, Drug Discovery

Today 7 (2002), 373-80

K. Bougrin et al., Microwave-assisted solvent-free heterocyclic synthesis, Journal of Photochemistry and

Photobiology C: Photochemistry Reviews 6 (2005), 139-67

D.V. Kuznetsov et al., Microwave Activation in Organic Synthesis, Russian Journal of Organic Chemistry, 41

(2005), 1719-49

F. Mavandadi et al., The impact of microwave-assisted organic symthesis in drug discovery, Drug Discovery

Today 11 (2006) 165-74

Caddick (1995)

Descreve modificações de aparelhos domésticos

Classificação (em 1o nível) em reações com

solvente ativo/passivo e reações no suporte sólido,

Subdivisão detalhada das reações,

refere-se a grupos de proteção.

não indica a potência implicada nas reações;

não apresenta nenhum mecanismo das reações

é pouco generalizável e então inútil como referência rápida.

Loupy (1998)

Destaca PTC

Fornos multi-modais vs. mono-modais.

Compara µν com outras técnicas de ativação

Classifica os suportes sólidos em ácidos, básicos e

neutros.

Detalhes sobre a quimosseletividade

confuso: efeito de µν sobre a matéria

os detalhes dos exemplos opõem a vista geral.

Lidström (2001)

Parte teórica muito boa, com gráficos simples

Clara separação da parte reacional

Vista geral sobre reaçoes classificadas e listadas

em tabelas

Muito abrangente, > 500 citados

Tabela 1 com erros

Wathey (2002)

Tratamento compreensível da interação µν-

matéria

Descrevem procedimentos para reações multi-

componentes e em fase sólida.

Vista geral sobre aplicações de µν na química

medicinal.

poucas referências (41) a trabalhos originais.

Bougrin (2005) Explicações do “efeito específico de aceleração”

Equipamentos

Alerta de perigos com µν

Classificação das ciclizações segundo mecanismo,

sub-classificação pelo produto

Destaca o conforto de “One-pot-reactions”

Reações relevantes para o LASSBio!

Tabela 1 com erros

Contém frases “vazias” e explicações dispensáveis.

Kuznetsov (2005)

Excelente introdução à teoria

extensa coleção de propriedades dielétricas, mais

práticas

classificação útil das reações

exemplos em forma de tabela

318 referências

Mavandadi (2006)

Boa seleção de reações típicas, generalizáveis

contém exemplos de reações em fase sólida (=

reagente fixado covalentemente num polímero

funcionalizado), reações multi-componentes.

exemplos com quimo-, regio- e

estereosseletividade sob µν

revela tendências atuais

não tem muitos exemplos

só 72 referências

Obrigado a atenção de todos!