-Oxidación de los -Oxidación de los ácidos grasosácidos grasos

Dr. Giuliano Bernal DossettoDr. Giuliano Bernal Dossetto

Departamento de Ciencias BiomédicasDepartamento de Ciencias Biomédicas

Universidad Católica del NorteUniversidad Católica del Norte

IntroducciónIntroducción

Los ácidos grasos son utilizados por las células para Los ácidos grasos son utilizados por las células para la obtención de la obtención de energíaenergía, principalmente en la , principalmente en la mitocondria.mitocondria.

Los ácidos grasos son la principal fuente de energía Los ácidos grasos son la principal fuente de energía en el tejido en el tejido cardiacocardiaco y y muscularmuscular..

El cerebro utiliza principalmente glucosa como El cerebro utiliza principalmente glucosa como nutriente. Los nutriente. Los glóbulos rojosglóbulos rojos son son incapacesincapaces de oxidar de oxidar ácidos grasos.ácidos grasos.

Durante un ayuno prolongado el hígado convierte el Durante un ayuno prolongado el hígado convierte el acetil-CoA generado por los ácidos grasos en acetil-CoA generado por los ácidos grasos en cuerpos cuerpos cetónicoscetónicos..

Digestión y absorciónDigestión y absorción

Las células obtienen su energía de los ácidos grasos Las células obtienen su energía de los ácidos grasos que proceden de la dieta, grasas almacenadas y grasas que proceden de la dieta, grasas almacenadas y grasas sintetizadas en un órgano.sintetizadas en un órgano.

Alrededor del Alrededor del 40% de la energía40% de la energía diaria se obtiene de diaria se obtiene de los triglicéridos consumidos en la dieta.los triglicéridos consumidos en la dieta.

Los triglicéridos son Los triglicéridos son insolubles en aguainsolubles en agua, y las sales , y las sales biliares (biliares (ácido taurocólicoácido taurocólico) las convierten en micelas ) las convierten en micelas microscópicas para su absorción.microscópicas para su absorción.

La formación de micelas favorece la actividad de La formación de micelas favorece la actividad de lipasaslipasas en el intestino. en el intestino.

ApolipoproteínasApolipoproteínas

Son proteínas que transportan triacilglicéridos, colesterol y ésteres de colesterol por la sangre.

Forman agregados esféricos con lípidos hidrofóbicos en el núcleo, cadenas proteicas laterales hidrofílicas en la superficie, así como cabezas polares de los lípidos.

Distintas combinaciones de lípidos y proteínas producen partículas de diferentes densidades, desde quilomicrones, VLDL, LDL hasta HDL.

Las proteínas de superficie actúan como punto de reconocimiento para los receptores en los órganos blanco.

Molecular structure Molecular structure of a chylomicronof a chylomicron

Las hormonas impulsan la movilización Las hormonas impulsan la movilización de triacilgliceroles almacenadosde triacilgliceroles almacenados

Ciertas hormonas activan la movilización de Ciertas hormonas activan la movilización de triacilglicerol desde las células adiposas hacia el triacilglicerol desde las células adiposas hacia el músculo esqueléticomúsculo esquelético,, corazón corazón y y riñónriñón..

Adrenalina y GlucagónAdrenalina y Glucagón, secretadas en respuesta a , secretadas en respuesta a bajos niveles de glucosa sanguínea, activan a bajos niveles de glucosa sanguínea, activan a adenilil adenilil ciclasaciclasa, , la que desarrolla una cascada de 2° la que desarrolla una cascada de 2° mensajero, activando así a la mensajero, activando así a la triacilglicerol lipasatriacilglicerol lipasa, , la la cual cataliza la hidrólisis de los enlaces éster de los cual cataliza la hidrólisis de los enlaces éster de los triacilglicéridos.triacilglicéridos.

Los ácidos grasos liberados son unidos y Los ácidos grasos liberados son unidos y transportados por la transportados por la albúminaalbúmina en la sangreen la sangre

Mobilization of triacylglycerols stored in adipose tissue

About the 95% of the biologically available energy of triacylglycerols resides in their three long-chain fatty acids; only 5% is contributed by the glycerol moiety.

Transporte y activación de los ácidos Transporte y activación de los ácidos grasosgrasos

Albert LehningerAlbert Lehninger y Eugene y Eugene Kennedy (1938): Las enzimas Kennedy (1938): Las enzimas de la oxidación de ácidos grasos de la oxidación de ácidos grasos se encuentran en la mitocondria. se encuentran en la mitocondria. Los ácidos grasos se incorporan Los ácidos grasos se incorporan a este organelo a través de 3 a este organelo a través de 3 reacciones enzimáticas.reacciones enzimáticas.

MecanismosMecanismos

Primera reacción:Primera reacción: Catalizada por una familia de isoenzimas presentes en la Catalizada por una familia de isoenzimas presentes en la membrana mitocondrial externa, la membrana mitocondrial externa, la Acil-CoA-sintetasaAcil-CoA-sintetasa..

Se forma un enlace tioéster entre el grupo COOH del Se forma un enlace tioéster entre el grupo COOH del ácido graso y el grupo tiol de la CoA (acil-CoA). En forma ácido graso y el grupo tiol de la CoA (acil-CoA). En forma simultanea se hidroliza ATP a AMP y PPi.simultanea se hidroliza ATP a AMP y PPi.

Los acil-CoA al igual que el acetil-CoA son compuestos Los acil-CoA al igual que el acetil-CoA son compuestos de alta energía con de alta energía con ΔΔGº= -31 kJ/mol.Gº= -31 kJ/mol.

Segunda reacciónSegunda reacción

La La carnitina-acil-transferasa Icarnitina-acil-transferasa I permite que ácidos grasos permite que ácidos grasos ingresen a la mitocondria por unión transitoria del grupo acil-ingresen a la mitocondria por unión transitoria del grupo acil-graso al grupo OH de la graso al grupo OH de la carnitinacarnitina. .

El éster acil-carnitina ingresa a la matriz mitocondrial por El éster acil-carnitina ingresa a la matriz mitocondrial por difusión facilitada por el transportador de carnitina.difusión facilitada por el transportador de carnitina.

Tercera reacción.Tercera reacción. La La carnitina acil-transferasa IIcarnitina acil-transferasa II transfiere enzimáticamente transfiere enzimáticamente el grupo acil, desde la carnitina a la CoA intramitocondrial. Se el grupo acil, desde la carnitina a la CoA intramitocondrial. Se regenera el acil-graso-CoA. regenera el acil-graso-CoA.

La carnitina liberada vuelve a la cámara externa, a través La carnitina liberada vuelve a la cámara externa, a través del transportador de carnitina.del transportador de carnitina.

Fatty acid entry into mitochondria via the acyl- carnitine/carnitine transporter

Deficiencia de CarnitinaDeficiencia de Carnitina Deficiencia Deficiencia primariaprimaria de carnitina: disminución de la de carnitina: disminución de la

afinidad de carnitina por el transportador de membrana afinidad de carnitina por el transportador de membrana plasmática en tejidos tales como corazón, músculo y plasmática en tejidos tales como corazón, músculo y riñón.riñón.

Esto produce niveles bajos de carnitina en los tejidos y Esto produce niveles bajos de carnitina en los tejidos y en el plasma. Los síntomas van desde en el plasma. Los síntomas van desde calambres calambres hasta hasta debilidad severadebilidad severa y la y la muertemuerte..

La deficiencia La deficiencia secundariasecundaria de carnitina se asocia con de carnitina se asocia con defectos hereditarios en la vía de la defectos hereditarios en la vía de la -oxidación. Estas -oxidación. Estas alteraciones dejan como consecuencia un aumento en alteraciones dejan como consecuencia un aumento en los niveles de acil-carnitina que es excretada en la los niveles de acil-carnitina que es excretada en la orinaorina

Deficiencia de Carnitina-Deficiencia de Carnitina-AciltransferasaAciltransferasa

La más común es una deficiencia en La más común es una deficiencia en CATIICATII que lleva a que lleva a una disminución en su actividad. No se ha observado una disminución en su actividad. No se ha observado deficiencia de deficiencia de CATI.CATI.

Los pacientes presentan Los pacientes presentan debilidad musculardebilidad muscular durante un durante un ejercicio prolongadoejercicio prolongado..

Mutaciones más severas de la enzima pueden conducir a Mutaciones más severas de la enzima pueden conducir a trastornos tales como trastornos tales como hipoglicemia hipocetónicahipoglicemia hipocetónica durante durante periodos de periodos de ayunoayuno, , hiperamonemia hiperamonemia e incluso la e incluso la muertemuerte..

La La deficiencia del transportador de carnitinadeficiencia del transportador de carnitina fue descrita fue descrita en 1992. Los síntomas incluyen en 1992. Los síntomas incluyen coma hipoglicémico coma hipoglicémico intermitente, hiperamonemia, debilidad muscularintermitente, hiperamonemia, debilidad muscular y y cardiomiopatíacardiomiopatía..

ββ--oxidaciónoxidación

Ruta metabólica por la cual los ácidos grasos se Ruta metabólica por la cual los ácidos grasos se oxidanoxidan, con el , con el propósito de generar propósito de generar ATPATP al sistema celular. Se realiza en la matriz al sistema celular. Se realiza en la matriz mitocondrial en tres fases. mitocondrial en tres fases.

Los ácidos grasos se oxidan cada Los ácidos grasos se oxidan cada 2 átomos2 átomos de carbono en forma de carbono en forma de de acetil CoAacetil CoA, a partir del extremo , a partir del extremo carbóxilocarbóxilo de la cadena de ácido de la cadena de ácido graso. graso.

La formación de cada acetil CoA, implica la eliminación de 4 La formación de cada acetil CoA, implica la eliminación de 4 átomos de Hátomos de H (2 pares de (2 pares de ēē y 4H+) catalizado por la acción de y 4H+) catalizado por la acción de deshidrogenasasdeshidrogenasas..

Los residuos de acetilo del acetil CoA se oxidan a COLos residuos de acetilo del acetil CoA se oxidan a CO22 por la vía por la vía del ácido cítrico.del ácido cítrico.

Las dos primeras fases de oxidación de los ácidos grasos se Las dos primeras fases de oxidación de los ácidos grasos se produce NADH y FADHproduce NADH y FADH22, que en la tercera fase ceden los , que en la tercera fase ceden los ēē a la a la cadena respiratoria mitocondrial.cadena respiratoria mitocondrial.

ββ--oxidaciónoxidación de ácidos grasos de ácidos grasos saturadossaturados

Es una secuencia de cuatro reacciones enzimáticasEs una secuencia de cuatro reacciones enzimáticas

Primera etapa: La Primera etapa: La acil-CoA-deshidrogenasaacil-CoA-deshidrogenasa produce un produce un doble enlace entre los C-2 y C-3, generando un doble enlace entre los C-2 y C-3, generando un Trans Trans ΔΔ22--enoil-CoAenoil-CoA. Esta enzima posee . Esta enzima posee cuatro isoenzimascuatro isoenzimas, VLCAD, , VLCAD, LCAD, MCAD, SCAD.LCAD, MCAD, SCAD.

Cada enzima utiliza como grupo prostético Cada enzima utiliza como grupo prostético FADFAD..

Los electrones del FADHLos electrones del FADH22 son cedidos a la flavoproteína son cedidos a la flavoproteína

transferidora de electrones (transferidora de electrones (ETFPETFP), que produce 1,5 ), que produce 1,5 moléculas de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa.moléculas de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa.

ββ--oxidaciónoxidación de ácidos grasos de ácidos grasos saturadossaturados

Segunda etapa: Implica la adición de Segunda etapa: Implica la adición de aguaagua al doble enlace del al doble enlace del trans-trans-ΔΔ22-enoil CoA. Se produce la forma L del -enoil CoA. Se produce la forma L del ββ-hidroxiacil-CoA-hidroxiacil-CoA..

La reacción es catalizada por la La reacción es catalizada por la enoil-CoA-hidratasaenoil-CoA-hidratasa..

Tercera etapa: Se produce la Tercera etapa: Se produce la deshidrogenacióndeshidrogenación del L- del L-ββ--hidroxiacil-CoA, formándose hidroxiacil-CoA, formándose ββ-cetoacil-CoA-cetoacil-CoA, catalizado por la , catalizado por la ββ--hidroxiacil-CoA deshidrogenasahidroxiacil-CoA deshidrogenasa. . El El NADNAD++ actúa como aceptor de actúa como aceptor de ēē..

Cuarta etapa: Se produce una Cuarta etapa: Se produce una tiólisis, tiólisis, catalizada por la catalizada por la acil-CoA-acil-CoA-cetil-transferasa cetil-transferasa (tiolasa)(tiolasa)..

La enzima promueve la reacción entre el La enzima promueve la reacción entre el ββ-cetoacil-CoA-cetoacil-CoA y una y una CoACoA libre. libre.

Se libera el fragmento carbóxilo terminal de 2 carbonos del Se libera el fragmento carbóxilo terminal de 2 carbonos del acetil-CoA.acetil-CoA.

The β-oxidation pathway

Rendimiento de energía de la Rendimiento de energía de la ββ--oxidaciónoxidación

Cada vuelta del ciclo de Cada vuelta del ciclo de ββ--oxidación oxidación produce produce 1 acetil 1 acetil CoA, 1 FADHCoA, 1 FADH22 y 1 NADH y 1 NADH..

Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NADPalmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD++ + 7H + 7H22OO

8 acetil-CoA + 7FADH8 acetil-CoA + 7FADH2 2 + 7NADH + 7H+ 7NADH + 7H++

Cada NADH Cada NADH y cada y cada FADHFADH22 generan 2,5 y 1,5 ATP generan 2,5 y 1,5 ATP respectivamente en la cadena transportadora de respectivamente en la cadena transportadora de ēēEste Este último a través del último a través del complejo ETFcomplejo ETF..

En este caso se producirán 28 ATP por NADH y FADHEn este caso se producirán 28 ATP por NADH y FADH22, , 80 ATP por los acetil-CoA, menos 2 ATP invertidos en la 80 ATP por los acetil-CoA, menos 2 ATP invertidos en la activación del ácido graso. 106 ATPactivación del ácido graso. 106 ATP

Oxidación ácidos grasos Oxidación ácidos grasos insaturadosinsaturados

Los enlaces cis no pueden actuar como Los enlaces cis no pueden actuar como sustrato de la enoil CoA hidratasa. Se sustrato de la enoil CoA hidratasa. Se necesitan dos enzimas adicionales, una necesitan dos enzimas adicionales, una isomerasaisomerasa y una y una reductasareductasa..

El proceso comienza en forma normal El proceso comienza en forma normal hasta encontrar el primer doble enlace. Se hasta encontrar el primer doble enlace. Se activa la Enoil-CoA isomerasaactiva la Enoil-CoA isomerasa

Oxidation of monounsaturated fatty acid

Oxidation of a polyunsaturated fatty acid

Oxidación ácidos grasos de Oxidación ácidos grasos de cadena imparcadena impar

Muchas plantas y microorganismos marinos Muchas plantas y microorganismos marinos

presentan ácidos grasos de cadena impar. presentan ácidos grasos de cadena impar.

El compuesto El compuesto propionatopropionato (3 C) es un inhibidor (3 C) es un inhibidor

del crecimiento de hongos y levaduras, es del crecimiento de hongos y levaduras, es

adicionado al pan y los cereales, es un ácido adicionado al pan y los cereales, es un ácido

graso impar que debe ser oxidado ¿Cómo?graso impar que debe ser oxidado ¿Cómo?

CaracterísticasCaracterísticas

1:-1:- Estos ácidos grasos se oxidan a través de la Estos ácidos grasos se oxidan a través de la misma ruta que los de número par, comenzando misma ruta que los de número par, comenzando por el extremo COOH.por el extremo COOH.

2:-2:- El sustrato del último paso de la El sustrato del último paso de la ββ-oxidación es -oxidación es un acil-CoA en que el ácido graso presenta 5 C.un acil-CoA en que el ácido graso presenta 5 C.

3:-3:- Producto de la oxidación se produce acetil- Producto de la oxidación se produce acetil-CoA y propionil-CoA.CoA y propionil-CoA.

Oxidación del propionil-CoA.Oxidación del propionil-CoA.

1:-1:- El propionil-CoA se carbóxila por acción de la El propionil-CoA se carbóxila por acción de la enzima enzima propionil-CoA-carbóxilasapropionil-CoA-carbóxilasa para formar el D- para formar el D-metilmalonil- CoA. La Enzima contiene metilmalonil- CoA. La Enzima contiene biotinabiotina como como cofactor y requiere ATP.cofactor y requiere ATP.

2:-2:- El D-metilmalonil-CoA se epimeriza El D-metilmalonil-CoA se epimeriza enzimáticamente a la forma L, por acción de la enzimáticamente a la forma L, por acción de la L-L-metilmalonil-CoA-epimerasametilmalonil-CoA-epimerasa, que se reorganiza , que se reorganiza para generar para generar succinil-CoA succinil-CoA (ciclo de Krebs). Reacción (ciclo de Krebs). Reacción que es catalizada por la que es catalizada por la metilmalonil-CoA-mutasametilmalonil-CoA-mutasa (coenzima B12). (coenzima B12).

Regulación de la Regulación de la ββ-oxidación-oxidación

1.1. En el hígado, las moléculas de acil-CoA En el hígado, las moléculas de acil-CoA formadas en el citoplasma pueden seguir 2 formadas en el citoplasma pueden seguir 2 caminos: caminos: ββ-oxidación en las mitocondrias o -oxidación en las mitocondrias o síntesis de triacilgliceridos y fosfolípidos por síntesis de triacilgliceridos y fosfolípidos por enzimas citoplasmáticas.enzimas citoplasmáticas.

2.2. La vía escogida dependerá de la velocidad de La vía escogida dependerá de la velocidad de transferencia de los acil-CoA de cadena larga transferencia de los acil-CoA de cadena larga hacia la mitocondria.hacia la mitocondria.

Regulación de la Regulación de la ββ-oxidación-oxidación

3.3. En el hígado un exceso de glucosa se convierte En el hígado un exceso de glucosa se convierte en ácido graso (biosíntesis), a través del en ácido graso (biosíntesis), a través del intermediario intermediario malonil-CoAmalonil-CoA. Compuesto que . Compuesto que inhibe a la inhibe a la carnitina aciltransferasa Icarnitina aciltransferasa I..

4.4. Cuando la relación NADH/NADCuando la relación NADH/NAD++ es elevada, la es elevada, la ββ-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa es inhibida-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa es inhibida..

5.5. Elevadas concentraciones de Elevadas concentraciones de acetil-CoAacetil-CoA inhiben a la inhiben a la tiolasatiolasa..

Cuerpos cetónicosCuerpos cetónicos

En mamíferos, incluyendo seres humanos, el acetil-En mamíferos, incluyendo seres humanos, el acetil-

CoA formado en el hígado, puede ingresar al ciclo de CoA formado en el hígado, puede ingresar al ciclo de

Krebs o puede convertirse en cuerpos cetónicos: Krebs o puede convertirse en cuerpos cetónicos:

acetona, acetoacetato y acetona, acetoacetato y ββ-hidroxibutirato.-hidroxibutirato.

CaracterísticasCaracterísticas

1:-1:- La acetona producida se La acetona producida se exhalaexhala..

2:- 2:- El D-El D-ββ-hidroxibutirato y acetoacetato son transportados -hidroxibutirato y acetoacetato son transportados por la sangre al músculo esquelético, tejido cardíaco, por la sangre al músculo esquelético, tejido cardíaco, corteza adrenal y cerebro, donde ingresan al ciclo de Krebs corteza adrenal y cerebro, donde ingresan al ciclo de Krebs y libera su energía.y libera su energía.

3:-3:- En los períodos de inanición la concentración del En los períodos de inanición la concentración del oxalacetato disminuye producto de su utilización en la oxalacetato disminuye producto de su utilización en la síntesis de glucosa. El acetil-CoA no ingresa al ciclo y se síntesis de glucosa. El acetil-CoA no ingresa al ciclo y se favorece su transformación a cuerpos cetónicos.favorece su transformación a cuerpos cetónicos.

Formation of ketone bodies from acetyl-CoA

Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos cetónicos como combustiblecetónicos como combustible

En los tejidos extrahepáticos D-En los tejidos extrahepáticos D-ββ-hidroxibutirato -hidroxibutirato es oxidado a acetoacetato por la es oxidado a acetoacetato por la D-D-ββ--hidroxibutirato deshidrogenasa, hidroxibutirato deshidrogenasa, y luego y luego convertido a acetoacetil-CoA por la convertido a acetoacetil-CoA por la ββ--acetoacetil-CoA transferasa.acetoacetil-CoA transferasa. Posteriormente es Posteriormente es clivado por la clivado por la tiolasatiolasa dando origen a dos acetil- dando origen a dos acetil-CoA que entran en el ciclo de Krebs.CoA que entran en el ciclo de Krebs.

Ketone bodies are overproduced in diabetes and during starvation