5/24/2020

1

Φαρμακογονιδιωματική

Δέσποινα Σανούδου

Αν. Καθηγήτρια

Φάρμακα

• Καταπολέμηση ασθενειών

• Βελτίωση ποιότητας ζωής

• Αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης

Αποτελεσματικότητα

• ½ κύριες κατηγορίες φαρμάκων = 50% ασθενών

• Φάρμακα διαβήτη/ κατάθλιψης/ άσθματος = 60%

• Φάρμακα καρκίνου = 25% ασθενών

5/24/2020

2

Παρενέργειες

• 3 .000.000 λανθασμένες ή αναποτελεσματικές

συνταγές ετησίως

• 100.000 θάνατοι ετησίως (Η.Π.Α)

• 177.000.000.000$ καταπολέμηση παρενεργειών

50% φαρμάκων απορρίπτονται στη Φάση ΙΙΙ

των κλινικών δοκιμών

Ζητούμενο

• Ποιοι παράγοντες επηρεάζουν την ανταπόκριση

μας στα διαφορετικά φάρμακα;

• Πώς μπορούμε να προβλέψουμε ποια είναι η

καλύτερη θεραπεία για κάθε ασθενή;

Γονίδια Περιβάλλον

π.χ. Ηλικία

Φύλο

Διατροφή

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

;

5/24/2020

3

Γονίδια

Φυσιολογικά Ανθρώπινα

Χαρακτηριστικά

Ανταπόκριση στο

Περιβάλλον

Ασθένεια Ανταπόκριση στα

Φάρμακα ???

Φαρμακο – γενετική/ γονιδιωματική

Φαρμακογενετική

Χαρακτηρισμός των γενετικών

διαφορών ανάμεσα σε ανθρώπους, οι

οποίες οδηγούν σε διαφορετική

ανταπόκριση στα ποικίλα φάρμακα

Η ανάδειξη βιοδεικτών για την έγκαιρη πρόβλεψη της

αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των διαφορετικών

φαρμάκων σε κάθε ασθενή

Στοχος

5/24/2020

4

Νέες τεχνολογίες Νέες γνώσεις

Ραγδαίες Εξελίξεις

21ου αιώνα

Νέες Γνώσεις

Αποκωδικοποίηση Ανθρώπινου Γονιδιώματος

Νέες Γνώσεις

Γονίδια ελέγχουν:

• μεταβολισμό

• μεταφορά

• κατανομή

• απορρόφηση

• απέκκριση

φαρμάκων

5/24/2020

5

Γονίδια και Ανταπόκριση στα Φάρμακα

Απορρόφηση

Κατανομή

Μεταβολισμός

Απομάκρυνση

Φαρμακοκινητική Φαρμακοδυναμική

Γονίδια

Δράση

Υποδοχείς

ΈνζυμαΣυστατικά

μεταβολικών

μονοπατιών

π.χ.

π.χ.

Κυτόχρωμα P450

Γενετική στη Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός Φαρμάκων

Φάση Ι Φάση ΙΙ

Μεταβολισμός φαρμάκου Υδατοδιαλυτός μεταβολίτης

Οξείδωση

ΑναγωγήΥδρόλυση

Γλυκουρονιδίωση

Ακετυλίωση

Μεθυλίωσηκ.α.

Λιποφιλικά φάρμακα & χημικές ουσίες

Απέκκριση

5/24/2020

6

Κυτόχρωμα P450

Ένζυμα που καταλύουν

οξειδωτικές – αναγωγικές αντιδράσεις

Υπερ-οικογένεια ενζύμων

που καταλύουν τις

περισσότερες αντιδράσεις

Φάσεις Ι

Max. απορρόφηση @450nm

Κυτόχρωμα P450

CYP450 => 20 οικογένειες

CYP1, CYP2, CYP3 => ενζυμα που μεταβολίζουν

εξωγενείς ουσίες (π.χ. φάρμακα)

CYP1Α1, CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 =>

μεταβολίζουν >50% φαρμάκων

CYP3A4 => μεταβολίζει >40% φαρμάκων

Φάρμακα που μεταβολίζονται από CYP3A4

5/24/2020

7

Τα γονίδια CYP450 => ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΚΑ

• Σημειακοί πολυμορφισμοί εντός γονιδίου

• Πολυμορφισμοί που αφορούν στον αριθμό αντιγράφων

του γονιδίου

π.χ. CYP2D6 έχει 26 αλληλόμορφα!!

Πολυμορφισμοί & Ενεργότητα

Διαφορετικοί

πολυμορφισμοί

γονιδίων

=>

Διαφορετική

ενεργότητα ενζύμων

•↓/μηδενική ενεργότητα CYP2D6: 10% λευκών & 2% Aσιατών

• ↑αντίγραφα CYP2D6: 29% Αιθιοπων & Σαουδαρ./ 3% Ευρωπαίων

Παράδειγμα Μεταβολισμού Φάσης Ι: Κωδεΐνη

5/24/2020

8

• Διόρθωση φύλου οδηγιών κωδεΐνης (FDA 2007):

ΚΙΝΔΥΝΟΣ για παιδιά που θηλάζουν

• Εγκεκριμένη γενετική εξέταση (FDA):

AmpliChip CYP450

• Διαφορές γονιδίων μεταβολισμού

κωδεΐνης Μητέρας / Παιδιού

Γονίδια και μεταβολισμός κωδεΐνης

Παράδειγμα Μεταβολισμού Φάσης ΙΙ:

Ιρινοτεκάνη

• Ιρινοτεκάνη = φυτικό αλκαλοειδές

• ο ενεργός μεταβολίτη 7-αιθυλ-10υδροξυ-καμπτοθεσίνη =

αντικαρκινικό (αναστέλλει αντιγραφή DNA)

• UGT1A1 => γλυκουρονιδιώνει τον ενεργό μεταβολίτη για

απέκκριση στη χολή

Παράδειγμα Μεταβολισμού Φάσης ΙΙ:

Ιρινοτεκάνη

6 TA repeats

Ανεπαρκής μεταβολισμός =>

τοξικότητα σε μυελό οστών &

γαστρεντερική οδό

5/24/2020

9

• Kλοπιδογρέλη=

προ-φάρμακο

• Ενεργοποίηση από

CYP2C19

• Πολυμορφισμοί=

διαφορετική

ενεργότητα CYP2C19

Baas, T. SciBX 2011

Κλοπιδογρέλη

Γονίδια και μεταβολισμός κλοπιδογρέλης

• Διόρθωση φύλου οδηγιών FDA (2012):

Άτομα που φέρουν τα αλλήλια CYP2C19*2 και

CYP2C19*3, έχουν χαμηλό μεταβολισμό

κλοπιδογρέλης= ανάγκη ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗΣ ΔΟΣΗΣ ή

άλλης θεραπείας

• Γενετικές εξετάσεις διαθέσιμες σε πολλά κέντρα

(~$500)

• Κατάθλιψη και σχιζοφρένεια – πιό συχνή αιτία αναπηρίας

• Αντικαταθλιπτικά = αποτελεσματικά 50% ασθενών οξείας φάσης

• Γονίδια CYP2D6 και CYP2C19

Μέγιστος αριθμός

Ελάχιστος αριθμός

CYP2D6

Επιλογή κατάλληλης δόσης αντικαταθλ/κού

5/24/2020

10

(http://openi.nlm.nih.gov)

Χρήση γενετικής πληροφορίας =>

εξατομίκευση θεραπείας βάσει CYP450

Παράδειγμα Μεταβολισμού Φάσης ΙΙ:

Ισονιαζίδη

• Ισονιαζίδη = αντιμετώπιση φυματίωσης

• Εμποδίζει τη δημιουργία τοιχώματος βακτηρίου

• ΝΑΤ2 = ακετυλιώνει την ισονιαζίδη

Ισονιαζίδη μεταβολίζεται από NAT2

Ανεπαρκής μεταβολισμός =>

νευροπάθεια & καταστολή

μυελού οστών

Ταχύς μεταβολισμός =>

Αποτυχία θεραπείας

5/24/2020

11

Ισονιαζίδη μεταβολίζεται από NAT2

Παράδειγμα Μεταβολισμού Φάσης ΙΙ:

6-Μερκαπτοπουρίνη

• 6-μερκαπτοπουρίνη & 6-θειογουανίνη = αντιμετώπιση

λευχαιμίας σε παιδική ηλικία & ανοσοκατασταλτικά

• Εμποδίζουν την αντιγραφή του DNA (δομή μοιάζει

νουλεοτίδια)

• Ανεπιθύμητες ενέργειες: Κόπωση, Λοιμώξεις, Τοξικότητα,

Κίνδυνος για τη ζωή

Μεγάλη δόση

= τοξικότητα

Μικρή δόση

= αναποτελε-

σματικότητα

Μεταβολισμός Θειοπουρινών

(Wang L and Weinshilboum R Oncogene 2006)

Ανενεργής μορφή

προς απέκκριση

Ενεργής μορφή

5/24/2020

12

Ενεργότητα ενζύμου TPMT

Περίπου 10% λευκών = ετεροζυγώτες / εν μέρει

ανεπαρκείς μεταβολιστές

Γενετική στη Φαρμακοδυναμική

Επιλογή κατάλληλης δόσης αντιθρομβ/κού

• Η βαρφαρίνη είναι αντιθρομβωτικό φάρμακο

• Συνταγογραφείται σε 20.000.000 Αμερικάνους/ετησίως

• Αυξημένες δόσεις μπορούν να οδηγήσουν σε αιμορραγία

• 0.1-1% ασθενών => θανατηφόρος αιμορραγία

• Πολυμορφισμοί CYP2C9 & VKORC1 => 50% διαφορών

απόκρισης

(Gage et al J Thromb

Thrombolysis 2008)

5/24/2020

13

Επιλογή κατάλληλης δόσης αντιθρομβ/κού

(Schwab et al Blood 2011)

Οδηγίες χρήσης βαρφαρίνης:

FDA 2007: Φύλο οδηγιών «Γνώση του γονοτύπου των γονιδίων

CYP2C9 και VKORC1, του ασθενούς, μπορεί να βοηθήσει στην

επιλογή της αρχικής δόσης βαρφαρίνης που θα του χορηγηθεί»

(Landau et al Anesthesia 2012)

(Mass et al Clin Breast Cancer 2005)

Επιλογή θεραπείας σε μεταστατικό καρκίνο μαστού

Καρκίνος μαστού

Χωρίς Μετάσταση

Ανταπόκριση σε

trastuzumab

Με Μετάσταση

Μη ανταπόκριση σε

trastuzumab

Αυξημένη εκφραση γονιδίου HER2

5/24/2020

14

EGFR mut

EGFR wt

Ανταπόκριση ασθενών με καρκίνο πνεύμονα (NSCLC) σε χημειοθεραπείες

(Riely et al Lung Cancer 2008)

•Gefitinib και Erlotinib = οι πιο συχνές θεραπείες για NSCLC

•Αποτελεσματικές = 10% Καυκάσιων και 25% Ασιατών

•Μεταλλάξεις EGFR => αύξηση αποτελεσματικότητας

•Διαφορετικές μεταλλάξεις – Διαφορετική κλινική σημασία

Φαρμακογονιδιωματική

Νέες Τεχνολογίες

5/24/2020

15

Νέες Tεχνολογίες

Μικροσυστοιχίες

Αυξανόμενη χρήση Μικροσυστοιχίων

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

Δημοσιεύσεις Φαρμακογονιδιωματικής

Pharmacogenomics Publications

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

Year

No

Art

icle

s

(Sanoudou D, Cur Pharm Design 2010)

5/24/2020

16

• Αναγνωρισμένο από FDA - 2007

• Αξιολογεί πιθανότητες μετάστασης καρκίνου

μαστού

• Μελετά έκφραση 70 γονιδίων

Διαθέσιμη εξέταση: MammaPrint ®

Διαθέσιμη Εξέταση: Oncotype

Κίνδυνος Υποτροπής

10-ετής

υποτροπή

Oncotype: Μοριακή εξέταση έκφρασης 21 γονιδίων για

πρόβλεψη υποτροπής ασθενών με καρκίνο μαστού κι επιλογή

καταλληλότερης θεραπείας

(Sparano JA Cur Clin Trials 2006)

Φαρμακογονιδιωματική -

Εξατομικευμένες Θεραπείες

• Πιο αποτελεσματικές

• Λιγότερες παρενέργειες

• Μικρότερη τοξικότητα

• Περισσότερα διαθέσιμα φάρμακα

• 10 έτη => 3 έτη

• Φαρμακοδιαγνωστικά τεστ

5/24/2020

17

http://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

http://www.ema.europa.eu/

http://www.eof.gr/

Διεθνείς Οδηγίες για Φαρμακογενετικές

εξετάσεις(διαρκώς εξελισσόμενο πεδίο)

Φαρμακογενετικές εξετάσεις:

• που ΑΠΑΙΤΟΥΝΤΑΙ πριν τη χορήγηση φαρμάκου

• που ΣΥΝΙΣΤΟΝΤΑΙ πριν τη χορήγηση φαρμάκου

• που είναι ΧΡΗΣΙΜΕΣ

Φαρμακογονιδιωματική

Καλύτερη ποιότητα ζωής

Ριζικές αλλαγές στην κλινική πράξη

Μειωμένο κόστος ιατρικής περίθαλψης

(για ασθενείς, κράτος και ασφάλειες)

Ριζικές αλλαγές στον σχεδιασμό και προώθηση

φαρμάκων

(για φαρμακευτικές εταιρίες)