Presentacion de em

Esclerosis múltiple

BASILIO VAGNER NEUROLOGO

CLINICA MEDELLIN POBLADO

Contenido• Definición

• Genética y Etiopatogenia

• Distribución geográfica

• Prevalencia

• Formas de presentación

• Comunes y atípicas

• Diagnostico

• Esquemas terapéuticos modificadores de la enfermedad aceptados actualmente

• Complicaciones

Definición

La Esclerosis Múltiple (EM), es una enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso, Central (SNC), de comportamiento variable. Con manifestaciones clínicas cuya expresión depende de la localización anatómica de

la lesión.

Causas de EM

Factor genético

Factor Inmune

Factor ambiental

MS

Genética y Etiopatogenia

Heterogeneidad Genética 6p21-23 (CMH) Haplotipo HLA-II

DRB*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 (DR15 o DR2)

Factor de riesgo:

HLA-DR2 poblaciones Europeas (norte), mujeres, edad joven al diagnóstico.

HLA-DR3 y DR4 Cerdeña, España, Islas Canarias, Turquía.

Factor protector:

HLA-DRB1*11 Isla de Malta

CTLA4: Noruega 49A/G. A 4 veces R de progresión

IL-1R: Norte Europa VNTR alelo 2

TNF -376A Españoles

IL-10 -2849A/G: alelo A recaídas

IL-6 alelo A5/A5: inicio temprano en Cerdeña.

CD95 -670A y 74C Norteamérica (mujeres).

Malteses HLA-DRB1*11

Australianos CD58 (1p): es un ligando del CD2 de la superficie cel. Parece inhibir la adhesión endotelial y altera la diapédesis y la penetración de células inflamatorias al SNC.

Europeos del norte HLA-B*4402 - R 46%.

Factores ambientales

Ascherio A and Munger K. Ann Neurol 2007;61:288–299

MS

Inci

dence

Rat

e

Age

Seru

m IgG

Level

Deficiencia de Vitamina D

Distribución geográfica - Prevalencia

Kurtske La prevalencia se divide en regiones así:

Frecuencia baja <5/100.000 hab.

Frecuencia media 5-30/100.000 hab.

Frecuencia alta >30/100.000 hab.

Distribución geográfica - Prevalencia

Sanchez JL et al. Rev Neurol 2000;31:1101-03

Bogotá 4,4/100.000 habCriterios de McDonald

n = 296 (M70% - H30%)

Toro J et al. Neuroepid 2007;28:33-8

Presentaciones de EM

EDSS < 3X10AÑOS

Sayao Al Nenurology 2007;68:496-500


Síndrome clínicamente aislado: Primer episodio de desmielinización aguda clínico, con

signos de desmielinización subclínica previos en el cerebro o médula espinal por RM.

Síndrome radiológicamente aislado: Anormalidades compatibles con EM sin síntomas clínicos y

con la exclusión de otras patologías como causas responsables.

Frohman EM, et al. Neurology. 2003;61:602-611.

Okuda Neurology 2009 72: 780-781


¿Que caracteriza el CIS como primer ataque en EM?

♜ Síndrome característico:♞ Neuritis óptica♞ Lesión en tallo cerebral ♞ Mielitis ♞ Descartar otras causas

Frohman EM, et al. Neurology. 2003;61:602-611.

Clasificación Diagnostica

Definición de EM

Schumacher: 1965 Clasificación Diagnostica

Poser :1983 Clasificación Diagnostica

McDonald: 2001 Clasificación Diagnostica


Criterios de diseminación en tiempo

McDonald 2001- Polman 2005 Clasificación Diagnostica

Swanton –Rovira 2005-2006 Clasificación

Criterios de Montalbán et al., 2010 clasificación


Criterios de diseminación en espacio

Paty 1988 Criterios de Diseminación en espacio

Fazekas 1988

Barkoff 1997 Criterios de Diseminación en espacio

McDonald 2001- Polman 2005

Criterios de Swanton et al. (2006 y 2007) de DIS por RMN. Criterios de McDonald. Revisión 2010 Criterios de Diseminación en espacio

Clasificación Diagnostica Examen neurológico que evidencie compromiso del sistema nervioso

Historia que indique compromiso de 2 o mas partes del SNC

Compromiso del sistema nervioso central siguiendo alguno de los siguientes patrones:

Dos o más episodios de al menos 24 horas de duración y separados al menos por 30 días.

o una lenta progresión de los síntomas y signos por al menos 6 meses

Inicio de los síntomas en edades comprendidas entre los 10 y 50 años

Los signos y los síntomas no deben ser mejor explicados por otra enfermedad

Schumacher: 1965


Definida clínicamente

Definida apoyada por laboratorio

Probable clínicamente

Probable apoyada por laboratorio


Definida clínicamente

Dos brotes y evidencia clínica de dos lesiones separadas.

Dos brotes y evidencia clínica de una lesión y evidencia paraclínica de otra lesión.


Definida apoyada por laboratorio

Dos brotes, evidencia de una lesión clínica o paraclínica y LCR: BO/IgG.

Un brote, evidencia clínica de dos lesiones separadas y LCR: BO/IgG.

Un brote, evidencia clínica de una lesión y evidencia paraclínica de otra lesión separada y LCR: BO/IgG.


Probable clínicamente

Dos brotes, evidencia clínica de una lesión.

Un brote, evidencia clínica de dos lesiones separadas

Un brote, evidencia clínica de una lesión y evidencia paraclínica de otra lesión separada


Probable apoyada por laboratorio

Dos brotes y LCR: BO/IgG Clasificación Diagnostica

Clasificación DiagnosticaPresentación Clínica Datos adicionales necesarios

2 o más ataques (recaídas) 2 o más lesiones clínicas objetivas

Ninguno; la evidencia clínica es suficiente(la evidencia adicional es deseable pero puede ser consistente con EM)

2 o más ataques 1 lesión clínica objetiva

Diseminación en espacio, demostrada por: RNMo LCR positivo y 2 o más lesiones en la RNM consistente con EM. o un futuro ataque clínico que comprometa un sitio diferente.

1 ataque 2 o más lesiones clínicas objetivas

Diseminación en tiempo, demostrada por: RNM o un segundo ataque clínico

1 ataque 1 lesión clínica objetiva (presentación monosintomática)

Diseminación en espacio, demostrada por: RNMo LCR positivo y 2 o más lesiones en la RNM compatibles con EM y Diseminación en tiempo demostrada por: RNM o un segundo ataque clínico

McDonald: 2001

Criterios de diseminación en el tiempo

McDonald 2001 Polman 2005

Una lesión que realce con Gd demostrada en un estudio realizado por lo menos 3 meses después del comienzo del ataque clínico en un sitio diferente del ataque.

O

En ausencia de lesiones que realcen con Gd en el estudio a los 3 meses, el estudio después de 3 meses adicionales muestra lesiones con Gd o nuevas lesiones en T2.

Hay dos formas de diseminación en tiempo:

a) Detectar una lesión que realce con Gd al menos 3 meses después del evento clínico inicial, en un lugar topográfico diferente al ataque

b) Al menos, una lesión nueva en T2 identificada en una resonancia magnética, obtenida en cualquier momento tras una resonancia magnética de referencia, realizada al menos 30 días después del inicio de los síntomas.

McDonald 2005.

Criterios de diseminación en el tiempo

Swanton –Rovira 2005-2006

Criterios de diseminaciónen el tiempo

Una lesión nueva en T2 independientemente del momento en que se haya realizado la resonancia magnética de referencia.


Criterios de Diseminación en espacio

Criterios de Paty Criterios de Fazekas

> 4 lesiones en T2O 3 lesiones y una de ellas de localización peri ventricular.

>3 lesiones en T2 con dos de las siguientes características:Una lesión infratentorialUna lesión periventricularUna lesión con un diámetro mayor o igual a 6mm.



Criterios de Barkhof et al Criterios de McDonald 2001

Deben cumplirse al menos 3 de las siguientes 4

condiciones: 9 Lesiones

hiperintensas en T2 o una lesión que capte Gd

1 lesión infratentorial 1 lesión yuxtacortical 3 lesiones

periventriculares

Deben cumplirse al menos 3 de las siguientes 4 condiciones:

9 Lesiones hiperintensas en T2 o una lesión que capte Gd

1 lesión infratentorial 1 lesión yuxtacortical 3 lesiones

periventriculares

Una lesión espinal puede sustituir una lesión cerebral

Una lesión en la medula espinal puede ser considerada equivalente a una lesión infratentorial.

Una lesión espinal que realce con gadolinio es equivalente a una lesión cerebral que realce con gadolinio,

Una lesión espinal puede contribuir, junto con las lesiones cerebrales, a alcanzar el número requerido de lesiones en T2.

Polman 2005



Swanton et al, Rovira et al

Diseminación en espacio 1 o más lesiones asintomáticas en al menos dos de las cuatro topografías consideradas características en la EM: periventricular, yuxtacortical, infratentorial y medular.

Nueva propuesta:Una RM en la que se cumpliesen los criterios de diseminación en espacio (Barkhof o Swanton) y que además presentase de forma simultánea lesiones con y sin realce de gadolinio, cumpliría los criterios de RM de diseminación en espacio y tiempo, incluso dentro de los tres primeros meses después del inicio de los síntomas, con presentación típica.


Criterios de diseminaciónen el tiempo

Criterios de Montalbán et al., 2010

Criterios de diseminaciónen el tiempo 1. Una nueva lesión en T2 y/o al menos

una lesión Gd positiva en el seguimiento por RMN, con referencia a un análisis basal, independientemente de la fecha de la RMN de referencia.2. Presencia de lesiones asintomáticas Gd positivas y no Gd positivas en cualquier momento

Criterios de Montalban et al., 2010


Criterios de Swanton et al. (2006 y 2007) de DIS por RMN. Criterios de McDonald. Revisión 2010

Diseminación en espacio

El grupo MAGNIMS concluyó que los pacientes con un evento inicial típico asociado a una RMN que muestre DIS con al menos una lesión asintomática que realce, o no , como evidencia de DIT, sería suficiente para el diagnóstico de EM clínicamente definida (EMCD). Esto simplifica el proceso diagnóstico de la EM disminuyendo los falsos positivos, dado que los criterios están basados en la ubicación y no solo en el número de lesiones

Puede ser demostrada por al menos una lesión en T2 en por lo menos 2 de las 4 áreas del SNC:1. Periventricular.2. Yuxtacortical.3. Infratentorial.4. Médula espinal.

Nota: no se requiere lesiones gadolinio (Gd) positivas para determinar DIS.

Si un paciente tiene un síndrome medular o de tronco encefálico las lesiones sintomáticas quedan excluidas de los criterios, y no contribuyen a alcanzar el número requerido de lesiones en T2.

Criterios de Swanton et al. (2006 y 2007) de DIS por

RMN. Criterios de McDonald. Revisión 2010

Imágenes clásicas de EM

Imágenes clásicas de EM Magnetic Resonance Imaging in MS

Spinal cordOptic nerve

Brain

Spinal cordSpinal cordOptic nerveOptic nerve

BrainBrain

Magnetic Resonance Imaging in MS

Spinal cordOptic nerve

Brain

Spinal cordSpinal cordOptic nerveOptic nerve

BrainBrain

TH0

TH1 TH2

TH0

TH17 T reg

IL-4IL-5IL-10IL-13Actividad pro

inflamatoriaActividad anti inflamatoria/alergia

IL-23s

IL 17TGF-β

Actividad reguladora

Diferenciación de las células T Hellper

Interventores en el proceso inmune

Tzartos JS, et al. Am J Pathol. 2008;172:146-155.

Expresión de la IL17 en la fase aguda y crónica

• Induce citoquinas pro inflamatorias

• Incrementa la maduración de las células dendríticas

• Promueve la función de los neutrófilos

iL17

CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIASo IL 4: síntesis de IL1, TNFα, IL6. Baja concentración en EM o IL 10: Baja concentración en EM

CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS

IL 12 e IL 23: Maduración LT

IL 17: Incrementa la producción de óxido nítrico.

IL 1β: Activa LT, monocitos y neutrófilos.

IL 2: Producción de IL1, TNFα y TNFβ.

IFNγ: Prod. por LT y NK. Activación de Macrófagos.

TNF: Proinflamatorio. Regulación Cell. Inmunes.

o TGFß: Controla la proliferación, diferenciación y apoptosis celular.

1. Valenzuela et al. Mult Scler. 2007 Jul;13(6):754-62. Epub 2007 Mar 15 . 2. Ozenci V et a. Scand J Immunol. 1999 May;49(5):554-61. 3.Frohman et al. Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis. N Engl J Med 2006;354:942-55.

CD4+ Th1/Th2 – Th17, T reg, CD8+, DCs, células B. CD8+ CD25 +Foxp3 +

Interleuquinas en Esclerosis Múltiple

Mecanismos de respuesta inmune

Presentación antigénica

TH-1

ActivatedTH-1

ActivatedTH-1

ActivatedTH-1

APCActivated

TH-1

TH-1

APC

Periphery CNS

TNF-α

Ifn-γ

IL-2

EM Respuesta inmune

MHC-II

Myelin Protein

TCR

Antigen

Co-stimulatoryMolecules

MMP

MMP

LFA-1

ICAM

MicroglialCell

B-cell

APCActivated

TH-1

ActivatedTH-1

ActivatedTH-1

ActivatedTH-1

MMP

MMP

MMP

TH-1

TH-1

TNF-α

Ifn-γ

IL-2

B-cell

APC

BBB

Periphery CNS

EM Respuesta inmune

Guías terapéuticas

Medicación actualmente aprobada

Primera línea Acetato de glatiramero (Copaxone) 1 x dia Interferon B1a 3 x semana, 1 x semanal Interferon B1b interdiario

Segunda línea Fingolimod 1 tableta dia Natalizumab 1 x mes Farmacos a ingresar con nivel de evidencia terapeutica

Tercera Línea Inmunoglobulina plasmaferesis Metrotrexate

Terapia modificadora de la enfermedad

Interferones

• Aprobados por la FDA para el tratamiento de la EM RR

• Terapia inmunomoduladora que reduce los procesos inflamatorios en la desmielinización

• IFN-beta reduces la presentación del antígeno a la célula T, alterando la expresión de citoquinas.

• • IFN-beta 1a viable in 2 formulaciones 1 vez por semana o 3 veces

por semana.

• Todos los interferones han mostrado eficacia en la reducción de recaídas y lesiones en T2 en la resonancia, con disminución de la discapacidad secundaria

INF

Lymph node

S1P-R

AntigenMHCIITCR VLA-4

S1P-R

IFNγ

IL-4, IL-5

IL-17VCAM

MMP

MΦ

CD52

CD25

CD20

Periferia CNS

T

NK

BPC

CD8

Th17

Th1

Th2APC

T

APC

T

T

MΦ

BHE

TNF, NO

Altera reconocimiento celular (MHCII y antígeno)

Reduce activación de linfocitos y proliferación

Inhibe migración al CNS

Reduce permeabilidad de BHE a célulasTh1

• Regula negativamente citoquinas proinflamatorias

• Promueve respuesta Th2

• Reduce células activadas en el sitio de la inflamación

APC, antigen presenting cell; B, B lymphocyte; BBB, blood/brain barrier; CNS, central nervous system; IFN, interferon; IL, interleukin; MΦ, monocytes/macrophages; MMP, matrix metalloproteases; NK, natural killer cell; PC, plasma cell; S1P-R, sphingosine 1-phosphate receptor; T, T lymphocyte; Th, T lymphocyte helper cell; TNF, tumour necrosis factor Chofflon M. Biodrugs 2005; Image adapted from: Linker RA et al. Trends Pharmacol Sci 2008

Efectos adversos

Flu-like

Reacciones en el sitio de inyección con preparaciones subcutáneas

Elevación de enzimas hepáticas

Leucopenia

Cefalea

Depresión

INF

Reduce la frecuencia de recaídas 62%

Reducción de la discapacidad < 40% a 16 años (EDSS)

Reducción de nuevas lesiones con GD en la Resonancia

Inmunomodulador en varios niveles de la respuesta inmune

Se une al complejo CMH – antígeno - célula presentadora inhibiendo la activación y la respuesta patológica

Efecto potencial en la neuroprotección y remielinzaciòn

Disminución del deterioro cognitivo a 15 años (80%) sin modificaciones en las escalas

Acetato de Glatiramero

Liblau Roland. Glatiramer acetate for the treatment of multiple sclerosis: evidence for a dual anti-inflammatory and neuroprotective role. Journal of the Neurological Sciences 287 S1 (2009) S17–S23


Efectos adversos

• Reacción en el lugar de inyección

• Lipodistrofia

• Flushing sistémico, sensación de molestia en tórax

• Linfadenopatia


FINGOLIMOD

preparación oral Fast Track designation from the U.S. Food and

Drug Administration (FDA).

• Modulador del receptor de la Sphingosina1-phosphato

• Reduces el ataque del sistema inmune en el SNC por medio del secuestro de los linfocitos en los nódulos linfoides

• Es eficaz en la reducción de las recaídas y la progresión de discapacidad

• Reducción de la actividad inmune en los estudios de resonancia

S1P, sphingosine 1-phosphate; S1P1, sphingosine 1-phosphate receptor type 1Model based on Brinkmann V et al. J Biol Chem 2002; Matloubian M et al. Nature 2004; Pham TH et al. Immunity 2008; Oo ML et al. J Biol Chem 2007; Müllershausen F et al. Nat Chem Biol 2009

S1P1 receptor

S1P

Fingolimod-P

Fingolimod-PInternalisa y degrada

S1P1

S1PInternalisa y recicla S1P1

FINGOLIMOD

Cefalea Dolor lumbar Tos Bronco constricción Elevación de enzimas hepáticas Disminución de la FC bloqueo A-V Elevación de la TA Infecciones incluyendo activación de el virus de Herpes

Zoster Edema Macular Incremento de neoplasias muerte súbita del adulto

FINGOLIMOD

Monoclonal anti integrina α4β1 y anti Adressin (MADCAM1)

Incrementan la expresión de CD34 (pico 72 hrs)

Incrementa la expresión del gen VCAM-1 y osteopontin

Muy potente efecto sobre migración linfocitaria

Efecto máximo sobre RM (>80%)

Reducción >60% brotes

Reducción en la escalada de EDSS modificada 69%

Reducción del riesgo relativo de progresión de la discapacidad en 42-54%

Natalizumab

Natalizumab

Natalizumab for Multiple Sclerosis

Richard M. Ransohoff, M.D.

N Engl J Med 2007; 356:2622-2629June 21, 2007

http://www.nejm.org/toc/nejm/356/25/

Reacciones de hipersensibilidad inmediatas y tardías.

Incremento de infecciones oportunistas

Faringitis

Cefalea, nauseas, emesis, fiebre

Toxicidad hepática

Incrementa el riesgo de melanoma

Inducción de auto anticuerpos

Natalizumab

Nuevas terapias

♖ Cladribina: análogo sintético de base púrica. Ejerce efecto sobre las células CD4 (Th1 y Th2), CD8 y células B

♖ Laquinimod: modificación respuesta Th1 a Th2

♖ Dimetil fumarato: inhibe la actividad de los linfocitos T, desviando la respuesta Th1 a Th2 (BG 12)

♖ Teriflunomida: inhibe la síntesis de las pirimidinas, disminuyendo la proliferación de los linfocitos T y B

♖ Alentuzuman Monoclonal anti CD 52 (anti-CD52 Ab) Se presentan en el 95% de las celulas T y B no se observan en

plasmocitos, eosinofilos o monocitos. Disminución de CD 52 (48 hras) Disminución de CD 4 (61 meses) Disminución de CD 8 (30 meses)

Nuevas terapias

♖ Daclizumab (Zenapax) Anticuerpos monoclonales contra la sub unidad alfa del receptor para la IL2.

♖ Ocrelizumsb

♖ Ofatumumab

Nuevas terapias

¿Preguntas?

Preguntas?

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