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Esclerosis mltiple

TH-1ActivatedTH-1ActivatedTH-1

ActivatedTH-1APCActivatedTH-1TH-1APCPeripheryCNSTNF-Ifn-IL-2EM Respuesta inmuneMHC-IIMyelin ProteinTCRAntigenCo-stimulatoryMoleculesMMPMMPLFA-1ICAMMicroglialCellB-cellContenidoDefinicin

Gentica y Etiopatogenia

Distribucin geogrfica

Prevalencia

Formas de presentacin

Comunes y atpicas

Diagnostico

Esquemas teraputicos modificadores de la enfermedad aceptados actualmente

Complicaciones

2Definicin La Esclerosis Mltiple (EM), es una enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso, Central (SNC), de comportamiento variable. Con manifestaciones clnicas cuya expresin depende de la localizacin anatmica de la lesin.

3 Causas de EMFactor genticoFactor Inmune Factor ambientalMS4Gentica y Etiopatogenia Heterogeneidad Gentica6p21-23 (CMH)Haplotipo HLA-II

DRB*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 (DR15 o DR2)

Factor de riesgo:

HLA-DR2 poblaciones Europeas (norte), mujeres, edad joven al diagnstico.

HLA-DR3 y DR4 Cerdea, Espaa, Islas Canarias, Turqua.

Factor protector:

HLA-DRB1*11 Isla de MaltaCTLA4: Noruega 49A/G. A 4 veces R de progresin

IL-1R: Norte Europa VNTR alelo 2

TNF -376A Espaoles

IL-10 -2849A/G: alelo A recadas

IL-6 alelo A5/A5: inicio temprano en Cerdea.

CD95 -670A y 74C Norteamrica (mujeres). Malteses HLA-DRB1*11

Australianos CD58 (1p): es un ligando del CD2 de la superficie cel. Parece inhibir la adhesin endotelial y altera la diapdesis y la penetracin de clulas inflamatorias al SNC.

Europeos del norte HLA-B*4402 - R 46%.

5Factores ambientales Ascherio A and Munger K. Ann Neurol 2007;61:288299

MS Incidence RateAgeSerum IgG LevelDeficiencia de Vitamina D

Distribucin geogrfica - Prevalencia Kurtske La prevalencia se divide en regiones as:

Frecuencia baja 30/100.000 hab.

7Distribucin geogrfica - Prevalencia

Sanchez JL et al. Rev Neurol 2000;31:1101-03Bogot 4,4/100.000 habCriterios de McDonaldn = 296 (M70% - H30%)Toro J et al. Neuroepid 2007;28:33-88Presentaciones de EM

EDSS < 3X10AOS Sayao Al Nenurology 2007;68:496-500Presentaciones de EMSndrome clnicamente aislado: Primer episodio de desmielinizacin aguda clnico, con signos de desmielinizacin subclnica previos en el cerebro o mdula espinal por RM.Sndrome radiolgicamente aislado: Anormalidades compatibles con EM sin sntomas clnicos y con la exclusin de otras patologas como causas responsables.

Frohman EM, et al. Neurology. 2003;61:602-611.Okuda Neurology 2009 72: 780-781Presentaciones de EMQue caracteriza el CIS como primer ataque en EM?Sndrome caracterstico:Neuritis pticaLesin en tallo cerebral Mielitis Descartar otras causasFrohman EM, et al. Neurology. 2003;61:602-611.

Clasificacin DiagnosticaDefinicin de EM

Schumacher: 1965 Clasificacin Diagnostica

Poser :1983 Clasificacin Diagnostica

McDonald: 2001 Clasificacin Diagnostica

Clasificacin DiagnosticaCriterios de diseminacin en tiempo

McDonald 2001- Polman 2005 Clasificacin Diagnostica

Swanton Rovira 2005-2006 Clasificacin

Criterios de Montalbn et al., 2010 clasificacin

Clasificacin DiagnosticaCriterios de diseminacin en espacio

Paty 1988 Criterios de Diseminacin en espacio

Fazekas 1988

Barkoff 1997 Criterios de Diseminacin en espacio

McDonald 2001- Polman 2005

Criterios de Swanton et al. (2006 y 2007) de DIS por RMN. Criterios de McDonald. Revisin 2010 Criterios de Diseminacin en espacio

Clasificacin DiagnosticaDefinida clnicamente

Dos brotes y evidencia clnica de dos lesiones separadas.

Dos brotes y evidencia clnica de una lesin y evidencia paraclnica de otra lesin.Clasificacin DiagnosticaDefinida apoyada por laboratorio

Dos brotes, evidencia de una lesin clnica o paraclnica y LCR: BO/IgG.

Un brote, evidencia clnica de dos lesiones separadas y LCR: BO/IgG.

Un brote, evidencia clnica de una lesin y evidencia paraclnica de otra lesin separada y LCR: BO/IgG.

Clasificacin DiagnosticaProbable clnicamente

Dos brotes, evidencia clnica de una lesin.

Un brote, evidencia clnica de dos lesiones separadas

Un brote, evidencia clnica de una lesin y evidencia paraclnica de otra lesin separada

Clasificacin DiagnosticaProbable apoyada por laboratorio

Dos brotes y LCR: BO/IgG Clasificacin DiagnosticaCriterios de Diseminacin en espacioSwanton et al, Rovira et alDiseminacin en espacio1 o ms lesiones asintomticas en al menos dos de las cuatro topografas consideradas caractersticas en la EM: periventricular, yuxtacortical, infratentorial y medular.

Nueva propuesta:Una RM en la que se cumpliesen los criterios de diseminacin en espacio (Barkhof o Swanton) y que adems presentase de forma simultnea lesiones con y sin realce de gadolinio, cumplira los criterios de RM de diseminacin en espacio y tiempo, incluso dentro de los tres primeros meses despus del inicio de los sntomas, con presentacin tpica.Swanton Rovira 2005-2006Imgenes clsicas de EM

29Imgenes clsicas de EM

30

IL-4IL-5IL-10IL-13Actividad pro inflamatoriaActividad anti inflamatoria/alergiaIL-23s

IL 17TGF-Actividad reguladoraDiferenciacin de las clulas T HellperInterventores en el proceso inmune

Tzartos JS, et al. Am J Pathol. 2008;172:146-155.Expresin de la IL17 en la fase aguda y crnicaInduce citoquinas pro inflamatorias

Incrementa la maduracin de las clulas dendrticas

Promueve la funcin de los neutrfilos

iL17 CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS IL 4: sntesis de IL1, TNF, IL6. Baja concentracin en EM IL 10: Baja concentracin en EM

CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS IL 12 e IL 23: Maduracin LT

IL 17: Incrementa la produccin de xido ntrico.

IL 1: Activa LT, monocitos y neutrfilos.

IL 2: Produccin de IL1, TNF y TNF.

IFN: Prod. por LT y NK. Activacin de Macrfagos.

TNF: Proinflamatorio. Regulacin Cell. Inmunes. TGF: Controla la proliferacin, diferenciacin y apoptosis celular.1. Valenzuela et al. Mult Scler. 2007 Jul;13(6):754-62. Epub 2007 Mar 15 . 2. Ozenci V et a. Scand J Immunol. 1999 May;49(5):554-61. 3.Frohman et al. Multiple Sclerosis The Plaque and Its Pathogenesis. N Engl J Med 2006;354:942-55.CD4+ Th1/Th2 Th17, T reg, CD8+, DCs, clulas B. CD8+ CD25 +Foxp3 + Interleuquinas en Esclerosis Mltiple34

Presentacin antignicaAPCActivatedTH-1

ActivatedTH-1ActivatedTH-1ActivatedTH-1MMPMMPMMPTH-1TH-1TNF-Ifn-IL-2B-cellAPCBBBPeripheryCNSEM Respuesta inmuneGuas teraputicasMedicacin actualmente aprobada

Primera lneaAcetato de glatiramero (Copaxone) 1 x diaInterferon B1a 3 x semana, 1 x semanalInterferon B1b interdiario

Segunda lneaFingolimod 1 tableta diaNatalizumab 1 x mes Farmacos a ingresar con nivel de evidencia terapeutica

Tercera Lnea Inmunoglobulina plasmaferesisMetrotrexate

Terapia modificadora de la enfermedadInterferones

Aprobados por la FDA para el tratamiento de la EM RR

Terapia inmunomoduladora que reduce los procesos inflamatorios en la desmielinizacin

IFN-beta reduces la presentacin del antgeno a la clula T, alterando la expresin de citoquinas. IFN-beta 1a viable in 2 formulaciones 1 vez por semana o 3 veces por semana.

Todos los interferones han mostrado eficacia en la reduccin de recadas y lesiones en T2 en la resonancia, con disminucin de la discapacidad secundariaINF

Lymph nodeS1P-RAntigenMHCIITCRVLA-4S1P-RIFNIL-4, IL-5IL-17VCAMMMPMCD52CD25CD20Periferia

CNS

T

NK

B

PC

CD8

Th17

Th1

Th2

APC

T

APC

T

T

M

BHETNF, NOAltera reconocimiento celular (MHCII y antgeno)

Reduce activacin de linfocitos y proliferacin

Inhibe migracin al CNSReduce permeabilidad de BHE a clulasTh1

Regula negativamente citoquinas proinflamatorias

Promueve respuesta Th2

Reduce clulas activadas en el sitio de la inflamacin

APC, antigen presenting cell; B, B lymphocyte; BBB, blood/brain barrier; CNS, central nervous system; IFN, interferon; IL, interleukin; M, monocytes/macrophages; MMP, matrix metalloproteases; NK, natural killer cell; PC, plasma cell; S1P-R, sphingosine 1-phosphate receptor; T, T lymphocyte; Th, T lymphocyte helper cell; TNF, tumour necrosis factor Chofflon M. Biodrugs 2005; Image adapted from: Linker RA et al. Trends Pharmacol Sci 2008Efectos adversos

Flu-like

Reacciones en el sitio de inyeccin con preparaciones subcutneas

Elevacin de enzimas hepticas

Leucopenia

Cefalea

DepresinINFReduce la frecuencia de recadas 62%

Reduccin de la discapacidad < 40% a 16 aos (EDSS)

Reduccin de nuevas lesiones con GD en la Resonancia

Inmunomodulador en varios niveles de la respuesta inmune

Se une al complejo CMH antgeno - clula presentadora inhibiendo la activacin y la respuesta patolgica

Efecto potencial en la neuroproteccin y remielinzacin

Disminucin del deterioro cognitivo a 15 aos (80%) sin modificaciones en las escalas Acetato de Glatiramero

Liblau Roland. Glatiramer acetate for the treatment of multiple sclerosis: evidence for a dual anti-inflammatory and neuroprotective role. Journal of the Neurological Sciences 287 S1 (2009) S17S23

Acetato de Glatiramero

Acetato de GlatirameroEfectos adversos

Reaccin en el lugar de inyeccin

Lipodistrofia

Flushing sistmico, sensacin de molestia en trax

Linfadenopatia

Acetato de GlatirameroFINGOLIMODpreparacin oral Fast Track designat