Pharmacologie du Système Nerveux

Sympathique

Système nerveux sympathique

Centres bulbaires et hypothalamiques

Fibre préganglionnairecourte

Relais ganglions Para- et pré-vertébraux

(Acétylcholine)

Fibre post-ganglionnairelongue

Synapse avec l’organe effecteur(Noradrénaline)

Biosynthèse

Dopadécarboxylase

α-methyldopa faux neurotransmetteur

Dopamine

OH CH2 – CH2 - NH2

OH

Adrénaline

OH CH – CH2 – NH – CH3

OH

OH

N-méthylTransférase

S-adénosylméthionine

Médullosurrénale

TyrosineOH

COOH

CH 2– CH - NH2

Origine alimentaire

DOPADihydroxyphényléthylamine

OH

COOH

CH2 – CH - NH2

OH

TyrosineHydroxylaseÉtape limitanteRétrocontrôle négatif par la noradrénaline

Dopamineβ-hydroxylase

Noradrénaline

OH CH – CH2 - NH2

OHOH

STOCKAGE GRANULAIREө Réserpine

Ca++

Ca++

CocaineImipramine

amphétamineө

Recaptageneuronal

90%

β1 β2

α1EFFETS

α2,M2

ө

β2,AngII

⊕

MAO

dégradationө IMAO

Granules chromaffines

Σ+ IndirectsTyramineÉphédrine

amphétamines

Circulation10 %

Recaptage cellulaireParoi artérielle, cœur,

foie ,rein, intestin

COMT

dégradation

Inhibiteur de COMT

Catabolisme

Substrat préférentiel IMAO Indications Spécialités

Sérotonine, catécholamine

Antidépresseur

AntiparkinsonienDopamine

Réversible : Moclobémide MOCLAMINEIrréversible : Iproniazide MARSILID

Sélégiline DEPRENYL

MAO-A

MAO-B

Amines alimentaires (tyramine) : - inhibition de leur dégradation avec IMAO irréversibles- risque HTA, hémorragie cérébrale

régime

catéchol-o-méthyl transférase(structures postsynaptiques, foie, cœur, vaisseaux, rein, poumon)

OH

ROH

S-adénosyl-méthionine

COMT

CH3-O

ROH

ICOMT Antiparkinsonien Entacapone COMTAN Association à la L-DOPA

MAO AcidesAlcools

CHOH – CH2 - NH2OH

OH

CHOH – CH0OH

OH

monoamine oxydase(mitochondrie, structures présynaptiques)

Adrénaline

OH CH – CH2 – NH – CH 3

OH

OH

Noradrénaline

OH CH – CH2 - NH2

OH

OH

Métanéphrine

OH CH – CH2 – NH – CH 3

OH3HC-O

COMT

Normétanéphrine

OH CH – CH2 - NH2

3HC-OOH

COMT

Ac. vanylmandélique

OH CH – COOH

OH3HC-O

COMT

Ac. Dihydroxymandélique

OH CH – COOH

OH

OH

MAO

MAOMAO

Catabolisme de l’Adrénaline et Noradrénaline

Catabolisme de la dopamine

Dopamine

OH CH2 – CH2 - NH2

OH

3-méthoxytyramine

CH2 – CH2 - NH2OH

OCH 3

COMT

Ac. 3-4-dihydroxy-mandélique

OH CH2 – COOH

OH

MAO

Ac homovanilique

CH2 – COOHOH

OCH 3

MAO COMT

Les récepteurs α-adrénergiques

Post-synaptiquesRégulation du tonus vasculaireContraction des muscles lisses

⊕ kinase des MLC

MLC phosphorylées

Contraction

Protéine Gq

PLC⊕

IP3

Ca++ CALMODULINE

α1 α2

Protéine Gi

Adénylate Cyclase

AMPc

PKA

Post-synaptiquesPhosphatase des MLCMLC phosphorylées

Contraction

Pré-synaptiques ou centraux

de libération des médiateurs

Les récepteurs β-adrénergiquesβ1 β2 β3

Inotrope + Chronotrope +Dronotope +

Cœur

VOC ⊕Ca++

Relaxation des Cellules musculaires lisses

Bronches, vaisseaux, tractus digestif et urogénital

⊕ Phosphatase des MLCMLC non phosphorylées

Adipocyte

lipolyse

Protéine Gs

AC ⊕

AMPc

PKA ⊕

Tractus digestifFibre lisseSphincters

RelaxationContraction

α2 = β2α1

Relaxation-

SécrétionssudoralesRénineInsulineglucagon

-α2 α

α1

α2 > β2α < β2

-β1β2β2

Utérus Contraction (gravide) α1 β2 Relaxation β2

Muscle squelettique - Trémor β2Glycogénolyse

Lipolyse--

β2β3

Œil Pupille

Humeur aqueuseDilatation α1

β-

Sécrétion

α Tonus dominant β

Cœur - β1 C ⊕, I ⊕, D ⊕

Vaisseaux VasoconstrictionPeau, muqueuse, splanchnique

α1 > β2 VasodilatationMuscle, coronaire, cerveau,

poumonBronches Constriction α1 < β2 Dilatation

Médicaments du SN Sympathique

Agonistes adrénergiques- Sympathomimétiques indirects- Sympathomimétiques directs

agonistes α et β : adrénalineagonistes α prédominant : noradrénalineagonistes α centrauxagonistes β1 et β2 : isoprénalineagonistes β spécifiques

Sympathomimétiques indirects

.

COMT MAO

NADDA

5-HT

Effets périphériques(cœur, vaisseaux, bronches, œil,..)

Effets centrauxNAD vigilance et humeur, anorexieDA antiparkinsonnien, antidépresseur, dépendance5-HT antidépresseur

VasoconstricteursEPHEDRINE

Libération de noradrénalineDécongestionant nasal,

hypotension peranesthesique

c

Stimulants de la vigilanceAnorexigènes

AMPHETAMINE COCAÏNELibération et le recaptage de

la noradrénaline et de la dopamine

AntiparkinsonniensSynthèse de dopamine (L-DOPA)Libération de dopamine (Amantadine)Dégradation de la dopamine

- IMAO non sélectif (Iproniazide MARSILID®) ou - IMAO A (Nad et 5HT) moclobémide (MOCLAMINE®)- IMAO B (DA) Sélégiline (DEPRENYL®)- Inhibiteurs de COMT Entacapone (COMTAN®)

Antidépresseurs- la recapture de la noradrénaline ± sérotonine- à activité IMAO

agonistes α et β : adrénaline

Peau, TD, rein α1 V/C ++Muscle,coronaire poumon, SNC

β2 V/D --- RP

Cœur β1 C+,D+ I+,

FC VES

QC

PAorigine

cardiaque

Arythmogènes troubles du rythme

PA

FC

PA

FC

AD

Hypotensioncentrale

Step

Bradycardievagale

débit coronaire

Régulation vasculaireα1 V/Cβ2 V/D (β2 > α1)

Autorégulation métaboliqueGlycolyse, lipolyse

CO2, adénosine V/D

20% V/D

80% V/D

Q coronaire

Q cor

Effets α

Effets β

Bronches β2>α1 Bronchodilatation

Tube digestif

α

β2+α1β2

α1

β2β3β1

Constipation

Utérus

- Salive épaisse- Fibres longitudinales : relaxation- Sphincters : contraction

Contraction du dilatateur irien

Relaxation

Œil Mydriase active

Glycogénolyse LipolyseSécrétion de Rénine

Métabolisme hyperglycémieacides gras libres

Angiotensine II, aldo

INDICATIONS LIMITEES : pas de forme orale, peu stable, arythmogène

- Association aux anesthésiques locaux vasodilatateurslimite la diffusion par vasoconstriction

(Xylocaïne-adrénaline® : lidocaïne et adrénaline)

- Choc anaphylactique : Adrénaline® Bronchospasme β2Collapsus β1Oedème cutanéo-muqueux α1

agonistes α prédominant : noradrénaline

α1 V/C +++β2 V/D - RP

Cœur β1 C+D+,I+

FC VES QC

PAorigine

vasculaire

Vaisseaux

NAD

Pas de Step

Hypotensioncentrale

Bradycardievagale

Pré-traitement par α- : suppression de HTAβ- : renforcement de HTA

Tube digestif

α

β2+α1

- Salive épaisse- Fibre longitudinale : relaxation- Sphincter : contraction

Sécrétion +++constipation

Œil α1 Contraction du dilatateur irien

Mydriase active++++

INDICATIONS LIMITEES : Noradrénaline : LEVOPHED®

Choc avec hypotensionEI : Vasoconstriction périphérique et risque d’hypoxie rénale

Effets β atténués - bronches- utérus - métabolisme

Coronaires - composante α faible - auto-régulation métabolique majeure

absence d’effet vasoconstricteur

agonistes α1 spécifiquesPériphériques

vasoconstriction.hypotensions orthostatiques (mal. neurodégénératives) Midodrine GUTRON

.traitement curatif de la crise de migraine ergotamine GYNERGENEdihydroergotamine SEGLOR

.décongestionnant nasal Naphazoline DERINOX, Oxymétazoline ATURGYL

contraction utérineobstétrique : hémorragies de la délivrance methylergometrine METHERGIN

mydriasefond de œil (insert, collyre) Phenylephrine + tropicamide MYDRIASERT

Centraux la vigilance +++le sommeil

traitement des narcolepsies et hypersomnies(adrafinil OLMIFON, Modafinil MODIODAL)EI : nervosité, anxiété, anorexie, agressivité

agonistes α2 spécifiquesPériphériques faibles (récepteurs α2)

vasoconstriction par stimulation post-synaptiquede la libération des catécholamines par effet pré-synaptique

Centraux (récepteurs α2 et aux imidazolines)passage de la barrière hématoencéphaliquediminution de la libération des catécholamines au niveau des centres de

régulation de la pression artérielle = hypotenseurs centraux .diminution du tonus sympathique.conserve les reflexes de régulation de la PA

humeur (CI dans les états dépressifs)

HTA alpha-méthyl-DOPA ALDOMET alpha-méthyl-noradrénaline (faux médiateur)

Clonidine CATAPRESSAN, Rilménidine HYPERIUM(sevrage morphinique)

Glaucome chroniqueapraclonidine IOPIDINE – brimonidine ALPHAGAN. Diminution de la production de l’humeur aqueuse diminution de PIO

agonistes mixtes β1 et β2

Indications cardiovasculaires : Isoprénaline ISUPREL• Troubles de conduction, BAV (améliore hémodynamique ventriculaire)• Bradycardies sinusales

Bronches β2 Bronchodilatation

Tube digestifβ2

Muscle strié Tremblements fins : Trémor

β2

β2β3β1

- Fibres longitudinales : relaxation- Sphincters : contraction

Relaxation

Glycogénolyse hyperglycémieLipolyse acides gras libres

Rénine libération

UtérusMétabolisme

Vaisseaux Cœurβ2 β1 C+,I+, D+V/D FC , VES

RP QCPA

PA

FCM

FC

Isoprénaline

Agonistes spécifiques ββ1 stimulants purs Dobutamine Dobutrex®- inotrope β1 + Qc- dose : . si > 10 µg/kg/min effet β2

. si > 20 µg/kg/min effet αInsuffisance cardiaque aiguë et Choc cardiogénique (IV)

β2 stimulants purs Salbutamol VENTOLINE®– Non détruit par la COMT ( F)– Pas d’effet cardiaque direct

Bronchodilatateurs Asthme et BPCO (per os, IV, aérosol)– Action brève (4-6 h): Salbutamol VENTOLINE, Terbutaline BRICANYL

Fénotérol BRONCHODUAL, Pirbutérol MAXAIR– Action prolongée (12 h): Salmétérol DEREVENT, Formotérol FORADIL

Utérorelaxants (menace accouchement prématuré)– Salbutamol SALBUTAMOL, Terbutaline BRICANYL

β3 étude dans obésité

Médicaments du SN Sympathiqueantagonistes adrénergiques

• Alpha-adrénergiques• Béta-adrénergiques

Antagonistes α adrénergiques

Suppression du tonus α artériolaire et veineux RP et PA puissanteBlocage des récepteurs α1 vésicaux, urétraux et prostatiques

résistance au flux mictionnelvidange vésicale

phentolamine

phentolamine

PA 135/85 128/50

FC 160200

adrénaline

FC 180 210

PA 135/90190/124 160/82

PA 125/85 100/35

FC 190210

Blocage des récepteurs α1 post-synaptiques

indications cardiovasculaires- HTA Prazosine MINIPRESS, ALPRESS (comprimés osmotiques)

Urapidil EUPRESSYL, MEDIATENSYLEI : céphalées, vertiges, hypotension orthostatique

- Artérite, mal de RAYNAUDIfenprodil VADILEX α-1 et -2 bloquantBuflomédil FONZYLANE + effet anticalcique

- Ischémie cérébraleRaubasine ISKEDYLNicergoline SERMIONdihydroergotoxine HYDERGINE + agoniste sérotoninergique et

dopaminergique

- Traitement de fond de la migraine indoramine VIDORA

indications urologiquesManifestations fonctionnelles de l’adénome prostatique

Alfuzocine XATRAL, Tamsulosine OMIX, Térazosine DYSALFA

Blocage des récepteurs α2 pré-synaptiques- périphériques : libération de noradrénaline hypertension, tachycardie

Yohimbine : traitement de impuissance et de l’hypotension orthostatique

- centraux : excitation, hyperactivité, effet anti-dépresseurMiansérine ATHYMIL Mirtazapine NORSET

Antagonistes β adrénergiques

Vaisseaux β2- Démasquage α1 RPCœur β1- C-,I-

D-FC , VES

Anti-arythmiqueQC

Rénine β1- sécrétion natriurèse et diurèse

PA = au début

puis

QC, consommation O2 effet anti-ischémique (ANGOR)

Effet β1 et β2 bloquant

Inotropisme

PA

Qc

FC

adrénaline adrénalinepropranolol

Bronches β2 Bronchoconstriction CI: asthmeŒil production humeur aqueuse

TIOglycogénolyse

glucagonlipolyse

I : glaucome

CI : diabèteMétabolisme β1

β3

Béta-bloquants non sélectifsPropranolol AVLOCARDIL Nadolol CORGARDSotalol SOTALEX Oxprenolol TRASICOR

Béta-bloquants sélectifs- Antagoniste-agoniste partiel activité intrinsèque B stimulante

• Limite la bronchoconstriction et la bradycardie de repos• Diminue les résistances vasculaires

pindolol (Visken), acébutolol (Sectral), céliprolol (Célectol)

- Cardio-sélectifs (β1) ± ASImoins broncho- et vaso-constricteur

avec ASI : acébutolol (Sectral), céliprolol (Celectol)sans ASI : métoprolol (Seloken), aténolol (Ténormine)

Effet pharmacologique spécifiqueMixtes α et β

- labétolol (Trandate®) HTA et artéritePrémédication avant ablation de phéochromocytome

- carvedilol (Kredex®) : ± antioxydant à forte dose, ± stabilisateur de membrane IC compensée

Cardiosélectifs (β1) sélectif + vasodilatateur ( NO)Nébivolol (Temerit ®, Nebilox®)

HTA et IC compensée du sujet agé

Antiarythmiques classe III ( période réfractaire auriculaire et ventriculaire)

+ béta-bloquant non sélectifsotalol (Sotalex) tachycardies ventriculaires

Hyperthyroïdie : propranolol (Avlocardyl®)- non cardiosélectif (réduit tachycardie, tremblements, agitation) - inhibe la conversion de T4 enT3 par action sur la monodéiodase du type 1

la potentialisation de l’activité Σ+ par la T3

Caractéristique pharmacocinétiques

lipophilespropranolol

hydrophilesaténolol

Résorption Complète Médiocre

Effet de premier passage

70 % 0 %

Métabolisme hépatique

++++

Variabilité des concentrations

faible

Élimination Rénale (forme inchangée)

t½ 2-4 h 12-24 h

Posologies 3/J 1/J

Adapter aux fonctions hépatique et rénale

Indications Hypertension artérielle (± diurétique et vasodilatateur)

Ischémie cardiaque angor ( Qc et MVO2)infarctus (cardioprotection)

Arythmies ( période réfractaire et effets arythmogène des catécholamines)

Cardiomyopathies obstructives ( éjection ventriculaire et les résistances)

Glaucome TIO dans glaucome chronique

Hyperthyroïdies effet des catécholamines sur le cœur

Migraines intensité et fréquence des crises

Hypertension portale pression portale et hémorragie des varices oesophagiennes

Contre-indications - AbsoluesInsuffisance cardiaqueBlocs de conduction, BAV, BradycardiesAsthme et BPCO

- RelativesArtérites et maladie de RaynaudRisque hypoglycémique

Stimulation prolongée des récepteurs bêta-adrénergiques

Agoniste désensibilisation (down régulation)- phosphorylation du récepteur PKA-dépendante - β1 et β2 +++

- α ±- affinité du récepteur pour l’agoniste

internalisation du récepteurde l’efficacité lors de l’administration chronique

Antagoniste des récepteurs β (up-régulation)- Traitement chronique par β-bloquants sur-expression des

récepteurs (non observé avec les β-bloquants avec ASI)- Conséquences thérapeutiques :

- minimes en cours de traitement : excès de β-bloquants - arrêt brutal du traitement phénomène de rebond.

ex insuffisance coronarienne : récidives d’angor, d’infarctusarrêt progressif des bêta-bloquants que si nécessaire

Récepteurs dopaminergiques

Protéine Gs

Adénylate Cyclase⊕

AMPc

PKA ⊕

D1 D2

Protéine Gi

Adénylate Cyclase

AMPc

PKA

Post-synaptiques D2, D3, D4Conductance potassique

hyperpolarisation

Pré-synaptiquesD2

Influx Ca++

exocytose

Centraux D1, D5

Conductance potassiquedépolarisation

Périphériques D1

⊕ Phosphatase des MLC

vasodilatation

Récepteurs dopaminergiquesEffets périphériques

faible dose stimulation des récepteurs DA- Vaisseaux : dilatation D1

rein ( DFG) diurèse mésentèrecoronaires cérébraux

- Rein : - réabsorption tubulaire de Na+ (DA2) natriurèse- sécrétion rénine

- Digestif : - motilité gastro-intestinale ( motiline)- nausées vomissements ( zone chemoréceptrice)

dose moyenne stimulation β1 et 2forte dose stimulation α

Effets centrauxvoie mésocorticale humeur

voie nigrostriée motricité

voie mésolimbique comportement, récompense, émotion

voie tubéroinfundibulaire Prolactine

Pharmacologie des récepteurs Dopaminergiques

Agonistes- périphériques

Etat de choc et syndrome de bas débit (Dopamine IV)- centraux

Inhibe la sécrétion de prolactine : galactorrhées, montées de laitagonistes dopaminergiques (Bromocriptine)

Participe au contrôle moteur (voie nigrostriée)agonistes dopaminergiques directs et indirects : antiparkinsonniens

Antagonistes- périphériques

Stimule la trigger zone antivomitifs (Dompéridone MOTILIUM, Métoclopramide PRIMPERAN)

- centrauxdopamine humeur (Voie mésolimbique)

antipsychotiques neuroleptiques