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2005-2006 Pharmacochimie des beta-lactames 1 FARM 2146 : Pharmacologie spéciale Pharmacochimie des β-lactames (Séminaires) B. Marquez

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 1

FARM 2146 : Pharmacologie spéciale

Pharmacochimie des β-lactames

(Séminaires)

B. Marquez

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 2

Pharmacochimie des β-lactames

Objectif

corréler la structure d’une molécule avec ses propriétés biologiques

Molécule d’intérêt thérapeutique CIBLE

Propriétés chimiques intrinsèques

Activité biologique

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 3

Pharmacochimie des β-lactames

• Les β-lactames

- les pénicillines

- les céphalosporines

Rappels sur la formation du peptidoglycane

Action des β-lactames

β-lactamases et inhibiteurs

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Les β-lactames

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 5

Les β-lactames

NC

X

OCOOH

N

OCOOH

N

O

S

COOH

pénameN

S

OCOOH céphème

clavame

NN

O

O

COOH

O

OCOOH

oxacéphème

carbapénème

N

O SO3H

monobactame

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 6

Les pénicillines

chaîne latérale acyle

N

S

OCOOH

NH

R

O

CH2R =

R = O CH2

Benzylpénicilline(pénicilline G)

Phénoxyméthylpénicilline(pénicilline V)

Acide 6-aminopénicillanique(6-APA)

6

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Les pénicillines

Structure tridimensionnelle

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 8

Hémisynthèse des pénicillines à partir du 6-APA

N

S

OCOOH

H2N

N

S

OCOOH

NH

R

O

R Cl

O

+ HCl

C électrophileN nucléophile

Réaction d’ACYLATION

R'C

Cl

O

RN

H

H

+ R N+

H

H

C R'

O-

RN

H

O

R'

Cl

R N+

H

H

C

R'

O

+ Cl- + HCl

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Sensibilité de la pénicilline G à l’acidité gastrique

N

S

OCOOH

HN

OHOOC HN

S

COOH

HN

Ohydrolyse acide

Ph Ph

INACTIF !

- Tension de cycle (cycle β-lactame)

N

S

OCOOH

HN

OHOOC HN

S

COOH

HN

O

Ph Ph

HO

H

N

S

-OCOOH

HN

O

Ph

HO

+ H+

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 10

Sensibilité de la pénicilline G à l’acidité gastrique

N

S

OCOOH

HN

OHOOC HN

S

COOH

HN

Ohydrolyse acide

Ph Ph

INACTIF !

- Tension de cycle (cycle β-lactame)

- Carbonyle de type β-lactamique très électrophile (pas de stabilisation par résonance)

R

O

N

R'

R''

R

-O

N+

R'

R''

N

S

COOHON+

S

COOH

-O

amide tertiaire

β-lactame

STRUCTURE PLANE IMPOSSIBLE

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 11

Sensibilité de la pénicilline G à l’acidité gastrique

N

S

OCOOH

HN

OHOOC HN

S

COOH

HN

Ohydrolyse acide

Ph Ph

INACTIF !

- Tension de cycle (cycle β-lactame)

- Carbonyle de type β-lactamique très électrophile

- Rôle de la chaîne acyle

modifications de la chaîne latéralegroupe attracteur

N

S

OCOOH

HN

O

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 12

Dérivés de la pénicilline G

N

S

OCOOH

HN

O

Ph

N

S

OCOOH

HN

O

OPh

N

S

OCOOH

HN

O

N

O

Ph

N

S

OCOOH

HN

O

NH2

HO

Pénicilline G

Pénicilline V

Amoxicilline

Oxacilline

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 13

Spectre des pénicillines

Fonction acide carboxylique libre !!

→ Activité faible vis-à-vis des Gram négatif

Passage via les porines : TAILLE / CHARGE de la molécule

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 14

Pénicillines à large spectre

Modification de la chaîne latérale

N

S

OCOO-

HN

O

NH3+

R

N

S

OCOO-

HN

O

COO-

Zwittérion

Ampicilline : R = HAmoxicilline : R = OH

Carbénicilline : di-anion

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 15

Les céphalosporines

La céphalosporine C

Acide 7-aminocéphalosporinique(7-ACA)

chaîne latérale

N

S

O

COOH

O

HN

O

O

H2N

COOH

7

3

Activité antibactérienne modérée

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 16

Hémisynthèse des céphalosporines à partir du 7-ACA

N

O

H2N

R Cl

O

+ HCl

S

COOH

O

O

N

O

HN S

COOH

O

O

R

O

→ Modification de la chaîne latérale en position 7

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 17

Hémisynthèse des céphalosporines à partir du 7-ACA

N

S

O

COOH

O

HN

OS

O

Céfalotine

METABOLISATION

N

S

OH

COOH

O

HN

OS

Métabolite moins actif

Modification de la chaîne latérale en position 3

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 18

Hémisynthèse des céphalosporines à partir du 7-ACA

N

S

O

COOH

O

HN

OS

O

Céfalotine

Cycle pyridinium

N

S

N+

COO-

O

HN

OS

Céfaloridine

Zwittérion

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 19

Céphalosporines de 2è et 3è générations

Céftazidime(3è génération)

N

S

N+

COO-

O

HN

O

N

S

N

H2N

O

COO-

Protection contre la métabolisation

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Céphalosporines de 2è et 3è générations

Céfuroxime(2è génération)

Céfuroxime-axétil

ester qui masque la fonction acide : meilleure absorption intestinale

ester métabolisé par l’homme

N

S

O

O

HN

O

O

NO

NH2

O

N

S

O

O

HN

O

O

NO

NH2

OOO

O

O

OHO

PRO-DROGUE =

Injectable

Voie orale

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 21

Céphalosporines de 2è et 3è générations

N

S

R'O

OO

O

O

HNR

O

estérase

N

S

R'O

OO

O

HNR

O

H

H+

O

N

S

R'O

OHO

HNR

O

Céfuroxime-axétil

Céfuroxime

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Rappels sur la formation du peptidoglycane

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 23

Formation du peptidoglycane

Peptidoglycane : polymère réticulé composé de

- glycanes : NAG, NAM

- acides aminés : composition variable selon les germes

« Building blocks »

Bactéries à Gram négatif Bactéries à Gram positifN-Acétylglucosamine

(NAG)Acide N-acétylmuramique

(NAM)

D-Ala

L-Glu

Diamino-pimélate (DAP)-NH2

D-Ala

D-Ala

NAG NAM

D-Ala

L-Glu

Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-NH2

D-Ala

D-Ala

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 24

Formation du peptidoglycane

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 25

Formation du peptidoglycane

Transglycosidases : liaison entre les glycanes (NAM) ⇒ ELONGATION

Transpeptidases : liaison entre les chaines d’aa ⇒ RETICULATION

Carboxypeptidases : perte du D-Ala terminal ⇒ régulation de la synthèse

http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PLG-cibles-bacteriennes.html

extra

cyto

plas

miq

ue

Plusieurs ATB inhibent cette synthèse

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 26

Transpeptidation

transpeptidases L-Ala-D-Glu-X-D-Ala-D-Ala

L-Ala-D-Glu-X-D-Ala + D-AlaNH2

L-Ala-D-Glu-X-D-Ala-D-Ala

NH2

L-Ala-D-Glu-X-D-Ala ─ D-Ala

R1 R2

R3

NH2

R1-CO ─ NH-R2 + NH2-R3 R1-CO-NH-R3 + NH2-R2

transpeptidases

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 27

Transpeptidation

R1-CO ─ NH-R2 + NH2-R3 R1-CO-NH-R3 + NH2-R2

transpeptidases

Transpeptidases : enzymes à Sérine→ alcool de la chaîne latérale

R1 C

R3 N

N CH COOH

CH3

Enz O

H

R1 C H2N CH COOH

CH3OO

OEnz

+

H

H

H

R1 C N R3

HO

+ Enz-OH

intérmédiairesérine-acyl

étape 1 étape 2

D-Ala

Étape 1 : hydrolyse de la liaison peptidique D-Ala-D-Ala, formation d’un intermédiaire sérine-acyl, libération de D-Ala

Etape 2 : nouvelle liaison peptidique formée avec le NH2 donneur, régénération de l’enzyme

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 28

Action des β-lactames

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 29

Action des β-lactames

Les β-lactames ciblent les transpeptidases

Stéréochimie similaire entre les β-lactames et le substrat D-Ala-D-Ala des transpeptidases

NH

OCOOH

H2N

D-Ala-D-Ala

N

S

OCOOH

NH

R

O

pénicilline

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 30

Action des β-lactames

Les β-lactames ciblent les transpeptidases

N

S

OCOOH

Enz O H

HN

S

O

COOHOEnz

NH

R

O

NH

R

O

H2O

Intermédiaire stable

l’enzyme est bloquée

Inhibition synthèse peptidoglycane

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 31

Action des β-lactames

PBP1a (S. pneumoniae)

Complexe PBP1a-acyl-céfotaximeContreras-Martel et al., J. Mol. Biol. (2006) 355, 684–696

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 32

β-lactamases et inhibiteurs

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 33

β-lactamases

• Les β-lactames peuvent être hydrolysés par des β-lactamases

• 4 familles de β-lactamases (similarité de séquence)

Groupe Site actif Inhibition par l’acide clavulanique1 Céphalosporinase Ser Non2 β-lactamase Ser Oui, en général (selon le sous-groupe)3 β-lactamase Zn2+ Non4 Pénicillinase Ser Non

β-lactamases à Zn2+ : touchent la plupart des β-lactames (y compris les carbapénèmes)

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 34

β-lactamases : mécanisme d’action

ATB inactivé

Enzyme régénérée

β-lactamases à sérine

β-lactamases à Zn2+

Réaction en deux étapes

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 35

β-lactamases : mécanisme d’action

Wilke et al, Current Opinion in Microbiology 2005, 8:525–533

Zn2+

H2O

Métallo-β-lactamase

Zn2+

biapèneme

H2O

β-lactamase à sérine

Céfoxitine

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 36

β-lactamases : mécanisme d’action

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 37

Face aux β-lactamases…

Modification de la chaîne latérale : encombrement stérique

N

S

OCOOH

NH

OMeO

OMe

Méthicilline

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 38

Face aux β-lactamases…

Modification de la chaîne latérale : encombrement stérique

Oxacilline

Céftazidime

N

S

OCOOH

NH

O

N

O

N

S

N+

COO-

O

HN

O

N

S

N

H2N

O

COO-

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 39

Face aux β-lactamases…

les carbapénèmes

imipénème

OCOOH

SNH

NH

OH

OCOOH

S

OH

NH N

O

méropénème

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 40

Face aux β-lactamases… des inhibiteurs

Co-administrer l’ATB avec un inhibiteur de β-lactamase

acide clavulanique(naturel)

sulbactame

tazobactame

Pas de chaîne latérale acylamino

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 41

Mécansime d’action des inhibiteurs de β-lactamases

Ser

SUBSTRATS SUICIDES

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 42

Mécansime d’action des inhibiteurs de β-lactamases

Groupe Site actif Inhibition par l’acide clavulanique1 Céphalosporinase Ser Non

2 β-lactamase Ser Oui, en général (selon le sous-groupe)3 β-lactamase Zn2+ Non4 Pénicillinase Ser Non

Emploi en association avec les pénicillines « classiques »

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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 43

Différents mécanismes de résistance aux β-lactames…

Jodi M Thomson and Robert A Bonomo, Current Opinion in Microbiology 2005, 8:518–524