Pharmacochimie des β-lactames - UCLouvain · Pharmacochimie des beta-lactames 2005-2006 33...
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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 1
FARM 2146 : Pharmacologie spéciale
Pharmacochimie des β-lactames
(Séminaires)
B. Marquez
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 2
Pharmacochimie des β-lactames
Objectif
corréler la structure d’une molécule avec ses propriétés biologiques
Molécule d’intérêt thérapeutique CIBLE
Propriétés chimiques intrinsèques
Activité biologique
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 3
Pharmacochimie des β-lactames
• Les β-lactames
- les pénicillines
- les céphalosporines
Rappels sur la formation du peptidoglycane
Action des β-lactames
β-lactamases et inhibiteurs
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Les β-lactames
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Les β-lactames
NC
X
OCOOH
N
OCOOH
N
O
S
COOH
pénameN
S
OCOOH céphème
clavame
NN
O
O
COOH
O
OCOOH
oxacéphème
carbapénème
N
O SO3H
monobactame
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Les pénicillines
chaîne latérale acyle
N
S
OCOOH
NH
R
O
CH2R =
R = O CH2
Benzylpénicilline(pénicilline G)
Phénoxyméthylpénicilline(pénicilline V)
Acide 6-aminopénicillanique(6-APA)
6
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Les pénicillines
Structure tridimensionnelle
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Hémisynthèse des pénicillines à partir du 6-APA
N
S
OCOOH
H2N
N
S
OCOOH
NH
R
O
R Cl
O
+ HCl
C électrophileN nucléophile
Réaction d’ACYLATION
R'C
Cl
O
RN
H
H
+ R N+
H
H
C R'
O-
RN
H
O
R'
Cl
R N+
H
H
C
R'
O
+ Cl- + HCl
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Sensibilité de la pénicilline G à l’acidité gastrique
N
S
OCOOH
HN
OHOOC HN
S
COOH
HN
Ohydrolyse acide
Ph Ph
INACTIF !
- Tension de cycle (cycle β-lactame)
N
S
OCOOH
HN
OHOOC HN
S
COOH
HN
O
Ph Ph
HO
H
N
S
-OCOOH
HN
O
Ph
HO
+ H+
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Sensibilité de la pénicilline G à l’acidité gastrique
N
S
OCOOH
HN
OHOOC HN
S
COOH
HN
Ohydrolyse acide
Ph Ph
INACTIF !
- Tension de cycle (cycle β-lactame)
- Carbonyle de type β-lactamique très électrophile (pas de stabilisation par résonance)
R
O
N
R'
R''
R
-O
N+
R'
R''
N
S
COOHON+
S
COOH
-O
amide tertiaire
β-lactame
STRUCTURE PLANE IMPOSSIBLE
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Sensibilité de la pénicilline G à l’acidité gastrique
N
S
OCOOH
HN
OHOOC HN
S
COOH
HN
Ohydrolyse acide
Ph Ph
INACTIF !
- Tension de cycle (cycle β-lactame)
- Carbonyle de type β-lactamique très électrophile
- Rôle de la chaîne acyle
modifications de la chaîne latéralegroupe attracteur
N
S
OCOOH
HN
O
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Dérivés de la pénicilline G
N
S
OCOOH
HN
O
Ph
N
S
OCOOH
HN
O
OPh
N
S
OCOOH
HN
O
N
O
Ph
N
S
OCOOH
HN
O
NH2
HO
Pénicilline G
Pénicilline V
Amoxicilline
Oxacilline
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Spectre des pénicillines
Fonction acide carboxylique libre !!
→ Activité faible vis-à-vis des Gram négatif
Passage via les porines : TAILLE / CHARGE de la molécule
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Pénicillines à large spectre
Modification de la chaîne latérale
N
S
OCOO-
HN
O
NH3+
R
N
S
OCOO-
HN
O
COO-
Zwittérion
Ampicilline : R = HAmoxicilline : R = OH
Carbénicilline : di-anion
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Les céphalosporines
La céphalosporine C
Acide 7-aminocéphalosporinique(7-ACA)
chaîne latérale
N
S
O
COOH
O
HN
O
O
H2N
COOH
7
3
Activité antibactérienne modérée
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Hémisynthèse des céphalosporines à partir du 7-ACA
N
O
H2N
R Cl
O
+ HCl
S
COOH
O
O
N
O
HN S
COOH
O
O
R
O
→ Modification de la chaîne latérale en position 7
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Hémisynthèse des céphalosporines à partir du 7-ACA
N
S
O
COOH
O
HN
OS
O
Céfalotine
METABOLISATION
N
S
OH
COOH
O
HN
OS
Métabolite moins actif
Modification de la chaîne latérale en position 3
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Hémisynthèse des céphalosporines à partir du 7-ACA
N
S
O
COOH
O
HN
OS
O
Céfalotine
Cycle pyridinium
N
S
N+
COO-
O
HN
OS
Céfaloridine
Zwittérion
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Céphalosporines de 2è et 3è générations
Céftazidime(3è génération)
N
S
N+
COO-
O
HN
O
N
S
N
H2N
O
COO-
Protection contre la métabolisation
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Céphalosporines de 2è et 3è générations
Céfuroxime(2è génération)
Céfuroxime-axétil
ester qui masque la fonction acide : meilleure absorption intestinale
ester métabolisé par l’homme
N
S
O
O
HN
O
O
NO
NH2
O
N
S
O
O
HN
O
O
NO
NH2
OOO
O
O
OHO
PRO-DROGUE =
Injectable
Voie orale
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Céphalosporines de 2è et 3è générations
N
S
R'O
OO
O
O
HNR
O
estérase
N
S
R'O
OO
O
HNR
O
H
H+
O
N
S
R'O
OHO
HNR
O
Céfuroxime-axétil
Céfuroxime
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Rappels sur la formation du peptidoglycane
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Formation du peptidoglycane
Peptidoglycane : polymère réticulé composé de
- glycanes : NAG, NAM
- acides aminés : composition variable selon les germes
« Building blocks »
Bactéries à Gram négatif Bactéries à Gram positifN-Acétylglucosamine
(NAG)Acide N-acétylmuramique
(NAM)
D-Ala
L-Glu
Diamino-pimélate (DAP)-NH2
D-Ala
D-Ala
NAG NAM
D-Ala
L-Glu
Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-NH2
D-Ala
D-Ala
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Formation du peptidoglycane
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Formation du peptidoglycane
Transglycosidases : liaison entre les glycanes (NAM) ⇒ ELONGATION
Transpeptidases : liaison entre les chaines d’aa ⇒ RETICULATION
Carboxypeptidases : perte du D-Ala terminal ⇒ régulation de la synthèse
http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PLG-cibles-bacteriennes.html
extra
cyto
plas
miq
ue
Plusieurs ATB inhibent cette synthèse
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Transpeptidation
transpeptidases L-Ala-D-Glu-X-D-Ala-D-Ala
L-Ala-D-Glu-X-D-Ala + D-AlaNH2
L-Ala-D-Glu-X-D-Ala-D-Ala
NH2
L-Ala-D-Glu-X-D-Ala ─ D-Ala
R1 R2
R3
NH2
R1-CO ─ NH-R2 + NH2-R3 R1-CO-NH-R3 + NH2-R2
transpeptidases
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Transpeptidation
R1-CO ─ NH-R2 + NH2-R3 R1-CO-NH-R3 + NH2-R2
transpeptidases
Transpeptidases : enzymes à Sérine→ alcool de la chaîne latérale
R1 C
R3 N
N CH COOH
CH3
Enz O
H
R1 C H2N CH COOH
CH3OO
OEnz
+
H
H
H
R1 C N R3
HO
+ Enz-OH
intérmédiairesérine-acyl
étape 1 étape 2
D-Ala
Étape 1 : hydrolyse de la liaison peptidique D-Ala-D-Ala, formation d’un intermédiaire sérine-acyl, libération de D-Ala
Etape 2 : nouvelle liaison peptidique formée avec le NH2 donneur, régénération de l’enzyme
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Action des β-lactames
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Action des β-lactames
Les β-lactames ciblent les transpeptidases
Stéréochimie similaire entre les β-lactames et le substrat D-Ala-D-Ala des transpeptidases
NH
OCOOH
H2N
D-Ala-D-Ala
N
S
OCOOH
NH
R
O
pénicilline
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Action des β-lactames
Les β-lactames ciblent les transpeptidases
N
S
OCOOH
Enz O H
HN
S
O
COOHOEnz
NH
R
O
NH
R
O
H2O
Intermédiaire stable
l’enzyme est bloquée
Inhibition synthèse peptidoglycane
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Action des β-lactames
PBP1a (S. pneumoniae)
Complexe PBP1a-acyl-céfotaximeContreras-Martel et al., J. Mol. Biol. (2006) 355, 684–696
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β-lactamases et inhibiteurs
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β-lactamases
• Les β-lactames peuvent être hydrolysés par des β-lactamases
• 4 familles de β-lactamases (similarité de séquence)
Groupe Site actif Inhibition par l’acide clavulanique1 Céphalosporinase Ser Non2 β-lactamase Ser Oui, en général (selon le sous-groupe)3 β-lactamase Zn2+ Non4 Pénicillinase Ser Non
β-lactamases à Zn2+ : touchent la plupart des β-lactames (y compris les carbapénèmes)
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β-lactamases : mécanisme d’action
ATB inactivé
Enzyme régénérée
β-lactamases à sérine
β-lactamases à Zn2+
Réaction en deux étapes
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β-lactamases : mécanisme d’action
Wilke et al, Current Opinion in Microbiology 2005, 8:525–533
Zn2+
H2O
Métallo-β-lactamase
Zn2+
biapèneme
H2O
β-lactamase à sérine
Céfoxitine
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β-lactamases : mécanisme d’action
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Face aux β-lactamases…
Modification de la chaîne latérale : encombrement stérique
N
S
OCOOH
NH
OMeO
OMe
Méthicilline
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Face aux β-lactamases…
Modification de la chaîne latérale : encombrement stérique
Oxacilline
Céftazidime
N
S
OCOOH
NH
O
N
O
N
S
N+
COO-
O
HN
O
N
S
N
H2N
O
COO-
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Face aux β-lactamases…
les carbapénèmes
imipénème
OCOOH
SNH
NH
OH
OCOOH
S
OH
NH N
O
méropénème
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 40
Face aux β-lactamases… des inhibiteurs
Co-administrer l’ATB avec un inhibiteur de β-lactamase
acide clavulanique(naturel)
sulbactame
tazobactame
Pas de chaîne latérale acylamino
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Mécansime d’action des inhibiteurs de β-lactamases
Ser
SUBSTRATS SUICIDES
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 42
Mécansime d’action des inhibiteurs de β-lactamases
Groupe Site actif Inhibition par l’acide clavulanique1 Céphalosporinase Ser Non
2 β-lactamase Ser Oui, en général (selon le sous-groupe)3 β-lactamase Zn2+ Non4 Pénicillinase Ser Non
Emploi en association avec les pénicillines « classiques »
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 43
Différents mécanismes de résistance aux β-lactames…
Jodi M Thomson and Robert A Bonomo, Current Opinion in Microbiology 2005, 8:518–524