TESIS

PENINGKATAN KADAR S100β DAN

KADAR INTERLEUKIN-6 SERUM BERKORELASI DENGAN

TINGKAT KEPARAHAN DELIRIUM PADA PASIEN GERIATRI

YANG DIRAWAT DI RSUP SANGLAH

YOSEF SAMON SUGI

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

TESIS

PENINGKATAN KADAR S100β DAN

KADAR INTERLEUKIN-6 SERUM BERKORELASI DENGAN

TINGKAT KEPARAHAN DELIRIUM

PADA PASIEN GERIATRI YANG DIRAWAT

DI RSUP SANGLAH

YOSEF SAMON SUGI NIM 1014048107

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

PENINGKATAN KADAR S100β DAN

KADAR INTERLEUKIN-6 SERUM BERKORELASI DENGAN

TINGKAT KEPARAHAN DELIRIUM

PADA PASIEN GERIATRI YANG DIRAWAT

DI RSUP SANGLAH

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik,

Program Pascasarjana Universitas Udayana

YOSEF SAMON SUGI NIM 1014048107

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

TANGGAL…………….

Pembimbing I, Pembimbing II,

Dr. dr. R.A.Tuty Kuswardhani,SpPD-KGER.MARS dr. I.G.P. Suka Aryana, SpPD-KGER

NIP. 195911041989032003 NIP. 197103292006041001

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur

Program Pascasarjana Program Pascasarjana

Universitas Udayana, Universitas Udayana,

Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.SC, Prof.Dr.dr. A.A Raka Sudewi, Sp.S(K)

SpGK

NIP. 195805211985031002 NIP : 195902151985102001

Tesis Ini Telah Diuji pada

Tanggal………….

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor

Universitas Udayana, No…………, Tanggal……….

Ketua : Dr. dr. R.A.Tuty Kuswardhani,SpPD-KGER.MARS

Anggota :

1. dr. I Gusti Putu Suka Aryana, Sp.PD-KGER

2. dr. Nyoman Astika, Sp.PD-KGER

3. Dr. dr. Wayan Sudhana, Sp.PD-KGH

4. Dr. dr. Desak Made Wihandani, M.Kes

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang

Maha Esa, karena hanya atas karunia dan izin Nya tesis yang berjudul “Peningkatan Kadar

S100β dan Kadar Interleukin-6 Serum Berkorelasi dengan Tingkat Keparahan Delirium

pada Pasien Geriatri yang Dirawat di RSUP Sanglah” dapat diselesaikan dalam rangka

menyelesaikan pendidikan di Program Pascasarjana pada Program Studi Ilmu Kedokteran

Biomedik Universitas Udayana.

Tulisan ini disusun untuk memenuhi persyaratan tugas akhir studi yang dijalani Penulis

untuk memperoleh Gelar Magister pada Program Magister Program Studi Ilmu Kedokteran

Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyampaikan rasa hormat, rasa kagum dan

penghargaan serta terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Dr. dr. R.A. Tuty Kuswardhani, SpPD-KGER.MARS selaku Pembimbing I, yang telah

memberikan banyak sekali masukan dan bimbingan serta semangat kepada penulis selama

penyusunan tesis ini.

2. dr. I Gusti Putu Suka Aryana, SpPD-KGER selaku pembimbing II, yang telah banyak

memberikan bimbingan, banyak sumber masukan dan dorongan serta semangat kepada

penulis selama penyusunan tesis ini.

3. Bapak Rektor Universitas Udayana saat itu, Prof. Dr. dr. I Made Bakta, Sp.PD-KHOM yang

telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Magister pada

Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana.

4. Bapak Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD yang juga

telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Magister pada

Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana.

5. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT. M.Kes

yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Magister

pada Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana

6. Ibu Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Anak Agung Raka

Sudewi, Sp.S(K) yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti

pendidikan Magister pada Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana.

7. Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.SC, SpGK selaku ketua Program Studi Ilmu Kedokteran

Biomedik Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk

mengikuti pendidikan Magister pada Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas

Udayana.

8. Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM selaku Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK

Universitas Udayana, atas kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Ilmu

Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.

9. Kepala Program Studi Ilmu Penyakit Dalam, Prof. Dr. dr. IDN. Wibawa SpPD KGEH atas

kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Ilmu Penyakit Dalam Fakultas

Kedokteran Universitas Udayana.

10. dr. Nyoman Astika, SpPD-KGER, Dr. dr. Wayan Sudhana, SpPD-KGH, dan Dr. dr. Desak

Made Wihandani, M.Kes, selaku penguji yang telah banyak memberikan bimbingan dan

masukan kepada penulis selama penyusunan tesis ini.

11. Prof. Dr. dr Tjok Raka Putra, SpPD-KR, sebagai mantan Kepala Bagian /SMF Ilmu Penyakit

Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah dan Prof. Dr. dr Ketut Suwitra, SpPD-KGH sebagai

mantan Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah yang pada

masanya telah memberi kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan spesialisasi.

12. Para dosen pengajar dan rekan-rekan residen Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK

UNUD/RSUP Sanglah yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang selalu memberikan

doa dan dorongan.

13. Ayahanda Drs. Yoseph Sugi, MSc beserta ibunda Petronela Neno atas doa, dukungan dan

pengertiannya selama menempuh pendidikan

14. Kakak dan adik, Fransiska V. Sugi, Antonius R.B. Ola, Maria D.N Sugi, Felix Sugi dan

Gavriel A. Sugi atas doa, dukungan dan pengertiannya selama menempuh pendidikan.

15. dr. Petrus Irianto, dr. Anselmus Ake, dr. Yohanes SP, teman-teman “IRB 2010” dan teman-

teman lainnya, terimakasih atas motivasi dan persahabatan yang kalian berikan selama ini.

Penulis juga sangat berterima kasih kepada semua pihak yang telah ikut membantu dalam

pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini, semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa, Tuhan Yang

Maha Esa, senantiasa melimpahkan berkat dan rahmat-Nya kepada mereka semua.

Akhir kata, tiada gading yang tidak retak, untuk itu penulis berharap dengan segala

kekurangan dalam tugas akhir ini dapat memberikan manfaat bagi penulis pribadi, bagi program

pendidikan Magister Program Studi Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana,

serta pihak-pihak lain yang berkepentingan.

Denpasar, April 2016

Penulis,

dr. Yosef S. Sugi

ABSTRAK

PENINGKATAN KADAR S100β DAN

KADAR INTERLEUKIN-6 SERUM BERKORELASI DENGAN

TINGKAT KEPARAHAN DELIRIUM PADA PASIEN GERIATRI

YANG DIRAWAT DI RSUP SANGLAH

Delirium adalah sebuah sindrom neuropsikiatrik yang kompleks dengan onset yang akut

dan berfluktuasi. Pasien-pasien yang mengalami delirium, ketika dibandingkan dengan pasien-

pasien yang tidak mengalami delirium, menjalani perawatan yang lebih lama. S100β merupakan

calcium-binding protein yang disekresi oleh astrosit dibawah pengaruh kondisi metabolik stres

dan merupakan biomarker yang menandakan kerusakan dari sistem saraf pusat. Sedangkan

peningkatan kadar IL-6 (penanda neuroinflamasi) berhubungan dengan risiko terjadinya

delirium. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui adanya korelasi antara kadar S100β dan

kadar interleukin-6 serum dengan tingkat keparahan delirium pada pasien geriatri.

Rancangan penelitian ini merupakan penelitian potong lintang analitik untuk mengetahui

korelasi antara kadar S100β serum dan kadar interleukin-6 serum dengan tingkat keparahan

delirium.Tingkat keparahan delirium diukur menggunakan kuesioner. Setiap subyek penelitian

akan dilakukan pemeriksaan kadar S100β dan kadar IL-6 serum dengan menggunakan metode

ELISA.

Penelitian ini melibatkan 72 subyek penelitian, laki-laki 38 (52,8%) dan perempuan 34

(47,25%). Rerata usia subyek adalah 68 ± 6,96. Median S100B 5520 pg/ml (950,87-7741,89

pg/ml). Median IL-6 86,19 pg/ml (1,03-376,80 pg/ml). Median MDAS 17 (13-24). Tidak

didapatkan korelasi antara kadar S100B serum dengan tingkat keparahan delirium (r = -0,038, p

= 0,752). Tetapi, pada penelitian ini didapatkan korelasi antara kadar IL-6 dan Charlson’s age-

comorbidity index dengan tingkat keparahan delirium (r = 0.421, p = 0.000; r = 0,483, p =

0,000,).

Pada penelitian ini tidak didapatkan korelasi antara kadar S100B serum dengan tingkat

keparahan delirium, tetapi didapatkan korelasi antara kadar IL-6 dan skor CACI dengan tingkat

keparahan delirium.

Kata kunci: S100β, IL-6, Delirium,Geriatri

ABSTRACT

INCREASING LEVELS OF S100β AND INTERLEUKIN-6 SERUM CORRELATE

WITH DELIRIUM SEVERITY IN GERIATRIC PATIENTS

THAT ADMITTED IN SANGLAH HOSPITAL

Delirium is a complex neuropsychiatric syndrome with acute onset and fluctuating.

Patients who experienced delirium, when compared with patients who did not experience

delirium, have longer hospital stay. S100β is a calcium-binding protein secreted by astrocytes

under the influence of metabolic stress conditions and a biomarker that indicates damage of the

central nervous system. While increased levels of IL-6 (a marker of neuroinflamasi) associated

with risk of delirium. Aim of this study is to investigate the correlation between levels of S100β

and levels of interleukin-6 with the severity of delirium in elderly patients.

The study design was cross-sectional analytical study on the correlation between levels of

S100β and levels of interleukin-6 with severity of delirium. Delirium severity was measured

using a Memorial Delirium Assesment Scale (MDAS) questionnaire. Levels of S100β and IL-6

will be measured using the ELISA.

The study involved 72 study subjects, 38 males (52.8%) and 34 women (47.25%). The

mean age of subjects was 68 ± 6.96. Median S100B 5520 pg / ml (950.87 to 7741.89 pg / ml).

Median IL-6 63.58 pg / ml (1.03 to 376.80 pg / ml). Median MDAS 17 (13-24). In this study,

there is no correlation between levels of S100B with severity of delirium (r = -0.038, p = 0.752).

However, there is significant correlation between levels of IL-6 and Charlson's age-comorbidity

index with the severity of delirium (r = 0.421, p = 0.000; r = 0,483, p = 0,000).

In this study, there is no correlation between levels of S100B with the severity of

delirium, but levels of IL-6 and scores of CACI have correlation with the severity of delirium.

Key word: S100β, IL-6, Delirium, Geriatric

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM .............................................................................................i

PRASYARAT GELAR ......................................................................................ii

LEMBAR PERSETUJUAN ........................................................................... iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ............................................................... iv

UCAPAN TERIMAKASIH ........................................................................... v

ABSTRAK ...................................................................................................... ix

ABSTRACT .................................................................................................... x

DAFTAR ISI .................................................................................................... xi

DAFTAR TABEL ............................................................................................ xv

DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xvi

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xvii

DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………………… ... xix

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ..................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ................................................................................ 3

1.3 Tujuan Penelitian ................................................................................. 3

1.4 Manfaat Penelitian ............................................................................... 3

BAB II KAJIAN PUSTAKA .......................................................................... 5

2.1 Delirium ............................................................................................... 5

2.1.1 Definisi Delirium ......................................................................... 5

2.1.2 Epidemiologi ................................................................................ 5 2.1.3 Etiologi

6

2.1.4 Patogenesis ................................................................................... 8

2.1.5 Gambaran Klinis .......................................................................... 9

2.1.6 Diagnosis...................................................................................... 14

2.2 Peranan Neuroinflamasi pada Delirium ................................................ 17

2.2.1 Kondisi Klinis dengan Reaksi Inflamasi Sistemik yang

Mencetuskan terjadinya delirium ................................................. 17

2.2.2 Efek Inflamasi Sistemik Akut terhadap Otak .............................. 19

2.2.2.1 Dari Proses Inflamasi Sistemik menjadi Neuroinflamasi 19

2.2.2.2 Kerusakan Sawar Darah Otak .......................................... 20

2.2.2.3 Respon Sistem Saraf Pusat yang Diperantarai oleh

Molekul-Molekul dalam Sirkulasi Sistemik .................... 21

2.2.2.4 Inflamasi Sistemik Akut dan Disfungsi Neurokognisi .... 22

2.3 Peranan Proses Penuaan pada Delirium………………………………. 25

2.4 Biomarker Delirium .............................................................................. 26

2.4.1 S100 Calcium Binding Protein B (S100β) ................................... 29

2.4.2 Interleukin-6 ................................................................................. 30

2.5 Instrumen Diagnosis Delirium .............................................................. 30

2.5.1 Confusion Assesment Scale (CAM) ............................................ 31

2.5.2 Memorial Delirium Assesment Scale (MDAS) ........................... 33

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN .... 35

3.1 Kerangka Berpikir ................................................................................. 35

3.2 Konsep Penelitian ................................................................................. 37

3.3 Hipotesis .............................................................................................. 37

BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................. 38

4.1 Rancangan Penelitian ........................................................................... 38

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ............................................................... 38

4.3 Ruang Lingkup Penelitian .................................................................... 38

4.4 Penentuan Sumber Data Penelitian ....................................................... 38

4.5 Sampel dan Besar Sampel ..................................................................... 39

4.6 Variabel Penelitian ............................................................................... 40

4.7 Definisi Operasional Variabel ............................................................... 40

4.8 Alat dan Bahan Penelitian .................................................................... 41

4.9 Prosedur Penelitian .............................................................................. 42

4.10 Alur Penelitian ...................................................................................... 43

4.11 Analisis Data ......................................................................................... 43

BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN .......................................................... 45

5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ............................................................ 45

5.2 Hubungan antara Kadar S100B dengan Tingkat Keparahan Delirium . 47

5.3 Hubungan antara Kadar IL-6 dengan Tingkat Keparahan Delirium ... 51

5.4 Hubungan antara Usia dan Penyakit Komorbid dengan Tingkat

Keparahan Delirium .............................................................................. 54

5.5 Keterbatasan Penelitian ......................................................................... 57

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN .............................................................. 58

6.1 Simpulan ................................................................................................. 58

6.2 Saran ....................................................................................................... 58

DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 59

LAMPIRAN ..................................................................................................... 63

DAFTAR TABEL

Halaman

2.1 Beberapa Instrumen Klinis untuk Diagnosis Delirium.......................... 24

5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ............................................................ 47

5.2 Hasil Uji Korelasi antara Kadar S100B, Kadar IL-6 dan Charlson’s Age Comorbidity Index

dengan Tingkat Keparahn Delirium ..................................................... 48

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Model Multifaktorial dari Delirium ........................................................ 8

2.2 Teori-teori Terjadinya Delirium ............................................................ 9

2.3 Pengenalan dan Propagasi dari Rangsangan Imun Perifer pada SSP .... 22

3.1 Kerangka Berpikir ................................................................................. 34

3.2 Konsep Penelitian .................................................................................. 35

4.1 Alur Penelitian ...................................................................................... 41

5.1 Korelasi antara kadar S100B dengan Tingkat Keparahan Delirium…... 48

5.2 Grafik Perbandingan rerata kadar S100B pada kelompok delirium ringan,

sedang dan berat………………………………………………………... 51

5.3 Korelasi antara kadar IL-6 dengan Tingkat Keparahan Delirium……… 52

5.4 Grafik Perbandingan rerata kadar IL-6 pada kelompok delirium

ringan, sedang dan berat…………………………………………… ... 54

5.5 Korelasi antara CACI dengan Tingkat Keparahan Delirium ................. 55

5.6 Grafik Perbandingan rerata skor CACI pada kelompok delirium

ringan, sedang dan berat ........................................................................ 56

DAFTAR SINGKATAN

Apo : Apolipoprotein

AMTS : Abbreviated Mental Test Score

BDNF : Brain-derived Growth Factor

CACI : Charlson’s Age-Comorbidity Index

CAM : Confusion Assesment Scale

CD : Class of Differentiation

CRP : C-reactive protein

DOSS : Delirium Observational Screening Scale

DRS : Delirium Rating Scale

DSM : Diagnostic and Statistic Manual

EEG : Elektroensefalografi

FDA : Food and Drug Asociation

GABA : Gamma Aminobutyric Acid

GAR : Global Attentiveness Rating

HELP : Hospital Elder Life Program

ICU : Intensive Care Unit

IFN : Interferon

IGF : Insulin Growth Factor

IL : Interleukin

LPS : Lipopolisakarida

MDAS : Memorial Delirium Assesment Scale

MMSE : Mini Mental Scale Examination

MRI : Magneting Resonance Imaging

NICE : National Institute for Health and Care

Excellence

NO : Nitrit Oksida

NSE : Neuro-specific Enolase

ROS : Reactive Oxygen Species

S100 Calcium Binding Protein B : S100β

SAA : Serum Aktivitas Antikolinergik

SN : Substantia Nigra

SSP : Sistem Saraf Pusat

TLR : Toll-like Receptor

TNF : Tumor Necrosis Factor

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Ethical Clearance………………………………………… 62

Lampiran 2. Informed Consent…………………………………………... 64

Lampiran 3. Formulir Persetujuan….………………………………..…... 66

Lampiran 4. Rencana Jadwal Penelitian ……………………………….. 67

Lampiran 5. Anggaran Biaya Penelituan ……………………………… 68

Lampiran 6. Formulir Pengumpulan Data……………………………….. 69

Lampiran 7. Prosedur Pemeriksaan S100B Serum ……………………….. 77

Lampiran 8. Prosedur Pemeriksaan IL-6 Serum………………………….. 78

Lampiran 9. Hasil Penelitian……………………………………………… 81