PEMODELAN MOLEKULER -...

PEMODELAN MOLEKULERPADA INKLUSI KOMPLEKS

Betakaroten dan Betasiklodekstrin

Oleh:Achmad Yanuar Setiawan 2309100119Andar Diayu H 2309100131

Pembimbing:1. Prof. Dr. Ir. Sugeng Winardi , M.Eng2. Dr. Siti Machmudah, ST. M.Eng

LABORATORIUM MEKANIKA FLUIDA DAN PENCAMPURAN

betakaroten

- ANTIOXIDANT

- BAHAN ANTI KANKER

Dalam darahbetakarotene sukar larutdi dalam air

Betakarotene

Untuk itu betakaroten harus dipaksa menjadi

senyawa yanghidrofilik

Dengan menambahkan

senyawa hidrofilik :Siklodekstrin

Betasiklodesktrin

INKLUSI KOMPLEKSSebuah kompleks senyawa dimana salah satu komponen (Host Molecule) membentuk rongga yang menyelimuti Guest Molecul dalam senyawa ini. Suatu inklusi kompleks berbentuk silinder yang di dalamnya berongga (terdapat spasi), rongga ini sebagai tempat mengikat senyawa utama kompleks ini.

Host molekul

Guest molekul

INKLUSI KOMPLEKS

Inklusi kompleks berfungsi untuk :

- Untuk meningkatkan stabilitas obat kimia

- Untuk meningkatkan kelarutan obat dalam air

- Untuk mengurangi rasa pahit dari obat

Mengapa INKLUSI KOMPLEKS ???

TUJUAN PENELITIAN1. Mengetahui dan mempelajari geometri

kompleks inklusi beta-karoten dan beta-siklodekstrin secara molekuler melalui pemodelan program HyperChem dengan metode perhitungan Semi-Empirical (PM3).

2. Mempelajari pembuatan inklusi kompleksbetakaroten dan betasiklodekstrin denganmetode paste complexation berdasarkandata energi pembentukan yang diperolehdari hasil simulasi.

3. Mempelajari keberadaan dan berkurangnya molekul air dalam kompleks solid-state untuk mendapatkan wawasan tentang kemungkinan mekanisme disosiasi dari kompleks tersebut.

PENELITIAN TERDAHULUPeneliti Tema Hasil

Manolikar & Sawant, 2003

Kelarutan inklusi kompleksisoproturon dengan β-siklodekstrin

Meningkatnya laju disolusi inklusi kompleks karena proses co-precipitation dan co-evaporation, faktor peningkatan dipengaruhioleh spektrum dan momen dipol interaksi kompleks inklusi

Weinzinger & Weiss-Greiler, 2006

Molecular Dynamic Simulation and Quantum Chemical Calculations on Spironolactone-β-Cyclodextrin Inclusion Complexes

Deformasi β-siklodekstrin disebabkan oleh pembentukan ikatan hidrogen yang lebih kaku pada bagian hidrofobiknya, merupakan faktor pendukung terjadi pembentukan kompleks. Secara geometri, perhitungan molekul dari simulasi MD menunjukkan molekul spironolakton masuk sepenuhnya ke rongga β-siklodekstrin

Karpfen, Liedl, Snor, 2007

Density Functional Calculations on Cyclodexttrins

Sistematika ikatan hidrogen intramolekuler pada struktur α-siklodekstrin, β-siklodekstrin, dan ϒ–siklodekstrin dengan metode DFT dalam kondisi anhidrat pada fase gas

Snor, Lied, 2009

Density Functional Calculation on Meloxicam-β-Cyclodextrin Inclusion Complexes

Dengan perhitungan DFT, senyawa Meloxicam dapat membentuk kompleks inklusi yang stabil dengan senyawa β-siklodekstrin baik pada campuran maupun fase gas. Properti yang dihitung dengan DFT pada kompleks inklusi ini mendekati hasil perhitungan manual

PEMODELAN

GO (Geometry Optimization)

SP (Single-point)

Perhitungan titik tunggal digunakan untuk menentukan energi atau properti molekul dari struktur konfigurasi yang ditentukan tanpa optimasi struktur

Perhitungan optimisasi geometri untuk mendapatkan struktur konfigurasi paling stabil

Metode “Semi-empiris” Medan Gaya “PM3”

Perhitungan :

PEMODELANMolekul AxByOptimasi Paramethric Methode 3 (PM3)

( )

=Ψ

nnn

n

A

xx

xxxx

x

...........................

...

1

21

11211

( )

=Ψ

nnn

n

A

yy

yyyy

y

...........................

...

1

21

11211

( )

=Ψ

nnn

n

A

zz

zzzz

z

...........................

...

1

21

11211

( )

=Ψ

nnn

n

B

xx

xxxx

x

...........................

...

1

21

11211

( )

=Ψ

nnn

n

B

yy

yyyy

y

...........................

...

1

21

11211

( )

=Ψ

nnn

n

B

zz

zzzz

z

...........................

...

1

21

11211

Matriks Molekuler model

Quadratic function of property

2bAf property −Ψ= f = enthalpy, entropi, gibss energy, dll

PEMODELAN2bAf property −Ψ= minimum f , ketika gradient = 0

0)(2 =−Ψ=∇Ψ bAAf T

Algoritma :

( )nΨn ΨfΔΨ −∇=1 2

∆Ψ∆Ψ∆Ψ∆Ψ

=−− 11 n

Tn

nT

nnβ

1−+∆Ψ= nnnn SS β3 4 ( )nnn Sf αα +Ψ= minarg

5 nnn Sα+Ψ=Ψ +1

Fungsi panjang gelombang yang teroptimasi

6 ∫ ΨΨ= dfE )(

(sumber: Disertasi Molekular Modellig, Walter Snor, 2009)

1. Variabel simulasi dalam penelitian ini adalah :- Bentuk tautomerik molekul- Penambahan jumlah air pada pembentukan inklusi kompleks

2. Variabel eksperimen dalam penelitian ini adalah :- Waktu pengadukan dari campuran betakaroten-betasiklodekstrin-air- Penambahan jumlah air pada pengadukan campuran

VARIABEL

Membuat model struktur dan grid dari molekul betakaroten dan betasiklodekstrin

Memutar tiap molekul betakaroten dan betasiklodekstrin sebagai bentuk tautomerik untuk mendapatkan energi

pembentukan terendah

Menentukan pemilihan pemodelan dan medan gaya geometri kompleks inklusi

Penyelesaian optimalisasi energi dengan Setup “Semi-empiris”dan perhitungan “Single Point” kompleks inklusi

Prosedur simulasi dengan HyperChem

Prosedur eksperimendengan metode Paste Complexation

Mencampur betakaroten dan betasiklodekstrin dengan ratio mol 1:1

Menambahkan air dengan variabel 0 mL , 0.1 mL , 0.2 mL, 0.3 mL, dan 0.4 mL ke dalam campuran.

Pengadukan semua bahan dengan menggunakan mortar dan impeller pada 9,3 RPM sesuai waktu yang telah

dihitung dari data hasil simulasi

Memanaskan campuran pasta di dalam oven pada suhu 50 C selama dua jam

Campuran serbuk dianalisa dengan SEM, TG/DTA, danFTIR

Prosedur eksperimen dengan metode Paste ComplexationKeterangan:1. Penambahan Air2. mol betakaroten3. mol betasiklodekstrin4. Mortar5. Mortar Impeler6. Oven7. Produk hasil inklusi

HASIL

SIMULASI

Bentuk Tautomerik

OPTIMISASI BETAKAROTEN

Terdapat 8 tautomerik

Setup “Semi-empiris” dan Compute “GO (Geometry Optimization)”

Bentuk TautomerikOPTIMISASI BETAKAROTEN

Hasil Simulasi

energi terendah ΔHf BC-3 = 267,676 kcal/mol

Bentuk Tautomerik

OPTIMISASI BETASIKLODEKSTRIN

Betasiklodekstrin tidak memiliki bentuk tautomerik. Hal ini dibuktikan dari hasil simulasi GO,betasiklodekstrin memiliki distribusi energi yang sama

Hasil Simulasi

energi terendah ΔHf betasiklodekstrin = -13776,77 kcal/mol

Betakaroten - Betasiklodekstrin

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Pembentukan inklusi

Betakaroten – Betasiklodekstrin - Air


Pembentukan inklusi dengan “Periodic Box”

Analisis Ikatan Inklusi


Dalam pemodelan inklusi kompleks, terdapat ikatan inklusi yaitu ikatan kovalen, seperti yang ditunjukkan dalam model simulasi berikut :

Ikatan Kovalen yang terjadi membentuk tetrahedral yang kuat di dalam betasiklodesktrin, sehingga kekuatan tarik-menarik dari betakaroten menyebabkan

sulitnya lepas dari host molecule.

Distribusi Energi


Setup “Semi-empiris“ + Peridic Box dan Compute “SP (Single Point)”

Hubungan Panjang Ikatan dan Energi Ikatan


Parameter Thermodinamika


Setup “Semi-empiris“ + Periodix Box dan Compute “SP (SinglePoint)” T simulasi = 30 °C

ΔG semakin negatif, reaksisemakin spontan

Parameter KinetikaPEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

2961.9184.599)ln(

1)ln()ln( `

−

=

−=

=−

TK

TREAK

AeK

a

RTEa

Paramater Kinetika :- Koefisien Arrhenius

A = 5.07 x 10 -10

- Energi aktivasiEa = -1.192 kcal/mol

Setup “Semi-empiris“ dan “Calculating Kinetics”1 mol BC + 1 mol BCD inklusi kompleks [BC+BCD] pelarut air

HASIL

EKSPERIMEN

Senyawa Hasil Inklusi

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

betakaroten

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKSHasil Analisa SEM

betasiklodekstrin

(a) 9,3 RPM; 0 mL air (b) 9,3 RPM; 0,1 mL air

(d) 9,3 RPM; 0,3 mL air (e) 9,3 RPM; 0,4 mL air

(c) 9,3 RPM; 0,2 mL air

(f) Manual; 0,4 mL air

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKSHasil Analisa SEM – Pengaruh Penambahan Air

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKSHasil Analisa FTIR – Pengaruh Penambahan Air

% T

cm-1

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKSHasil Analisa TG/DTA

Penurunan massa

50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

Temperatur (C)

Inklusi 0,4 mL

Inklusi 0,3 mL

Mas

sa (m

g/C)

Inklusi 0,2 mL

BC

BCD

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

30 80 130 180 230 280 330 380 430 480

mas

sa (m

g)

T (C)

Betakaroten

Betasiklodekstrin

inklusi 0.4 mL

Penurunan massa


T BC = 231.35 oC

T BCD = 296.91 oC

T inklusi = 284.67oC

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKSHasil Uji Disolusi

Massainklusi 1 mg/10 mL air

λ betakaroten 400 nm

y = -0.0003x2 - 0.0022x + 6.6

y = -16,09x + 73,34

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 40 60 80 100 120

% A

bsor

banc

e

waktu (jam)

Betakaroten

InklusiKompleks

MassaBC 1 mg/10 mL air

KESIMPULAN

1. Pembentukan inklusi kompleks pada betakaroten dan betasiklodekstrin dapat dimodelkan dengan menggunakan perhitungan “Semi-Empiris” dan medan gaya “PM3”.

2. Pembentukan inklusi kompleks pada betakaroten dan betasiklodekstrin dengan ratio mol 1:1 menggunakan metode paste complexation terjadi pada penambahan air 0,4 mL.

3. Semakin banyak jumlah air yang ditambahkan, maka senyawa inklusi kompleks akan semakin terbentuk sempurna.

4. Berdasarkan data hasil simulasi, penambahan air pada pembentukan inklusi kompleks menentukan lamanya waktu pengadukan.

5. Dari hasil TG/DTA, sudah tidak terlihat molekul air sehingga tidak dapat diketahui mekanisme disosiasi dari senyawa inklusi kompleks tersebut.

ありがとう

Betakaroten dan BetasiklodekstrinPEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Periodix Box System : Pelarut air

Pemodelan molekuler inklusi kompleks betakatroten-betasiklodekstrin digunakan pelarut aquadest (H2O) pada Setup ”Periodic Box”, yaitu menu Hyperchem untuk memodelkan suatu molekul yang terlarut dalam air. Dalam penelitian ini digunakan variabel penambahan solvent aquadest dengan volume 0 mL; 0,1 mL; 0,2 mL; 0,3 mL; dan 0,4 mL.

Tampak depan

Tampak perspektif

Bentuk TautomerikOPTIMISASI BETAKAROTEN

Distribusi EnergiOPTIMISASI BETAKAROTEN

ΔHf BC-3 = 267.676 kcal/mol paling rendah

Distribusi EnergiOPTIMISASI BETASIKLODEKSTRIN

ΔHf betasiklodekstrin = -13776.77 kcal/mol

Pada penambahan0.4 mL air terlihat ΔG semakin negatifyaitu -4988504.59 kcal/mol

Artinya pemebentukan inklusiTerjadi secara spontan


Waktu Pengadukan

Heat Flow

Zona Inklusi terjadi


Hasil Analisa TG/DTA

Analisis Ikatan InklusiPEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Penurunan massa


-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

30 80 130 180 230 280 330 380 430 480

mas

sa (m

g)

T (C)

Betakaroten

Betasiklodekstrin

inklusi 0.2 mL

inklusi 0.3 mL

inklusi 0.4 mL

Energy Mechanics InteractionPEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Penentuan Energi Mekanik Sistem Inklusi Betakaroten dan BetasiklodekstrinBerdasarkan Protein Inclusion Complexes Journal , hubungan antara energy binding, heat of formation dengan mechanical energy formation adalahDengan ΔT = 3oC dan Tsimulasi = 30oC

n = total rasio betakaroten, betasiklodekstrin dan air ( n = 3)m = total rasio betakaroten dan betasiklodekstrin ( m = 2)

( ) ( )

×

∑

∆+

∆×

∑

∆=

+

binding

m

o

fo

n

omechanics E

TTH

TTE

221

Menentukan Waktu PengadukanPEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

totalinklusi

mechanicstotal m

BMEQ

=

inklusi

inklusia NDNre

µρ2

=

53ainklusi DN

PNpρ

=

PQ

t totalpengadukan =

Da = 4.1 cmN = 9.3 RPM

ありがとうTerima kasih banyak

PEMODELAN MOLEKULER -...

Documents

Transcript of PEMODELAN MOLEKULER -...