PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI DIABETES MELITUS

I. DIABETES MELITUS TIPE 1

DM tipe 1 berkembang

sebagai akibat dari faktor

genetik, lingkungan, dan

faktor imunologi yang

menghancur-kan sel-sel β

pancreas. Gejala DM tidak

akan muncul pada seorang

individu hingga ± 80% sel β

pankreas dihancurkan.1

Umumnya berkembang dari

masa anak – anak dan

berma-nifestasi saat remaja

yang kemudian berprogres

seiring bertambahnya umur

(Gambar A-1). DM tipe ini sangat ber-gantung dengan terapi insulin

karena jika tidak mendapatkan insulin penderita akan mengalami

komplikasi metabolik serius berupa ketoasidosis dan koma.

A. Faktor Genetik

Berdasarkan studi yang ada didapatkan berbagai gen yang

dapat memicu timbulnya DM tipe 1. Gen yang paling berpengaruh

adalah lokus HLA pada kromosom 6p21 yaitu sekitar 50%

penderita DM tipe 1 memiliki HLA-DR3 atau HLA-DR4 haplotype.

Beberapa gen non-HLA yang dapat memicu timbulnya DM tipe 1

adalah insulin dengan variable number of tandem repeats (VNTRs)

pada region promoter. Polimorfisme dari CTLA4 dan PTPN22

menganggu fungsi aktivitasnya sebagai inhibitor respon sel T dapat

memicu proses autoimun pada DM tipe 1.

B. Faktor Autoimmunitas

Di antara sekian banyak jenis sel pankreas, hanya sel β yang

dihancurkan oleh sistem imun. Walaupun demikian tipe sel islet

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 1

lain seperti sel α yang memproduksi glukagon, sel δ yang

memproduksi somatostatin, dan sel PP yang memproduksi

polipeptida pankreas, masih berfungsi. Terlebih lagi, secara

embriologi sel-sel islet lain tersebut mirip dengan sel β dan juga

mengekspresikan protein yang sebagian besar sama dengan sel β.

Sel β peka terhadap efek toksik dari beberapa sitokin seperti Tumor

Necrosis Factor α (TNF α), interferon γ, dan interleukin 1 (IL-1).

Mekanisme dari proses kematian sel β belum diketahui dengan

pasti, namun proses ini dipengaruhi oleh pembentukkan metabolit

nitric oxide (NO), apoptosis, dan sitotoksisitas dari sel T CD8+.

Dasar dari abnormalitas imun pada DM tipe 1 adalah

kegagalan dari self-tolerance sel T. Kegagalan toleransi ini dapat

disebabkan oleh defek delesi klonal pada sel T self-reactive pada

timus, defek pada fungsi regulator atau resistensi sel T efektor

terhadap supresi sel regulator. Hal – hal tersebut membuat sel T

autoreaktif bertahan dan siap untuk berespon terhadap self-

antigens. Aktivasi awal dari sel tersebut terjadi pada nodus limfe

peripankreatik sebagai respon terhadap antigen yang dilepaskan

dari sel Pulau Langerhans yang rusak. Sel T yang teraktivasi

bergerak ke pancreas → merusak sel β. Populasi sel T yang dapat

menyebabkan kerusakan tersebut adalah TH1 cells (merusak

dengan mensekresi sitokin = including IFN-γ and TNF) dan CD8+

CTLs.

Sel islet pankreas yang menjadi target autoimun antara lain

adalah Islet cell autoantibodies (ICA) yang merupakan suatu

komposisi dari beberapa antibodi yang spesifik pada molekul sel

islet pankreas seperti insulin, glutamic acid decarboxylase (GAD),

ICA-512/IA-2 (homolog tirosin-fosfatase), dan phogrin (protein

granul yang mensekresi insulin). Sehingga antigen tersebut

merupakan marker dari proses autoimun DM tipe 1.

C. Faktor Lingkungan

Berbagai faktor lingkungan sering dikaitkan dengan DM,

namun tidak satupun pernah terbukti benar-benar berpengaruh.

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 2

Faktor yang diduga memicu DM antara lain meliputi virus

(coxsackie B, mumps, cytomegalovirus dan rubella). Terdapat 3

hipotesis yang menjelaskan bagaimana virus dapat menimbulkan

DM tipe 1 :

1. Akibat infeksi virus → inflamasi serta kerusakan sel Pulau

Langerhans → pelepasan antigen sel β dan aktivasi sel T

autoreaktif

2. Virus memproduksi protein yang mirip dengan antigen sel β

sehingga memicu respon imun yang juga beraksi dengan sel β

pada pancreas

3. Infeksi virus terdahulu yang menetap pada jaringan Pankreas

kemudian terjadi reinfeksi dengan virus yang sama yang

memiliki epitop antigenic yang sama → memicu respon imun

pada sel Pulau Langerhans

Dari ketiga hipotesis tersebut belum ada yang dapat

menjelaskan secara pasti pathogenesis infeksi virus terhadap

timbulnya DM tipe 1. Vaksinasi pada anak tidak ada hubungannya

dengan timbulnya DM tipe 1.2 Faktor lain yang dapat memicu DM

tipe 1 adalah protein susu bovine dan komponen nitrosurea.

II. DIABETES MELITUS TIPE 2

Resistensi insulin dan sekresi insulin yang tidak normal menjadi

kunci dari berkembangnya DM tipe 2. Obesitas, terutama tipe sentral,

sering ditemukan pada penderita DM tipe 2. Pada tahap awal, toleransi

glukosa hampir normal karena sel-sel B pankreas mengkompensasi

dengan meningkatkan produksi insulin. Ketika resistensi insulin dan

hiperinsulinemia kompensatorik terus terjadi, pankreas tidak mampu

mempertahankan keadaan hiperinsulinemia tersebut. Akibatnya, terjadi

gangguan toleransi glukosa, yang ditandai dengan peningkatan glukosa

darah setelah makan. Setelah itu, penurunan sekresi insulin dan

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 3

peningkatan produksi glukosa hati berlanjut pada diabetes berat

dengan hiperglikemia saat puasa dan kegagalan sel beta.

Berdasarkan studi terbaru dikatakan bahwa dalam timbulnya DM

tipe 2 terdapat pengaruh faktor genetik yaitu transcription factor 7–like-

2 (TCF7L2) pada kromosom 10q yang mengkode faktor transkripsi pada

WNT signaling pathway. Berbeda dengan DM tipe 1 penyakit ini tidak

berhubungan dengan gen yang mengatur toleransi dan regulasi imun

seperti HLA, CTLA4, dll.

Ada 4 karakteristik penyebab DM tipe 2, yaitu resistensi insulin,

berkurangnya sekresi insulin, dan meningkatnya produksi glukosa hati,

dan metabolisme lemak yang abnormal.

A. Resistensi Insulin

Resistensi insulin adalah resistensi terhadap efek insulin pada

uptake, metabolisme, dan penyimpanan glukosa. Hal tersebut

dapat terjadi akibat defek genetik dan obesitas. Menurunnya

kemampuan insulin untuk berfungsi dengan efektif pada jaringan

perifer merupakan gambaran DM tipe 2.

Mekanisme resistensi insulin umumnya disebabkan oleh gangguan

pascareseptor insulin. Polimorfisme pada IRS-1 (Gambar B-1)

berhubungan dengan intoleransi glukosa dan meningkatkan

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 4

kemungkinan bahwa polimorfisme dari berbagai molekul

pascareseptor dapat berkombinasi dan memunculkan keadaan

yang resisten terhadap insulin. Resistensi insulin terjadi akibat

gangguan persinyalan PI-3-kinase yang mengurangi translokasi

glucose transporter (GLUT) 4 ke membran plasma.

Gambar B-1 : mekanisme kerja insulin

Ada 3 hal yang berperan dalam resistensi insulin terkait

obesitas, yaitu:

1. Asam lemak bebas (free fatty acids/FFA)

2. Peningkatan trigliserida intraselular dan produk metabolisme

asam lemak menurunkan efek insulin yang berlanjut pada

resistensi insulin.

3. Adipokin

4. Leptin dan adiponektin meningkatkan kepekaan insulin,

sedangkan resistin meningkatkan resistensi insulin.

5. PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor gamma)

dan TZD (thiazolidinediones)

PPAR merupakan reseptor intrasel yang meningkatkan

kepekaan insulin. TZD merupakan antioksidan (antidiabetik) yang

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 5

mampu berikatan dengan PPAR sehingga menurunkan resistensi

insulin.

Gambar B-2. Hubungan Obesitas dengan Resistensi Insulin

Berikut ini merupakan table berisi hal – hal yang dapat

menurunkan respon terhadap insulin :

Factors Reducing Response to Insulin

Prereceptor inhibitors: Insulin antibodies 

Receptor inhibitors: 

Insulin receptor autoantibodies

"Down-regulation" of receptors by hyperinsulinism:

Primary hyperinsulinism (B cell adenoma)

Hyperinsulinism, secondary to a postreceptor defect (obesity,

Cushing's syndrome, acromegaly, pregnancy) or prolonged

hyperglycemia (diabetes mellitus, post-glucose tolerance test)

Postreceptor influences: 

Poor responsiveness of principal target organs: obesity, hepatic

disease, muscle inactivity

Hormonal excess: glucocorticoids, growth hormone, oral

contraceptive agents, progesterone, human chorionic

somatomammotropin, catecholamines, thyroxine

B. Gangguan

Sekresi Insulin

Sekresi insulin dan

sensitivitasnya

saling

berhubungan.

Pada DM tipe 2,

sekresi insulin

meningkat sebagai

respon terhadap

resistensi insulin

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 6

untuk memperta-hankan toleransi glukosa. Namun, lama kelamaan

sel beta kelelahan mem-produksi insulin sehingga terjadi

kegagalan sel β Gambar B-3).

Gambar B-3. Progres Timbulnya DM

Kegagalan sel β ini tidak terjadi pada semua penderita DM tipe

2 sehingga diduga ada pengaruh faktor intrinsik berupa faktor

genetik yaitu gen diabetogenik TCF7L2.2 Polipeptida amiloid pada

pulau Langerhans (amilin) disekresikan oleh sel beta dan

membentuk deposit fibriler amiloid pada pankreas penderita DM

tipe 2 jangka panjang. Diduga bahwa amiloid ini bersifat sitotoksik

terhadap sel sehingga massa sel β berkurang. Dapat disimpulkan

bahwa disfungsi yang terjadi dapat bersifat kualitatif (sel beta tidak

mampu mempertahankan hiperinsulinemia) atau kuantitatif

(populasi sel beta berkurang). Kedua hal tersebut dapat

disebabkan oleh toksisitas glukosa dan lipotoksisitas.

C. Peningkatan Produksi Glukosa Hati

Ketika tubuh semakin resisten terhadap insulin, kadar gula

darah yang tinggi akan memaksa tubuh mensekresikan insulin

secara terus menerus ke dalam sirkulasi darah (hiperinsulinemia).

Pada keadaan normal, seharusnya hal ini dapat membuat glukosa

dikonversi menjadi glikogen dan kolesterol. Akan tetapi, pada

pasien DM yang resisten terhadap insulin, hal ini tidak terjadi dan

sebaliknya ketiadaan respon terhadap insulin mengakibatkan hati

terus menerus memproduksi glukosa (glukoneogenesis). Hal ini

pada akhirnya akan berujung pada terjadinya hiperglikemia.

Produksi gula hati baru akan terus meningkat akibat terjadinya

ketidaknormalan sekresi insulin dan munculnya resistensi insulin di

otot rangka.

D. Abnormalitas Metabolik

1. Abnormalitas metabolisme otot dan lemak

Resistensi insulin bersifat relatif karena hiperinsulinemia

dapat menormalkan kadar gula darah. Akibat resistensi

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 7

insulin, penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif insulin

berkurang, sedangkan hepatic glucose output bertambah

sehingga menyebabkan hiperglikemia.

Akumulasi lipid dalam serat otot rangka, yang

mengganggu fosforilasi oksidatif dan penurunan produksi ATP

mitokondria yang dirangsang insulin, menghasilkan reactive

oxygen species (ROS), seperti lipid peroksida. Peningkatan

massa adiposit meningkatkan kadar asam lemak bebas dan

produk adiposit lainnya. Selain mengatur berat badan, nafsu

makan, dan energy expenditure, adipokin mengatur

sensitivitas insulin. Peningkatan produksi asam lemak bebas

dan beberapa adipokin menyebabkan resistensi insulin pada

otot rangka dan hati. Misalnya, asam lemak bebas mengurangi

penggunaan glukosa pada otot rangka, merangsang produksi

glukosa dari hati, dan mengganggu fungsi sel beta.

Di sisi lain, produksi adiponektin berkurang pada obesitas

dan menyebabkan resistensi insulin hepatik. Adiponektin

memegang peranan penting dalam resistensi insulin yang

dihubungkan dengan struktur molekul dan mekanisme

kerjanya yaitu menurunkan kandungan trigliserida,

mengaktivasi PPAR-α dan AMP-Kinase. Kadar adponektin yang

rendah merupakan salah satu faktor risiko dan prediktor

terjadinya diabetes melitus tipe 2. Selain itu, beberapa produk

adiposit dan adipokin merangsang inflamasi sehingga terjadi

peningkatan IL-6 dan C-reactive protein pada DM tipe 2.

2. Peningkatan produksi glukosa dan lipid hati

Pada DM tipe 2, resistensi insulin pada hati

menggambarkan kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan

glukoneogenesis sehingga terjadi hiperglikemia saat puasa

dan penurunan penyimpanan glikogen hati setelah makan.1

Peningkatan produksi glukosa hati terjadi pada tahap awal

diabetes, setelah terjadi abnormalitas sekresi insulin dan

resistensi insulin pada otot rangka. Akibatnya, banyak asam

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 8

lemak bebas keluar dari adiposit sehingga terjadi peningkatan

sintesis lipid (VLDL dan trigliserida) dalam hepatosit.

Penyimpanan lipid (steatosis) dalam hati dapat berlanjut pada

penyakit perlemakan hati nonalkoholik dan abnormalitas

fungsi hati. Selain itu, keadaan tersebut menyebabkan

dislipidemia pada penderita DM tipe 2, yaitu peningkatan

trigliserida, peningkatan LDL, dan penurunan HDL.

III. RINGKASAN DM 1 VS DM 2

  Type 1 Diabetes Mellitus Type 2 Diabetes Mellitus

CLINICAL

  Onset: usually childhood and

adolescence

Onset: usually adult; increasing

incidence in childhood and

adolescence

Normal weight or weight loss

preceding diagnosis

Vast majority are obese (80%)

Progressive decrease in insulin

levels

Increased blood insulin (early);

normal or moderate decrease in

insulin (late)

Circulating islet autoantibodies

(anti-insulin, anti-GAD, anti-

ICA512)

No islet auto-antibodies

Diabetic ketoacidosis in

absence of insulin therapy

Nonketotic hyperosmolar coma more

common

GENETICS

  Major linkage to MHC class I

and II genes; also linked to

polymorphisms in CTLA4 and

PTPN22, and insulin gene

VNTRs

No HLA linkage; linkage to candidate

diabetogenic and obesity-related

genes (TCF7L2, PPARG, FTO, etc.)

PATHOGENESIS

  Dysfunction in regulatory T

cells (Tregs) leading to

Insulin resistance in peripheral

tissues, failure of compensation by β-

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 9

breakdown in self-tolerance to

islet auto-antigens

cells

Multiple obesity-associated factors

(circulating nonesterified fatty acids,

inflammatory mediators,

adipocytokines) linked to

pathogenesis of insulin resistance

PATHOLOGY

  Insulitis (inflammatory

infiltrate of T cells and

macrophages)

No insulitis; amyloid deposition in

islets

β-cell depletion, islet atrophy Mild β-cell depletion

DAFTAR PUSTAKA

1. Fauci, et al. Harrison's : Principles of Internal Medicine. 17th edition.

USA : McGraw-Hill, inc.,2008.

2. Maitra A, Abbas AK. The endocrine system. Robbins and Cotran

Pathologic Basis of Disease. Edisi ke-7. Philadelphia: Elsevier

Saunders; 2005.

3. Umar H, Adam J. Low Adiponectin Levels and The Risk of Type 2

Diabetes Mellitus. The Indonesian Journal of Medical Science Volume

2. 2009 Januari (1) : 56-60.

4. German MS, Masharani U. Pancreatic hormones and diabetes

mellitus. Greenspan’s basic and clinical endocrinology. Edisi ke-8.

USA: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2007.

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 10