Papel del endotelio en la fisiopatología de la eclampsia
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Papel del endotelio en la fisiopatología de la eclampsia El endotelio(del griego "endo"(ἐνδο) que es 'dentro' y "thēl"(θηλή) que significa 'pezón' por consiguiente 'tejido con formas apezonadas') es un tejido que recubre el interior de todos los vasos sanguíneos, incluido el corazón, donde se llama endocardio. Ha dejado de considerarse una simple barrera que contiene al plasma y a las células de la sangre, que permite el intercambio de nutrientes y desechos total en un adulto de 70 kilogramos, tiene una longitud de 50 micrómetros y un ancho promedio de 10 micrómetros. Sus células consumen gran cantidad de energía debido a su activo metabolismo. La superficie de las células endoteliales está recubierta de receptores que permiten al endotelio realizar múltiples funciones, las cuales se encuentran en continua investigación. Por eso la disfunción endotelial es la responsable de numerosas enfermedades como la arteriosclerosis, la hipertensión arterial, la sepsis, la trombosis, la vasculitis, hemorragias, etc. Funciones Es importante destacar el papel del endotelio como secretor de óxido nítrico (NO), un potente
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Papel del endotelio en la fisiopatología de la eclampsia
El endotelio(del griego "endo"(ἐνδο) que es 'dentro' y "thēl"(θηλή) que significa 'pezón' por consiguiente 'tejido con formas apezonadas') es un tejido que recubre el interior de todos los vasos sanguíneos, incluido el corazón, donde se llama endocardio. Ha dejado de considerarse una simple barrera que contiene al plasma y a las células de la sangre, que permite el intercambio de nutrientes y desechos total en un adulto de 70 kilogramos, tiene una longitud de 50 micrómetros y un ancho promedio de 10 micrómetros. Sus células consumen gran cantidad de energía debido a su activo metabolismo. La superficie de las células endoteliales está recubierta de receptores que permiten al endotelio realizar múltiples funciones, las cuales se encuentran en continua investigación. Por eso la disfunción endotelial es la responsable de numerosas enfermedades como la arteriosclerosis, la hipertensión arterial, la sepsis, la trombosis, la vasculitis, hemorragias, etc.
Funciones
Es importante destacar el papel del endotelio como secretor de óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador que en disfunciones endoteliales puede disminuir, lo que significa un factor de riesgo para la circulación de riesgo coronario junto a las dislipidemias(infarto de miocardio). Mantiene el tono
vascular dilatado en la proporción exacta para conservar la presión arterial en valores normales y permitir la perfusión tisular. El endotelio, además de la acción antiagregante plaquetaría relacionada con el efecto del NO, produce prostaciclinas antiagregantes, y una acción fibrinolítica relacionada con la síntesis y secreción del activador del plasminógeno tisular. El endotelio normalmente proporciona una superficie no trombogénica, ya que contiene, por ejemplo, sulfato de heparán que actúa como un cofactor para la activación de la antitrombina, una proteasa que inactiva varios factores en la cascada de coagulación. Ayuda en la formación de nuevos vasos sanguíneos angiogénesis. Se involucra en la vasoconstricción y la vasodilatación, y por lo tanto el control de la presión arterial.
Patología
La disfunción endotelial, o la pérdida de la función endotelial adecuada, es una característica de las enfermedades vasculares, y es a menudo considerado como un evento temprano clave en el desarrollo de la aterosclerosis. El mecanismo más predominante de la disfunción endotelial es el aumento de especies reactivas del oxígeno, que puede deteriorar la producción de óxido nítrico y la actividad a través de varios mecanismos. Se habla de disfunción endotelial cuando el endotelio no está cumpliendo adecuadamente su rol. Cada vez hay más evidencias que asocian disfunción endotelial con hipercolesterolemia, hipertensión, tabaquismo, diabetes y otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Estructura
Está conformado por unos orificios y vesículas pinocíticas y endocíticas, es también un tipo de epitelio plano monoestratificado (de una sola capa), formado por células endoteliales.
Endotelio vascular
Es aquel tipo de epitelio simple que se encuentra tapizando el interior de los vasos sanguíneos y que, en los capilares, constituye por sí solo la pared de estos vasos. Se deriva de la capa mesodérmica esplácnica del embrión (siendo sus células progenitoras los hemangioblastos).
Función Endotelial Vascular
El Premio Nobel de Fisiología y Medicina 1998 fue entregado a investigadores que establecieron algunos mecanismos bioquímicos de la función del endotelio vascular. La disfunción endotelial constituye, probablemente, un paso inicial y básico en la progresión de la ateroesclerosis. Primeros resultados del estudio de intervención del proyecto.
Tan importantes son estos nuevos conceptos y conocimientos, que la Academia Sueca ha otorgado el Premio Nobel de Fiosiología y Medicina 1998 a tres investigadores que han establecido los mecanismos bioquímicos de la función endotelial. Robert Furchgott, Ferid Murad y Louis Ignarro han trabajado separadamente, en los últimos veinte años, estudiando la participación del endotelio vascular en la regulación del tono vasomotor. En estas investigaciones presumieron la existencia de una sustancia capaz de relajar las células musculares lisas de los vasos sanguíneos. Posteriormente aislaron e identificaron la sustancia hipotetizada: el óxido nítrico, un gas producido por las células
endoteliales que, disuelto en los fluidos biológicos, relaja las células musculares lisas contiguas al endotelio y dilata de este modo al vaso sanguíneo. Literalmente, miles de artículos científicos han ampliado las funciones fisiológicas del óxido nítrico, el cual se considera el principal regulador de las funciones del endotelio normal. Este gas opera como mensajero extracelular: liberado por una célula, regula la función de otra célula.
INTRODUCCIÓN
Hemos ingresado al Siglo XXI y seguimossin conocer la etiología de la preeclampsia-eclampsia. Por los nuevos conocimientos de la fisiopatología de la enfermedad, la denominación de hipertensión inducida por el embarazo utilizada en la última década- no se ajusta a los hallazgos clínicos de la enfermedad. Así, mientras la hipertensión es un signo importante del proceso, ella es consecuencia de la enfermedad y no la causa, y parecería tener el papel de compensar la disminución del flujo sanguíneo materno fetal. Además, a pesar que la proteinuria no siempre ocurre y el edema se presenta en muchas mujeres sin la enfermedad, se ha preferido regresar al término de preeclampsia-eclampsia, por la presencia de estos signos en la enfermedad, aunque todos ellos pueden estar ausentes. En algunas mujeres, la compensación a las variaciones fisiológicas del embarazo se resquebraja y ocurre la enfermedad multisistémica severa que los ginecoobstetras, nefrólogos, inmunólogos, cardiólogos entre otros conocemos como preeclampsia.
La morbimortalidad materna asociada a la preeclampsia es por hemorragia intracerebral, eclampsia o por disfunción de órgano terminal, siendo secuelas de la enfermedad la hipertensión
secundaria persistente, morbilidad neurológica
y alteración renal.Anales de la Facultad de Medicina Vol. 64, Nº 1 - 2003
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EL ENDOTELIO
El endotelio ha sido visto por largo tiempo como una membrana inerte, semipermeable, existente entre la sangre y la pared del vaso. Hoy día dicho concepto ha cambiado totalmente y se observa al endotelio como un importante órgano endocrino, grande y muy activo, responsable de un número de funciones fisiológicas vitales.
Se encuentra mensajero ARN (ARNm) y proteína del receptor de hormona gonadotropinacoriónica/hormona luteinizante (hCG/LH) en las capas del músculo liso endotelial y vascular de las arterias del útero. El tono vascular depende del estímulo del nervio neurogénico periarterial y de la secreción de sustancias endoteliales. La causa bioquímica más evidente del proceso contracción/relajación del músculo liso vascular reside en la variación en la concentración de Ca2+ citosólico. Así, el calcio libre intracelular es el mayor determinante del tono vascular. La disfunción de la célula endotelial se acompaña por disminución en la producción y/o secreción de óxido nítrico (NO) y aumento de los factores contráctiles. Ello induce a la movilización de los depósitos extra- e intracelulares. La contracción del músculo liso ante la hipoxia es mediada por acúmulo de Ca2+intracelular. Es válido recordar que la preeclampsia se asocia en muchas gestantes con ingesta dietética baja de calcio, que aparentemente mejora con la administración de suplementos de calcio.
El endotelio intacto tiene propiedades anticoagulantes. Mientras tanto, el endotelio dañado activa las células
endoteliales y aumenta la sensibilidad a los agentes vasopresores, promoviendo la coagulación
SUSTANCIAS ENDOTELIALES
El endotelio influye en el tono vascular produciendo sustancias relajantes o vasodilatadoras:
Prostaciclina (PGI2), óxido nítrico (NO, derivado de l-arginina) y factor hiperpolarizante derivado del endotelio (probable metabolito del ácido araquidónico)
Sustancias vasoconstrictoras:
Endotelina, tromboxano (TxA2) y aniones superóxidos-. También el tono vascular está muy ligado al vasodilatador péptido natriurético atrial(ANP) y al sistema renina-angiotensina. Además, el endotelio expresa ectopeptidasas, que convierten la angiotensina I en angiotensina II, inactivan la bradiquinina y producen endotelina activa de la endotelina grande
La prostaciclina y el óxido nítrico pueden
inhibir la activación de las plaquetas, neutrófilos
y de sustancias, tales como el activador del
plasminógeno tisular (TPA), que previenen o
limitan la coagulación y el daño vascular. Los
glicosaminoglicanos de la membrana plasmática
de la célula endotelial son ricos en sulfatos de
heparina y así se unen a la antitrombina, aumentando su afinidad por la trombina, permitiendo su rápido aclaramiento.
Óxido nítrico
En el embarazo, la presión arterial disminuye en el primer trimestre, se regulariza en la mitad del embarazo y aumenta luego lentamente;el output cardíaco aumenta 40% y disminuye la reactividad al estímulo presor. La disminución de la presión arterial es por disminución de la resistencia vascular sistémica. En la segunda mitad del embarazo aumenta la resistencia vascular. El óxido nítrico (NO) contribuye a modular el tono en el árbol vascular de la vellosidad placentaria. Recordemos que la circulación fetoplacentaria no tiene inervación
Es decir, el óxido nítrico tiene papel importante en el control de la presión arterial
sistémica. La sintasa del óxido nítrico endotelial
(e-NOS) genera NO continuamente, que se difunde en el músculo subyacente, aumenta la
producción de cGMP y así media la
vasodilatación. Es inhibidor de la activación de
las plaquetas y neutrófilos y, si no se forma,
activará los neutrófilos, habrá vasoconstricción,
adhesión y agregación plaquetaria y liberación
de sustancias vasoconstrictoras.
Tratando de determinar la genética de la
preeclampsia, se ha observado que las mujeres
con cambios en un gen que parte partículas de
grasa tienen 4 veces el riesgo de desarrollar
preeclampsia (
21
). El gen de la sintasa del óxido
nítrico de la célula endotelial humana (eNOS)
es candidata de la susceptibilidad a la
preeclampsia/eclampsia. Es posible que el locus
resida en la región 7q36 (
22
).
Desde que el sincitiotrofoblasto delinea la
superficie placentaria y está en contacto directo
con la circulación materna, el NO producido en
el sincitiotrofoblasto puede prevenir la adhesión
de plaquetas y leucocitos en el espacio
intervilloso (
18
).Anales de la Facultad de Medicina Vol. 64, Nº 1 - 2003
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Prostaciclina
La prostaciclina (PgI
2
) derivada del endotelio
es un potente vasodilatador, antiagregante
plaquetario y estimula la secreción de renina.
En contraste, el tromboxano A2
(TxA2
), liberado por las plaquetas y metabolizado de
endoperóxidos por la sintasa de tromboxano, es
un potente vasoconstrictor y agregante
plaquetario. Es decir, estos derivados
eicosanoides tienen efectos contrarios en la trombosis y la hemostasis (
23
).
La deficiencia de PgI
2
encontrada en la
preeclampsia puede resultar en la sensibilización
de la angiotensina II. La alteración del balance
entre PgI
2
y TxA2
contribuiría a una mayor
reactividad plaquetaria y a daño vascular. En el
feto se reduce la producción de PgI
2
en los vasos
del cordón umbilical. La placenta forma más
TxA2
y menos PgI
2
. Las arterias umbilicales no
responden al estímulo para producir PgI
2
(
24
).
La PgI
2
puede inducir la secreción de
angiotensina II uteroplacentaria, que aumenta
la presión y mejora la perfusión, lo cual es un
estímulo extra para la secreción de PgI
2
y NO
por los vasos uteroplacentarios. Es decir, las
necesidades del feto se cubren a costa del incremento de la presión arterial materna. Como tal,
los efectos sobre la madre y el feto no se benefician con bajar la presión arterial con medicamentos, lo que debe ser tenido muy en cuenta
cuando pensemos en utilizar agentes
antihipertensivos en la preeclampsia.
La falla en producir PgI
2
en respuesta al estímulo fisiológico, puede resultar en mayor resistencia de la arteria umbilical debida a
vasoconstricción, especialmente por aumento en
la producción de TxA2
por la placenta; tampoco
existe reconocimiento de que hay daño vascular.
Esta alteración del balance ha promovido el
empleo de ácido acetilsalicílico para el tratamiento y la prevención de la preeclampsia, con
beneficio limitado (
25,26
).
Los factores vasoconstrictores liberados por
las células endoteliales son el péptido
endotelina, el tromboxano A2
y los aniones
superóxidos.
Endotelinas
Las endotelinas representan los factores
vasoconstrictores más potentes existentes. Ejercen la acción vasoconstrictora vía receptores
endotelina A (ETA) de los músculos lisos. Al
actuar vía receptores ETB permiten que el
endotelio libere NO y PgI
2
, inhibiendo la activación de las plaquetas.
Las endotelinas pueden liberar el activador
de plasminógeno tisular (tPA) y aumentar la
actividad fibrinolítica. Aumentan en la
preeclampsia, en correlación con el factor von
Willebrand y la fibronectina (
27
). Además, los
niveles de endotelina se encuentran elevados en
otras complicaciones obstétricas, como la insuficiencia orgánica múltiple de la preeclampsia
grave, el síndrome HELLP (hemólisis, enzimas
hepáticas elevadas, plaquetopenia), la
hipertensión resistente al tratamiento, en el aumento del péptido natriurético atrial. Su elevación se asocia a una menor síntesis de PgI
2
tisular
en los casos de hipertensión, insuficiencia
placentaria, RCIU, disfunción renal.
La alteración de la invasión trofoblástica y la
consecuente alteración de la perfusión placentaria
liberarían factores que activan la célula endotelial
universalmente, originando la disfunción
multisistémica de la preeclampsia. Este factor
puede ser liberado por la placenta o por el
neutrófilo activado y desaparece con el parto. La
incubación de las células endoteliales de las mujeres con preeclampsia in vitro aumenta los niveles de fibronectina celular, que media la agregación y activación de las plaquetas (
28
). La lenta
normalización de la fibronectina circulante refleja la también lenta recuperación del daño
endotelial en la preeclampsia, lo que tendría un
papel en mantener alta la presión arterial en el
puerperio. Por otro lado, la endotelina-1 declina
a la normalidad en el tercer día posparto, por lo
que no sería el mayor agente vasoconstrictor en
la fisiopatología de la preeclampsia (
29
).Anales de la Facultad de Medicina Vol. 64, Nº 1 - 2003
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ENDOTELIO Y COAGULACIÓN
El endotelio también controla la coagulación,
por expresión en superficie de la trombomodulina, que se une a la trombina, disminuyendo en simultáneo su afinidad por el
fibrinógeno y aumentando su habilidad en activar la proteína C. En efecto, la proteína C es un
anticoagulante que inactiva al factor Va, al factor VIII y al inhibidor del activador del
plasminógeno. También segrega el cofactor de
la proteína C –la proteína S- y los nucleótidos
de la adenina (vasodilatadores específicos)
Pero, el endotelio puede ser trombogénico,
al activar el factor von Willebrand, que estabiliza
al factor VIII y actúa como cofactor en la adherencia de las plaquetas. Segrega el factor
activador de plaquetas, que es un mediador importante en la producción plaqueta/fibrina. Estos factores normalmente promueven la coagulación local y la reparación en el sitio de daño
(
28
) (Tabla 2).
El endotelio puede actuar en la trombosis liberando el inhibidor del activador del
plasminógeno 1 (PAI-1), que contrarresta los
efectos fibrinolíticos del activador del
plasminógeno de tipo tisular (t-PA) y previene
o limita la coagulación y el daño vascular (
18,30
).
Se ha observado que las células citotrofoblásticas
aisladas de la placenta y del lecho placentario
Tabla 2.- Productos de la célula endotelial y homeostasis vascular.
Producto Secretado Expresado/unido Función
a superficie
Prostaciclina + Inhibición plaqueta y neutrófilo
Vasodilatador
Óxido nítrico + Inhibición plaqueta y neutrófilo
Vasodilatador
Endotelina + Vasoconstricción
Ectonucleotidasas + Tono vascular, función plaquetaria
Factor activador plaquetas + + Activación plaquetas, función
leucocitaria
Factor Von Willebrand + + Promueve coagulación, adherencia
de plaquetas
Factor tisular + Promueve coagulación
Sitios unión para factores + Promueve coagulación
Va, Xa, IXa
Trombomodulina + + Promueve coagulación
Glicosaminoglicano + + Promueve coagulación
Proteína C, proteína S + + Promueven coagulación
Activador plasminógeno tisular + + Aumenta fibrinólisis
Inhibidor activada plasminógeno + + Aumenta fibrinólisis
Moléculas adhesión celular Promueven adhesión leucocitos
VCAM-1, selectina P
ICAM-2, selectina E, PECAM-1
Citoquinas, ej. IL-1, IL-6, + Numerosos efectos en sistema inmune
IL-8, fact estimulantes colonia
VCAM: Molécula de adhesión de la célula endotelial vascular
ICAM: Molécula de adhesión intercelular
PECAM: Molécula de adhesión de la célula endotelial plaquetariaAnales de la Facultad de Medicina Vol. 64, Nº 1 - 2003
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en los casos de restricción de crecimiento fetal
(RCIU) expresan aumento de PAI-1, así como
menor actividad del activador de plasminógeno,
comparado con las células trofoblásticas en el
embarazo normal. El aumento en la producción
de PAI-1 restringiría la invasión endovascular
del trofoblasto, muy temprano en el embarazo,
al aumentar el depósito de fibrina y disminuir
el flujo uteroplacentario en los embarazos con
RCIU (
31
).
Normalmente, el endotelio, las plaquetas y
los neutrófilos interactúan en homeostasis. La
denudación del endotelio ocasiona trombosis. De
manera similar, la disfunción del endotelio lo
transforma de no trombogénico a una superficie
trombogénica. También puede regular los
neutrófilos y la adhesión y activación
plaquetaria, ello por medio de la expresión y
secreción de moléculas de adhesión celular.
La coagulación sanguínea consiste en una
serie compleja de eventos que culminan en una
fibrina insoluble. El sistema enzimático
fibrinolítico es el mecanismo fisiológico que
extrae esta fibrina. La alteración del balance
puede acarrear trombosis. En la preeclampsia
se activa la cascada de coagulación asociada a
la activación del sistema fibrinolítico (
32
).
La adaptación anatómica, fisiológica y
bioquímica en el embarazo normal ayuda a la
madre al reto hemostático de la separación
placentaria en el tercer período del parto; es
decir, favorece la hipercoagulabilidad. La
hipercoagulabilidad es también estimulada en la
preeclampsia y eclampsia por disfunción de la
célula endotelial, en respuesta a factor o factores desconocidos. Así, puede originar coagulación intravascular diseminada (CID), compensada o no, responsable de gran morbimortalidad
materna y fetal (
33
).
Se ha encontrado que la activación de una
nueva protrombinasa procoagulante, la
protrombinasa fg12, por citoquinas tipo Th1,
puede ocasionar aborto o preeclampsia y/o RCIU.
El estrés o la acción de la endotoxina y de
antígenos que ocasionan una respuesta de la
citoquina Th1 aumentan los niveles de
protrombinasa Fg12 en el trofoblasto y la decidua,
resultando en aborto espontáneo de los embriones inmunogenéticamente “más débiles» (
34,35
).
ACTIVACIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS
Los neutrófilos activados liberan sustancias
que pueden mediar el daño vascular, incluyendo el contenido de los gránulos de neutrófilos,
como las elastasas y otras proteasas. Se liberan
especies de oxígeno tóxicas, que producen
peroxidación lipídica de membrana, lisis de cé-
lulas endoteliales y aumento de la permeabilidad y reactividad vascular (
2
).
Cuando los neutrófilos son activados, ruedan por la superficie endotelial de la pared
vascular y, en sitios específicos, se aplanan para
pasar al espacio subendotelial. La adherencia
de los neutrófilos al endotelio es mediada por
moléculas de adhesión celular expresadas en el
endotelio y en los leucocitos circulantes; en estas moléculas se encuentran las de la superfamilia
de las inmunoglobulinas, las integrinas,
selectinas, cadherinas (
36
).
En la superficie endotelial, las moléculas de
adhesión celular que reclutan los leucocitos al
endotelio son la selectina E y la selectina P, las
moléculas de adhesión celular 1 y 2 (ICAM-1,
ICAM-2) y la molécula de adhesión celular del
endotelio vascular 1 (VICAM-1). La selectina
E y las ICAM-1 y VCAM-1 se expresan nada o
poco en las células endoteliales, pero aumentan
por acción de las citoquinas proinflamatorias
TNFα e IL-1 (
37-40
).
Las citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNFα,
la antagonista del receptor de IL-1 –que contrarresta a la IL-1) pueden activar los leucocitos y
aumentar la expresión de las moléculas de adhesión celular en las células endoteliales (Figura 1).
Existe aumento de la producción de
superóxidos de los neutrófilos, que pueden inhibir la síntesis de ciclooxigenasa y de sintasa
PgI2. El aumento de las especies reactivas deAnales de la Facultad de Medicina Vol. 64, Nº 1 - 2003
49
O2
puede reorientar la vía del ácido araquidónico
celular de la PgI
2
a TxA2
. Además, disminuyen
los antioxidantes (
41,42
).
La alteración de la apoptosis de los neutrófilos
puede explicar la neutrofilia asociada al embarazo normal. En las preeclámpticas, los neutrófilos
activados permanecen en la circulación y pueden
contribuir a la persistencia de la preeclampsia
posparto. Los neutrófilos parecen modular la
variación en la respuesta materna (
43
).
Como resumen sobre la activación de los
neutrófilos, podemos decir que factores producidos por la placenta pueden activar los
neutrófilos, al aumentar la generación de
superóxidos y modular la expresión de las moléculas de adhesión. El incremento de expresión de la molécula de adhesión de superficie
CD11 puede ser responsable de la mayor adhesión neutrófilo-endotelio inducida por factores
derivados de las placentas en las mujeres con
preeclampsia (
44
).
LÍPIDOS, DAÑO ENDOTELIAL Y
PREECLAMPSIA
Además, las citoquinas que actúan sobre las
células endoteliales o son liberadas por ellas pueden afectar muchos otros aspectos de la función
del endotelio. Las células endoteliales pueden
modificar el colesterol LDL, originando LDL
oxidado dañino. Y las células endoteliales dañadas son fuentes de factores de crecimiento (
18
).
El metabolismo lípido anormal puede tener
rol en la etiopatogenia. Hay aumento de los
peróxidos lipídicos, lo que puede inhibir la síntesis PgI
2
, pero no de TxA2
. También hay aumento de autoanticuerpos a LDL oxidado. Los
vasos deciduales muestran necrosis fibrinoide
de la pared vascular y acumulación focal de
macrófagos cargados de lípidos -similar a lo que
ocurre en la ateroesclerosis-, por peroxidación
lipídica (
45-47
).
El plasma de las mujeres con preeclampsia
puede alterar la relajación del miometrio
vascular, actividad dependiente de endotelio.
Una relación entre la apolipoproteína A1
y el
comportamiento endotelial respalda la idea de
que el metabolismo lípido alterado pueda estar
involucrado en la disfunción endotelial característica de la preeclampsia (
48
),
Se ha visto que la melatonina protege la producción de NO en el endotelio de las arterias
umbilicales contra la inhibición inducida por el
LDL oxidado, seguramente por su habilidad de
eliminar los radicales hidroxilo (
49
).
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EN
LA UNIDAD FETOPLACENTARIA
Las células endoteliales de las venas en el
tejido villoso de placenta y del ombligo pueden
regular el sistema renina-angiotensina de la unidad fetoplacentaria. En respuesta a condiciones
de hipoxia, la unidad fetoplacentaria induciría
la actividad de la enzima convertidora de
angiotensina (ACE) en la placenta, lo que permitiría regular la circulación fetal (
50
).
INVASIÓN TROFOBLÁSTICA Y
MODIFICACIÓN DE VASOS UTERINOS
La invasión trofoblástica y la modificación
de vasos uterinos son características importanFigura 1.- Activación de los neutrófilos y aumento
de expresión de las moléculas de adhesión
originadas por citoquinas proinflamatorias.
Activación de neutrófilos
Moléculas de adhesión
Reclutan leucocitos al endotelio:
selectinas E y P, ICAM-1, ICAM-2 y VICAM-1
TNFα e IL-1 aumentan expresión
Adherencia de
leucocitos a
endotelio:
- Igs
- Integrinas
- Selectinas
- Cadherinas
Endotelio Endotelio
Leucocitos Leucocitos
Expresión Expresión
Espacio subendotelialAnales de la Facultad de Medicina Vol. 64, Nº 1 - 2003
50
tes en la placentación de los mamíferos. Las
arterias del endometrio son invadidas por el
trofoblasto y así se establece el flujo sanguíneo
placentario definitivo (
51
).
En la placenta en desarrollo del roedor, las
células trofoblásticas gigantes terciarias (tGTCs)
invaden profundamente las arterias y el estroma
decidualizado del endometrio. Las células
trofoblásticas, en su diferenciación a tGTCs, se
separan de la zona apical de las células del
endotelio (CE), se redondean y muestran un citoplasma muy basofílico y núcleos redondos (Figura 2). Estas tGTCs se muestran por primera
vez a los 10 días posconcepción. Las tGTCs
migran desde la zona de unión de la placenta a
la superficie interna de la laguna central, migración que puede ser asimétrica, en un lado
más rápido que en el otro (en el otro se ve
endotelio libre de tGTCs). La migración se restringe inicialmente por la laguna central y más
tarde por el canal arterial central. En los días
subsiguientes, la migración de tGTC es a lo largo del canal arterial central de la parte fetal de
la placenta a la zona de miometrio, es decir, va
en sentido contrario al flujo sanguíneo arterial.
La mayoría de tGTCs endovasculares se muestran en los vasos dentro del endometrio
decidualizado y a tres cuartas partes de la
interfase endometrio-miometrio. Pero, también
pueden ser vistas en la parte miometrial de la
arteria (Figura 3).
Desde el día 13 posconcepción, las tGTCs
varían el endotelio de estos vasos. Mientras en
la parte fetal de la placenta, las tGTCs pueden
formar una multicapa en la arteria, en la parte
materna de la placenta con más frecuencia forman una capa adosada a la pared interna de la
arteria. En algunos casos, se ve grupos de
tGTCs que llenan parcialmente el lumen
arterial, pero no parecen afectar el flujo sanguíneo.
La placentación en la placenta hemocorial se
caracteriza por invasión extensa de las células
trofoblásticas en el endometrio. Las tGTCs invaden más profundamente. La invasión de la
pared arterial trae cambios fisiológicos sustanciales para que haya un flujo sanguíneo apropiado a la placenta en desarrollo. Por otro lado,
la ausencia de modificación de la pared arterial
puede traer complicaciones del embarazo, como
hipertensión, restricción del crecimiento del
embrión, preeclampsia, entre otros (Figura 4).
Hay dos tipos de invasión de tGTC en la rata:
a) la endovascular es la principal, que la realiza
a lo largo de la superficie interna de la pared
arterial, contra el flujo sanguíneo; y b) la
intersticial, vía el espacio extracelular de la
decidua basalis hacia el canal arterial central.
En las placentas humana y del macaco existen
ambos tipos, mientras en varias especies de
roedores (ratón, rata, hamster) predomina la
invasión tipo endovascular (
51
).
Invasión y respuesta inmune
No puede descartarse que la invasión profunda del endometrio por el trofoblasto prevenga la reacción de rechazo del embrión antigénico
por el organismo materno. Probablemente, las
células trofoblásticas invasoras producen hormonas que controlan la respuesta inmune del
endometrio (
51
).
En la respuesta inmune activa en el embarazo hay mayor actividad de anticuerpos
antiendoteliales (AECA). Ello sugiere el papel
de los autoanticuerpos como factor que contribuye a la tolerancia fetal. La alteración de la
regulación inmune, como la disminución de IgMAECA en el suero de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), puede contribuir a alterar la función reproductiva (
52
).
Adhesividad de célula trofoblástica
La capacidad de adhesividad es esencial para
prevenir la descamación de la célula
trofoblástica por el flujo sanguíneo contracorriente, así como, su diseminación por la sangre a sitios ectópicos del organismo materno.
Existe cadherina-E en los trofoblastos que se
diferencian a fenotipo invasivo. Se veAnales de la Facultad de Medicina Vol. 64, Nº 1 - 2003
51
cadherina-E en los citotrofoblastos villosos y
trofoblastos intermedios que no proliferan (IT),
en las columnas e islas celulares de las placentas
intrauterina, ectópica y en la mola parcial. Los
trofoblastos que se transforman en mesénquima
epitelial (EMT) y se separan de las columnas
de células distales y de los trofoblastos
extravillosos intersticiales (EVT) aislados más
profundos no tienen cadherina-E. Los
trofoblastos intraluminales, endovasculares y
perivasculares adyacentes a los vasos maternos son también cadherina-E positivos, pero
con un patrón muy variable según la edad
gestacional. Esta variación temporal en la expresión de cadherina-E en los trofoblastos
extravillosos les permite tener un potencial
migrante e invasivo. La cadherina-E funcional
puede restaurarse cuando los trofoblastos se
agregan en la decidua y en la pared vascular,
al completar su migración (
53
).
Factores angiogénicos
El desarrollo de la villosidad placentaria requiere la acción coordinada de factores
angiogénicos en las células endoteliales y
trofoblásticas. Un símil al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el VEGF-C,
aumenta la permeabilidad vascular y la proliferación/migración de la célula del endotelio.
Existen receptores de VEGFR-2 y VEGFR-3
funcionales en el trofoblasto. La disminución
en la expresión de VEGF-C y VEGFR-3 contribuirían al desarrollo anormal de la villosidad
en la placenta de fetos RCIU (
54-56
).
El factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) induce aumento de la PgI2, pero no de
NO, Las células estimuladas con plasma de
Figura 2.- Las células trofoblásticas
se separan de la zona apical de
las células del endotelio.
Figura 3.- La mayoría de células trofoblásticas
gigantes se muestran dentro de los vasos
del endometrio decidualizado.
Figura 4.- Alteración de la inavsión trofoblástica
en la preeclampsia.
Invasión trofoblástica de arterias
y estroma decidualizado
Cél trofoblástica gigante terciaria tGCTs
Cél trofoblástica
Invasión trofoblástica embarazo
normal y en preeclampsia
Embarazo normal
Célula
Luz arteriolar
Célula
trofoblástica
Material
fibrinoide
Arteria espiral
O2
Parte
materna
Parte fetal de
placenta
Célula
endotelial
Luz arteriolar
Células
musculares
O2
Preeclampsia
Parte fetal de
placenta
Parte
materna
endotelial
Invasión trofoblástica
Zona de unió de la
placenta
arterial
central
Parte fetal de la placenta
Miometrio
Endometrio
Laguna
central
Laguna Canal Canal Anales de la Facultad de Medicina Vol. 64, Nº 1 - 2003
52
gestantes con preeclampsia aumentan la producción de PgI
2
y NO. El incremento en PgI
2
por el
suero de mujeres con preeclampsia no ocurre
en presencia de anticuerpo anti-VEGF. El VEGF
altera la función de la célula endotelial de manera análoga a la del plasma de mujeres con
preeclampsia (
57,58
).
CONCLUSIONES
La preeclampsia no es sólo una hipertensión
inducida por el embarazo, sino es secundaria a
interacciones que provienen de una perfusión
placentaria disminuida así como de la alteración en la función endotelial materna. La contribución materna es de factores que anteceden
al embarazo, influenciados por las adaptaciones metabólicas usuales. El endotelio y otros
blancos de los efectos de estas interacciones son
más sensibles a las grandes modificaciones del
embarazo, por activación de la cascada
inflamatoria normal del embarazo.
Parte de la respuesta a la disminución de la
perfusión placentaria puede ser por adaptación
del feto a la menor cantidad de nutrientes recibidos, lo que debe tenerse en cuenta al elegir
medicamentos a ser usados, así como, nos obliga a un seguimiento meticuloso del feto y del
recién nacido. El punto de convergencia de esta
interacción es a nivel del estrés oxidativo.
No hay un gen único que explique la
preeclampsia, pero conocer la predisposición
materna permite prevenir la preeclampsia en un
grupo de mujeres (
1,59
).
Dada la prevalencia importante de la enfermedad, creo que es necesario que representantes
de las diversas instituciones maternoperinatales
del país nos sentemos a revisar la realidad de la
preeclampsia-eclampsia en nuestro medio, incluyendo la verdadera incidencia de esta entidad,
ya que un reciente estudio prospectivo nacional
en Ecuador encontró una incidencia de
preeclampsia y eclampsia de 22% en dicho país
(
60
), lo cual duplicaría los hallazgos de algunos
puntos del Perú (Tabla 1).
Espero contribuir con esta revisión a los avances en el conocimiento de la fisiopatología
biomolecular de la preeclampsia.
El endotelio, debido a su localización en la pared
vascular, está expuesto permanentemente a estímulos mecánicos como la fricción ejercida por el flujo
sanguíneo y la presión arterial. Además, las células
endoteliales reciben numerosos estímulos químicos,
humorales y celulares, y responden a ellos mediante la liberación de numerosos factores vasoactivos
(fig. 1). Las células endoteliales actúan, por tanto,
como un sistema receptor y emisor de señales, que
justifica por qué una hormona o la dinámica sanguínea pueden modificar la función vascular sin
tener acceso directo a los componentes de la pared
del vaso. El endotelio es considerado actualmente
como un auténtico «órgano» de regulación vascular
con acciones endocrina, paracrina y autocrina que
está implicado en procesos vasoactivos, metabólicos
e inmunes. Las funciones ejercidas por el endotelio
son múltiples
1, 2
:
a) función de barrera selectiva entre los compartimentos extra e intravascular, mediante la permeabilidad selectiva al tamaño y a la carga eléctrica,
b) regulación del tono vasomotor mediante las acciones de factores constrictores y relajantes de las
células musculares lisas,
c) regulación de la proliferación y crecimiento de
las células de la pared vascular, mediante las acciones de factores con actividades estimuladoras e
inhibidoras del crecimiento,
d) regulación de los procesos de agregación plaquetaria, coagulación y fibrinolisis,
e) regulación de la adhesión de leucocitos a las
células endoteliales.
Estas funciones se ejercen mediante las acciones integradas de numerosos agentes sintetizados y liberados
por el endotelio vascular
1, 2
como el óxido nítrico (NO),
el factor hiperpolarizante (EDHF), la prostaciclina,
(PGI2) la endotelina-1 (ET-1), el tromboxano A2 (TXA2),
las especies reactivas del oxígeno como los aniones superóxido e hidróxilo y el peróxido de hidrógeno, los
diversos factores estimuladores del crecimiento (PDGF,
VEGF, TGF, etcétera), moléculas de adhesión de leucocitos (ICAM-1, VCAM-1), factores que intervienen en
la coagulación como el factor tisular, la tromboplastina, factores reguladores de la fibrinolisis (t-PA y PAI-1)
y otros. Cabe mencionar de manera especial al NO
que tiene acciones relajantes del músculo liso vascular, anticrecimiento, antigregante plaquetario, antiadherente de leucocitos y estimulador de la fibrinolisis. Es
decir, el NO regula todas las funciones vasculares, por
lo que se considera el principal y más importante factor derivado del endotelio. Asimismo, cuando la síntesis y/o liberación de NO es deficiente la capacidad homeostática del endotelio vascular empeora y constituye
uno de los acontecimientos claves de la llamada disfunción endotelial. Como se comentará más adelante,
la deficiencia de NO no es la única manifestación de
la disfunción endotelial, pero sí la principal.
MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES
DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
HIPERTENSIVA
La disfunción endotelial no es homogénea en sus
características y su distribución, ya que varía en función de la patología a la que está asociada, así como
con el lecho vascular que se considere. Por ello, los
mecanismos que subyacen en su origen pueden ser
diferentes en función del factor de riesgo cardiovascular al que está asociada. En el caso de la disfunción endotelial asociada a hipertensión, el principal
mecanismo inductor y mediador de la disfunción endotelial sería los niveles elevados de presión y el
consiguiente aumento en las fuerzas circunferenciales y tangenciales antes mencionadas, que derivan
finalmente, en una alteración en la producción de
los factores producidos por el endotelio. Teóricamente, la reducida disponibilidad de NO observada
en la disfunción endotelial puede ser consecuencia
de una reducción de su producción y/o una mayor
degradación de este vasodilatador.
Degradación de NO. Estrés oxidativo
Las células endoteliales así como otros componentes de la pared vascular, producen numerosas especies reactivas de oxígeno como los aniones super-
óxido (·O2
–
) a través del metabolismo oxidativo en las
mitocondrias, o de diversas actividades enzimáticas
como las oxidasas dependientes de NADH/NADPH,
la xantina oxidasa, las ciclooxigenasas 1 y 2, la citocromo P450 reductasa, y otras, etcétera.
17
. Los aniones ·O2
–
son radicales libres con un electrón desapareado en su última órbita y tienen una gran capacidad
para unirse al NO, que es otro radical libre, formando el anión peroxinitrito (fig. 4). Los peroxinitritos carecen de la actividad relajante del NO, sobre
el músculo liso y participan en procesos de daño
celular (nitrosación de proteínas, peroxidación lipí-
dica, alteraciones de los ácidos nucleicos y de la expresión génica)
18
. Un aumento del estrés oxidativo,
consecuencia de la estimulación de enzimas que
median su formación o de la activación de células
inflamatorias en la pared vascular, se ha asociado
con la hipertensión. La administración intrabraquial
de vitamina C, que actúa como antioxidante y por
tanto agente inactivador del ·O2
–
, mejora la relajación dependiente de endotelio en pacientes hipertensos aunque no en sujetos normotensos, sugiriendo la existencia de un exceso de producción de
superóxido que inactiva el NO19
.
En la rata espontáneamente hipertensa, se ha detectado una mayor producción de ·O2
–
que en aniALTERACIONES DEL ENDOTELIO EN LA HIPERTENSIÓN
5males normotensos. Este incremento se ha observado
no sólo en los animales con hipertensión establecida,
sino también en aquellos que todavía no han desarrollado la hipertensión. Estos datos sugieren la posible participación de un aumento del estrés oxidativo
en el incremento de los niveles de presión arterial
20
.
En este sentido se ha observado que la administración tanto de superóxido dismutasa como de la xantina oxidasa, que reducen los niveles ·O2
–
a través de
diferentes mecanismos, disminuyen los niveles de presión arterial. Uno de los posibles mecanismos que
subyacen al incremento del estrés oxidativo en la hipertensión podría ser una activación del sistema renina-angiotensina ya que diferentes trabajos han observado que la administración crónica de angiotensina
II produce un incremento en los niveles de RNAm de
la p22phox uno de los componentes de la enzima
NADH/NADPH oxidasa
21, 22
. Este incremento se previno con el tratamiento con superóxido dismutasa
23
.
Alteraciones de la producción de óxido nítrico
Múltiples mecanismos pueden, a su vez, estar
implicados en una menor producción de NO entre
ellos podemos incluir una alteración en la enzima
que cataliza su síntesis, una menor disponibilidad
de su sustrato o incluso de alguno de los cofactores necesarios para su síntesis. El enzima que cataliza la síntesis endotelial de NO, la óxido nítrico
sintasa endotelial (NOSe), presenta diversos polimorfismos genéticos. Entre ellos el polimorfismo
Glu298Asp, que implica el cambio del ácido glutá-
mico en la posición 298 por ácido aspártico, se ha
asociado con elevada incidencia de accidentes coronarios y con un elevada tasa de morbi-mortalidad
cardiovascular. El hecho de que se observe una
mayor prevalencia del genotipo Glu298Asp en pacientes hipertensos que en los sujetos normotensos,
sugiere que esta alteración genética podría estar implicada no sólo en la disfunción endotelial asociada a la hipertensión esencial, sino en el desarrollo,
mantenimiento y complicaciones de la hipertensión
24
. Sin embargo, todavía no se ha determinado
con exactitud su importancia para la hipertensión.
Una disminución en la síntesis de NO puede estar
mediada por un aumento de las proteínas Rho ya
que se ha observado tanto en cultivos celulares
como en estudios in vivo que inhiben la expresión
de NOSe
25, 26
. Las proteínas Rho pertenecen a la familia de las proteínas Ras o proteínas G de bajo peso
molecular, llamadas así por su capacidad de unirse
a GTP. La actividad de las proteínas Rho se regula
de forma cíclica mediante la unión de GTP, que conduce a su activación y posteriormente a su inactivación al hidrolizarlas. Estas proteínas, activadas
pueden interaccionar con una multitud de efectores
que activan, a su vez, varias cascadas de señalización. Las proteínas Rho participan en numerosos mecanismos celulares como la regulación de la contractibilidad celular, en la motilidad y la migración
celular, adhesión celular, en el control del ciclo ceV. LAHERA y cols.
6
ENDOTELIO NORMAL ENDOTELIO ALTERADO
LDL-C Hipertensión Diabetes Tabaco
Vasodilatación Inhibe la Barrera selectiva
Controla proliferación
adhesión de migración DISFUNCIÓN
plaquetas MLV
& leucocitos
Vasoconstricción Migración Incrementa
Aumenta crecimiento depósito de
adhesión MLV lípidos
plaquetas & & reduce
leucocitos eliminación
Fig. 2.—Acciones normales y alteradas de las células endoteliales.lular, de la expresión génica, así como en la transducción de señal de numerosos estímulos
27-29
. Entre
los numerosos factores que activan las proteínas Rho
se encuentran factores de crecimiento (como el derivado de las plaquetas, el epidermal, y como insulina) la trombina, lipoproteínas de baja densidad, así
como componentes de la matriz extracelular
30
. Su
activación regula las fibras de actina dando lugar a
modificaciones de proteínas del citoesqueleto como
las integrinas, que participan en la formación de
uniones intercelulares además de aumentar la contractibilidad celular por un mecanismo dependiente
de la fosforilación de las fibras de miosina.
Las acciones de las proteínas Rho sobre la función
endotelial no sólo se restringen a la inhibición de la
expresión del gen de la eNOS sino que también activan el promotor de la pre-proendotelina-1
31
, y en
consecuencia aumentan la producción de endotelina-1, que como mencionaremos a continuación también puede mediar la disfunción endotelial. Estos
efectos sobre la expresión génica de factores endoteliales parecen ser consecuencia de cambios en la
estructura del citoesqueleto mediada por modificaciones de proteínas de la matriz extracelular. Asimismo, las proteínas Rho modifican la función de
barrera selectiva del endotelio al contraer las células endoteliales y mediar la aparición de espacios
entre ellas, aumentan el estrés oxidativo y favorecen
la migración y la proliferación de células de músculo
liso por lo que pueden jugar un papel clave en el
desarrollo de la lesión aterosclerótica (figs. 5 y 6).
A diferencia de lo observado con otros factores de
riesgo como la hipercolesterolemia, una deficiencia
en el sustrato de NO, L-arginina, no parece ser uno
de los mecanismos que subyace a la disfunción endotelial en la hipertensión esencial ya que la administración de cantidades crecientes de L-arginina no
es capaz de mejorar la respuesta a la acetilcolina en
la arteria braquial de pacientes hipertensos, manteniéndose una menor vasorrelajación a agentes vasodilatadores dependientes de endotelio en comparación con sujetos normotensos
10
. Sólo en un
modelo experimental como la rata Dahl sensible a
la sal, que presenta una menor producción y/o liberación de NO en respuesta a diversos agonistas y
estímulos. La administración de una dieta rica en Larginina a estos animales previene no sólo el desarrollo de la hipertensión y la disfunción endotelial,
sino también las alteraciones vasculares y renales
que la acompañan, sugiriendo la exigencia de una
falta del precursor del NO y/o una deficiencia en el
mecanismo de transporte al interior de la célula endotelial
32
. Una situación similar ha sido sugerida en
los pacientes hipertensos sensibles a la sal aunque
no ha conseguido ser demostrada.
Otro posible mecanismo implicado de la menor
disponibilidad de NO es la existencia de niveles
elevados de un inhibidor endógeno de la NOSe
(LADMA). El L-ADMA inhibe competitivamente la
síntesis de NO al desplazar a la L-arginina de su
sitio de unión en la NOSe
33
, con la consiguiente
producción reducida de NO por las células endoteliales. En pacientes con insuficiencia renal grave y
en algunos pacientes con hipertensión severa, dislipémicos y diabéticos se han determinado niveles
elevados de dicho inhibidor, que son mayores a medida que el factor de riesgo es más marcado. Se ha
encontrado además una correlación inversa entre los
niveles de nitritos/nitratos en plasma (utilizado como
índice indirecto de la producción de NO) y los de
ADMA en pacientes hipertensos sensibles a la sal
34
.
Por último, algunos estudios han sugerido que una
baja disponibilidad de un cofactor necesario para la
síntesis de NO, la tetrahidrobiopterina, podría ser
otro de los mecanismos responsables de la menor
producción de NO en pacientes hipertensos. En ausencia de niveles adecuados de tetrahidrobiopterina
se produce un desacoplamiento entre la reducción
del oxígeno y la oxidación de la L-arginina, dando
lugar a la producción mayoritaria de especies reactivas de oxígeno en vez de NO35
.
Deficiencia de otros factores vasodilatadores
Como se ha mencionado, el NO no es el único
factor implicado en la vasorrelajación dependiente
de endotelio, sino que la prostaciclina, así como
el factor hiperpolarizante derivado del endotelio
(EDHF) también participan en ésta. La importancia
relativa de estos factores como mediadores de la relajación endotelio dependiente varía en función del
lecho vascular. En vasos de conducción grandes, el
principal mediador de dicha vasorrelajación es el
NO, por el contrario, en vasos de resistencia como
el lecho mesentérico el principal mediador es el
EDHF. Una situación intermedia se observa en la
arteria coronaria descendente donde tanto el NO
como el EDHF participan en la respuesta relajante a la acetilcolina, siendo el NO el principal mediador de esta relajación
36, 37
(fig. 7). Es importante señalar también, que la contribución relativa de
los factores relajantes derivados del endotelio varía
en función del agente vasodilatador considerado.
Así, en la vasorrelajación inducida por un agonista
β-adrenérgico como el isoproterenol, el principal
factor que medía su relajación es el EDHF, jugando
el NO un papel secundario
37
(fig. 8). Esto sugiere
que la participación relativa de los factores endoteliales que medían la relajación producida por los vaALTERACIONES DEL ENDOTELIO EN LA HIPERTENSIÓN
7sodilatadores dependientes de endotelio difiere en
función del mecanismo de transducción activado por
ellos. Por lo tanto, y en función del lecho vascular,
la disfunción endotelial puede ser consecuencia de
alteraciones en la disponibilidad no sólo de NO sino
también de EDHF.
Es importante mencionar que entre estos factores
existe un equilibrio, de tal manera que en aquellas
circunstancias que se produce una modificación,
bien por aumento o disminución, en uno de ellos
va a ser compensada, al menos parcialmente, por
los otros. En este sentido se ha observado que en
ratas con hipertensión producida por la administración crónica de un inhibidor de la síntesis de NO,
el EDHF actúa como el principal mediador de la vasorrelajación dependiente de endotelio para intentar
compensar la menor producción de NO. Asimismo,
en ratas hipertensas tratados con un inhibidor de la
ECA o con un antagonista de los receptores AT1, de
angiotensina II que el aumento en la vasorrelajación
a la acetilcolina en lechos mesentéricos, producida
por estos fármacos, es consecuencia de una mayor
participación de NO, y que este aumento de la disponibilidad de NO reduce el papel del, EDHF en
dicha respuesta
37
.
Exceso de factores vasoconstrictores
Teniendo en cuenta el balance que existe entre los
factores vasoconstrictores y los vasodilatadores, una
menor disponibilidad de factores vasodilatadores va
a permitir, incluso en presencia de valores normales, la sobreexpresión de las acciones de los factores vasoconstrictores tanto sistémicos (angiotensina
II y catecolaminas) como los producidos por el propio endotelio (tromboxano A2, endotelina). Un aumento en la disponibilidad de prostanoides de acción vasoconstrictora ha sido sugerido como uno de
los mecanismos que subyacen a la disfunción endotelial asociada a hipertensión, ya que la administración intrabraquial de un inhibidor de la ciclooxigenasa, indometacina, aumenta la respuesta
relajante a la acetilcolina en la arteria braquial de
pacientes con hipertensión esencial, pero no en sujetos normotensos, ni tampoco en pacientes con hipertensión secundaria
38
. Estos datos sugieren, por
tanto, la existencia de un factor constrictor derivado del ácido araquidónico producido por el endotelio, posiblemente TXA2, que podría participar no
sólo en las alteraciones de la función endotelial, sino
incluso en la etiopatogenia de la propia hipertensión. Una situación similar se ha observado en modelos experimentales de hipertensión ya que la presencia de un antagonista del receptor de TXA2
aumenta la relajación a la acetilcolina.
A pesar de los numerosos estudios realizados aún
no se conoce con exactitud el papel que juega la endotelina en la patogénesis de la hipertensión arterial
V. LAHERA y cols.
8
FUERZAS HEMODINÁMICAS Y EXPRESIÓN
GÉNICA EN EL ENDOTELIO
Fig. 3.—Efectos de las fuerzas hemodinámicas sobre la expresión
génica de las células endoteliales.
NAD(P)H ox O2 L-Arg
Xantina ox
COX eNOS
15-LOX
.O2
–
+ No .ONOO–
SOD
H2O2
.OH
Fe
2+
GSHPx
CAT
H2O
Fig. 4.—Especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico (NO).
FLUJO
PRESIÓN
TRANSMURAL
DISTENSIÓN PARIETAL
(Cyclical Strain,
circunferencial stretch)
FUERZA DE FRICCIÓN
TANGENCIAL
(Shear Stress)
• eNOS, COX-2
• ICAM-1, MCP-1
• PDGF-B, TGFB1
• NFKB, c-fos, c-jun, SP-1
• pre-pro-ET
• ICAM-1, MCP-1
• PAI-1
• NADH/NADPH oxidasa
• Xantina oxidasay sus complicaciones, ya que existen datos no concluyentes
39, 40
. La falta de estudios clínicos con inhibidores de la enzima de conversión de endotelina o
con antagonistas de los receptores de endotelina ha
hecho que los estudios del papel de la endotelina se
basen en cambios en los niveles circulantes de endotelina. Sin embargo, es necesario tener en cuenta
que éstos no sólo dependen de su síntesis, sino de su
aclaramiento renal y de su metabolismo enzimático.
Otro aspecto necesario a tener en cuenta es el hecho
de que la endotelina es un factor de acción paracrina, que se secreta abluminalmente por las células endoteliales y que sus niveles circulantes no reflejan,
necesariamente, su producción local, sino quizá el
excedente de producción. Diversos estudios han encontrado niveles elevados de endotelina en pacientes
con hipertensión severa. Sin embargo esto no parece
ser debido a un aumento de su producción ya que
estos pacientes presentan un deterioro importante en
la función renal, y el incremento en los niveles circulantes de endotelina puede ser consecuencia de
una reducción de su aclaramiento renal. Estudios
realizados en pacientes hipertensos con una función
renal normal no se han observado diferencias en los
niveles circulantes de endotelina cuando se comparan con los de los sujetos normales
39, 40
, incluso se ha
observado una correlación negativa entre los niveles
de presión arterial de pacientes hipertensos y los de
endotelina, lo que pondría en duda la relevancia de
la endotelina como causa de la hipertensión esencial.
En pacientes hipertensos de origen afro-americano se
ha observado niveles plasmáticos más altos de endotelina, que los hipertensos de origen caucasiano, lo
que indicaría una diferencia racial en la producción
de endotelina
41
. Además, es necesario mencionar que
se ha encontrado un polimorfismo (BsiY1) en el gen
de la pre-pro-endotelina que es más abundante en la
población de pacientes hipertensos y que se correlaciona fuertemente con la presión diastólica
42
. La sensibilidad de los vasos a endotelina en pacientes hipertensos puede variar en función del tipo de vaso
que consideremos. Así, en vasos de resistencia la sensibilidad está reducida mientras que en vasos de capacitancia y de conducción, particularmente, venas y
arterias renales, está aumentada
42
. Estos cambios en
la sensibilidad son consecuencia, fundamentalmente,
del número y la proporción relativa de los receptores
ETA y ETB en los diferentes lechos vasculares. Es decir,
la reducción del número de receptores ETB y, consecuentemente de la liberación de NO dependiente de
estos que modula el efecto vasoconstrictor de la
endotelina a través de los receptores ETA y ETB M
músculo liso vascular podría contribuir a la disfunción endotelial, como se ha sugerido en modelos experimentales.
Eclampsia
Eclampsia
Clasificación y recursos externos
CIE-10 O 15
CIE-9 642.6
DiseasesDB 4068
MedlinePlus 000899
eMedicine med/633
Aviso médico
La eclampsia es la aparición de convulsiones o coma durante el embarazo en una mujer después de la vigésima semana de gestación, el parto o en las primeras horas del puerperio sin tener relación con afecciones neurológicas. Es el estado más grave de la enfermedad hipertensiva del embarazo. Eclampsia significarelámpago. Antiguamente se quería indicar con ello la aparición brusca de unatempestad en un cielo tranquilo. Hoy sabemos que las convulsiones se presentan generalmente en una gestante que ha pasado por las etapas anteriores de la enfermedad.
Contenido
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1 Cuadro Clínico 2 Consecuencias 3 Diagnóstico Diferencial 4 Véase también 5 Referencias
[editar]Cuadro Clínico
Los síntomas de la eclampsia abarcan:
Molestias o dolores musculares Crisis epiléptica (convulsiones) Agitación intensa Pérdida del conocimiento
Los síntomas de preeclampsia comprenden:
Aumento de peso de más de 2 libras (1 kilo) por semana Dolores de cabeza Náuseas y vómitos
Dolor de estómago Hinchazón de las manos y la cara Problemas de visión
[editar]Consecuencias
La eclampsia es un factor de riesgo para la aparición de epilepsia en la vida adulta de los hijos de madres con ese trastorno.1
[editar]Diagnóstico Diferencial
El diagnóstico diferencial debe de realizarse con:
Epilepsia. Traumatismo cerebral. Hemorragia subaracnoidea. Aneurisma cerebral roto. Coma barbitúrico o hipoglicémico.
Daño del endotelio
¿QUÉ SABEMOS SOBRE LA FISIOPATOLOGÍA DE LA PREECLAMPSIA?
La fisiopatología de la enfermedad preeclampsia-eclampsia radicaría en una invasión trofoblástica defectuosa al miometrio y a las arterias espirales, aparentemente por razones inmunológicas.
Durante el embarazo temprano normal, la placentación ocurre en un ambiente de hipoxia relativa, que es esencial para el desarrollo apropiado del embrión. El flujo intervelloso aumenta a las 10 a 12 semanas de embarazo y resulta en exposición del trofoblasto a mayor tensión de 02 (P02). Antes de esto, la provisión baja de oxígeno parece prevenir la diferenciación trofoblástica a fenotipo invasivo14.
Normalmente, las células del trofoblasto extravelloso invaden la pared uterina hasta el primer tercio del miometrio y sus arterias espirales, rompen el endotelio y el músculo liso y reemplazan la pared vascular. Esto distiende las arterias uteroplacentarias, lo que aumenta el flujo sanguíneo a la placenta, la oxigenación y los nutrientes al feto14,15. La invasividad del trofoblasto extravelloso es máxima en el primer trimestre de la gestación, con pico a las 10 a 12 semanas, disminuyendo luego. La invasión insuficiente contribuye al desarrollo de la preeclampsia, RCIU, HTA materna y proteinuria. En contraste, la invasión no restringida se asocia con trastornos premalignos, como la mola invasiva, y el coriocarcinoma maligno.
En la preeclampsia, por factores genéticos y/o inmunológicos, existe falla de la invasión trofoblástica a las paredes de arterias espirales durante la placentación. No se modifica la musculatura arterial a material fibrinoide, la luz arterial está disminuida. Hay aterosis aguda, con agregación de fibrina, plaquetas y macrófagos cargados de lípidos, trombosis e infartos, lo cual puede bloquear las arterias. Por lo tanto, la perfusión placentaria disminuye hasta 50%, con menor flujo al feto, desnutrición crónica y RCIU (Figura 1).
Figura 1. Invasión trofoblástica presente en el embarazo normal, alterado en la
preeclampsia-eclampsia
La fisiología del endotelio se altera, con disminución de sus sustancias relajantes (prostaciclina (PGI2), óxido nítrico y factor hiperpolarizante del endotelio), aumento de las sustancias contractivas (aniones superóxidos, peróxidos lipídicos, tromboxano A2 (TxA2) y péptido endotelina 1) y modificaciones de las prostaglandinas vasodilatadoras (PgI 2, PgE 2) y vasoconstrictoras (PgF2a, tromboxano A2). La PgI2 es un mediador relevante del flujo sanguíneo feto placentario, teniendo su deficienci a un rol importante en la preeclampsia16.
Tabla 2. Diagnóstico diferencial de las enfermedades hipertensivas en la gestaciòn13
ClínicaHipertensión Crónica
Hipertensión gestacional
Preeclampsia
- Inicio de hipertensiòn
< 20 semanas de gestación
Generalmente 3ertrimestre
20 semanas
- Grado de hipertensión
Leve o severa
LeveLeve o severa
- Proteinuria Ausente AusenteGeneralmente presente
- Urato de Sodio > 5,5 mg
Raro AusentePresente casi siempre
- Hemoconcentración
Ausente AusenteEnfermedad severa
- Trombocitopenia
Ausente AusenteEnfermedad severa
- Difusión hepática
Ausente AusenteEnfermedad severa
Con respecto a la superoxidación, un balance entre los mecanismos generadores y eliminadores de peróxido controlaría la actividad de la ciclooxigenasa y por ende, la velocidad de generación de prostaglandinas. La prostaciclina es un vasodilatador extremadamente potente y agente antiagregante plaquetario sintetizado en el endotelio vascular. Sus acciones son generalmente delicadamente balanceadas por aquellas del tromboxano, un potente vasoconstrictor que actúa localmente y es agente proagregante. Los peróxidos inhiben la sintasa de prostaciclina, pero no influye sobre la sintasa del tromboxan 17. Temprano en el embarazo normal, la excreción de un metabolito mayor de la prostaciclina, la 6-cetoprostaglandina F1(alfa), aumenta masivamente, pero no lo hace en mujeres que más adelante desarrollan hipertensión inducida por el embarazo o preeclampsia18. El efecto mayor es una disminución clara del efecto vasodilatador. La inhibición de la síntesis de prostaciclina ocasiona la formación de células espumosas, el acumulo de esteres colesteril y aterogenesis. La aterosis aguda, incluyendo la presencia de células espumosas, es un hallazgo característico en los especimenes
de biopsia del lecho placentario, en mujeres que han tenido preeclampsia19.
Además, hay alteraciones de la coagulación, por aumento del inhibidor del activador de plasminógeno, disminución de la deformabilidad del eritrocito y de la velocidad de los hematíes en la microcirculación, hemólisis microangiopática y anemia hemolítica, aglutinación de plaquetas por aumento de TxA2 y disminución de Pg12 trombocitopenia por disminución del óxido nítrico; por otro lado, hay aumento del antígeno del factor VIII, de la actividad mitogínica (trombos, fibrosis, calcificación) y de los péptidos natriuréticos atrial y cerebral, así como disminución de buffers antioxidantes.
Consecuentemente, es muy importante para el manejo de la preeclampsia o hipertensión inducida por el embarazo (HIE) conocer que ella no es primariamente una enfermedad hipertensiva, sino un trastorno plurisistémico inducido por factores dependientes de la presencia de la placenta, cuyo blanco es el endotelio vascular. Por ello, las complicaciones son en el sistema vascular (hipertensión, coagulación intravascular diseminada-CID-, hemorragia y falla orgánica) y mala perfusión (RCIU, hipoxia fetal). De tal modo, sólo se prefiere tratar la hipertensión cuando la presión diastólica se eleve en el ámbito de riesgo de complicaciones cerebrales vasculares (PAD > 105-110 mmHg), debiéndose terminar además el embarazo lo antes posible20.
Otros hallazgos en la fisiopatología de la preeclampsia-eclampsia se presentan a continuación. La actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y la cantidad de aldosterona en la HIE es menor que en las gestantes normotensas. La presión arterial media (PAM) se correlaciona negativamente con la actividad de ACE y la concentración de aldosterona. El sistema renina-angiotensina-aldosterona circulante está suprimido en la HIE 21.
Por citofluorimetría, las mujeres con HIE tienen mayor numero de trofoblastos (p < 0,005) en sangre venosa que las gestantes normotensas22 y mayor nivel de moléculas de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), lo que es evidencia de activación endotelial23.
En la preeclampsia se encuentra disminución de la sintasa de óxido nítrico (cNOS), la que se localiza inmunológicamente en los trofocitos y en el citoplasma de las células endoteliales vasculares24,25.
En la preeclampsia severa hay mayor expresión de IgA, IgG, IgM y C3 en la pared vascular de la vellosidad placentaria y lecho placentario uterino que en la gestante normal (P < 0,05). Se encuentra engrosamiento y estenosis vascular, necrosis fibrinoide y aterosis arterial aguda en los sitios de expresión positiva, siendo mayor la expresión cuando hay RCIU26.
La hiperuricemia, que puede aparecer antes de la proteinuria, puede predecir RCIU y muerte intrauterina.
Las preeclámpticas muestran niveles menores de hormona somatomamotrófica (HPL) y estriol (E3) séricos, mientras en las diabéticas se elevan estas hormonas. Hay correlación positiva entre el E3 a las 32 y 36 semanas y el peso al nacer27.
La flujometría Doppler con variación Laplace muestra mayor rigidez de las paredes de las arterias cerebrales en las gestantes con hipertensión, en especial en la preeclampsia, lo que no se detecta con el Doppler convencional. Además, en la preeclampsia habría vasoconstricción cerebral28.
La concentración materna de péptido C e insulina en la HIE es mayor que en el grupo control, lo que tiene relación con los resultados perinatales adversos29 .Las mujeres que desarrollan HIE tienen niveles de insulina y de glucosa mas elevados, con
la prueba postingesta de 50 g de glucosa oral. Así mismo, las pruebas de tolerancia oral son anormales, existiendo intolerancia relativa a la glucosa desde el segundo trimestre. La resistencia a la insulina también ha sido vinculada al RCIU.
Un estudio de 24 290 embarazos únicos encontró asociación entre la HIE y la edad materna mayor (OR 1,04, p < 0,0001) y el índice de masa corporal materno al momento del parto (OR 1, 14, p < 0,0001). Asimismo, encontró un riesgo de HIE residual entre las gestantes que tenían tolerancia a la glucosa.
Es decir, las pacientes con intolerancia a los carbohidratos tienen mayor riesgo de desarrollar HIE, pudiendo haber una etiología común 30. Las enfermedades asociadas a aumento de la resistencia a la insulina, como diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico y obesidad, pueden predisponer a la enfermedad hipertensiva en el embarazo. Además, se observa anormalidades metabólicas, como intolerancia a la glucosa, hiperinsuline-mia, hiperlipidemia y niveles altos del inhibidor del activador del plasminógeno-1, leptina y factor de necrosis tumoral alfa31,.
De gran trascendencia es el hallazgo de que, al estudiar 15 años después a mujeres que habían tenido preeclampsia, 43% tenía hipertensión versus 4%, en el grupo control. En mujeres con HIE y más de un embarazo hubo mayor prevalencia de HTA si la HIE se repitió. También estas mujeres presentaron mayor relación cintura/cadera y más insulina en plasma33. El ginecoobstetra debe mostrar preocupación sobre estos hallazgos, desde el punto de vista de premención.
Una revisión interesante sobre hipertrigliceridemia en la HIE como una forma de resistencia a la insulina ha sido publicada recientemente en nuestra Revista.
