UE 11 – Parcours –Pharmaco-physiologie – cours 1

14/10/2015Mme Marchand-Leroux

RT : Franck Paris-FerreRL :

Pharmacologie des transmissions

Plan   :

I. Noradrénaline A- Localisation et voies anatomiques

1) Voies noradrénergiques : SNC2) Voies noradrénergiques : SNA

B- Classification des récepteursC- BiosynthèseD- Stockage et libération

1) Stockage2) Libération

E- Système d’inactivation1) Recapture 2) Catabolisme

F- Effets pharmacologiques1) Muscle lisse2) Cœur3) Métabolisme4) Effets centraux

G- Modulation de la transmission NAD1) Augmenter la transmission NAD

a) Augmenter synthèse NADb) Augmenter libération NADc) Inhiber transporteur recapture NADd) Inhiber catabolisme NADe) Inhiber les autorecepteurs alpha 2f) Stimuler récepteurs post-synaptiques

2) Diminuer la transmission NAD a) Diminuer synthèse NADb) Stimuler les autorecepteurs alpha 2

c) Inhiber les récepteurs post-synaptiques

H- Applications thérapeutiques1) Agonistes

a) Agonistes alpha et beta non sélectifs b) Agonistes alpha 1c) Agonistes alpha 2 post-synaptiquesd) Ergotamine et dérivése) Agonistes Beta 2

2) Antagonistesa) Antagonistes alpha et beta non sélectifs b) Antagonistes alpha 1c) Antagonistes alpha 2 post-synaptiquesd) Antagonistes Beta = beta bloquants

3) Effets « indirects »a) Inverseurs des transporteurs de recaptureb) Inhibiteurs transporteur recapture monoaminesc) Inhibiteurs de MAO et de COMTd) Antagonistes alpha 2 présynaptiquee) Agonistes alpha 2 présynaptique

II. Acétylcholine A- Localisation et voies anatomiques

1) Système nerveux centrale2) Système nerveux périphérique

B- Classification des récepteurs cholinergiques1) Récepteurs muscariniques : RCPG2) Récepteurs nicotiniques : ionotropiques ( Na+)

C- Biosynthèse de l’acétylcholineD- Stockage et libération de l’acétylcholine

1) Stockage2) Libération

E- Systèmes d’inactivationsF- Effets pharmacologiques muscariniques

1) Effets cardiaques2) Muscles lisses3) Effets sur les sécrétions4) Effets sur l’œil5) Effets centraux

G- Effets pharmacologiques nicotiniquesH- Modulation de la transmission cholinergique

1) Augmenter les effets de la transmission

a) Augmenter la libération Achb) Inhiber le catabolisme de l’Achc) Stimuler les récepteurs post-synaptiques

2) Diminuer les effets de la transmissiona) Inhiber la libération d’Achb) Inhiber les récepteurs muscariniquesc) Inhiber les récepteurs nicotiniques des gg du SNAd) Inhiber les récepteurs nicotiniques

neuromusculairesI- Applications thérapeutiques cholinomimétiques

1) Cholinomimétiques directs2) Cholinomimétiques indirects

a) Augmenter la libération AchJ- Applications thérapeutiques cholinolytiques

1) Cholinolytiques directsa) Antagonistes muscariniquesb) Curarisants non dépolarisantsc) Curarisants dépolarisants

2) Cholinolytiques indirects

Abréviations   :

Dopamine : (DA) / RCPG : récepteur couplé à une protéine G / VMAT : vesicular monoamine transporteurNoradrénaline (NAD) / AC : Adénylate-cyclase / MAO : Mono amine OxydaseCOMT : Catecho-O-Methyl Transférase / VMA : acide vanillymandéliqueMOPEG : 3-méthoxy-4-hydroxy- phényléthylène-glycol Adrenaline : (AD) LC : Locus Coeruleus

I Noradrénaline

La noradrénaline fait partie de la famille des catécholamines comprenant :La Dopamine: précurseur de NAD, c’est aussi un neuromédiateur des voies dopaminergiques du SNCLa NAD qui est un neuromédiateur du système sympathique AD qui est un neuromédiateur du SNC et une hormone produite par la glande médullo-surrénale.

A- Localisation et voies anatomiques

3) Voies Noradrénergiques : SNC

Les voies Noradrénergiques du SNC se trouve au niveau des corps cellulaires du bulbe et de la région pontique. Par des voies qui sont numérotées de A1 à A7. Nous nous intéressons principalement à la voie A6 qui correspond au noyau du Locus Coeruleus (structures cérébrales : Noyau du Raphé, thalamus, hypothalamus et le cortex)

4) Voies Noradrénergiques : SNA

Au niveau du SNA la NAD agit sur le système sympathique et le système parasympatique.

Remarques : Les récepteurs nicotiniques sont très importants. La taille des fibres pré et post ganglionnaires sont différentes entre le SNC et le SNA.

B- Classification des récepteurs

La noradrénaline agit sur des récepteurs et qui sont tous couplés à des protéines G.α β

- 1α  est un couplé à une protéine Gq, celui-ci permettra l’activation de la phospholipase C (PLC), qui augmentera la concentration en IP3 et diaglycérol (DAG) qui sont les seconds messagers de cette voie.

- 2 est couplé à une protéine Gi (i pour inhibition), qui vas inhiber l’AC et donc diminuerα la concentration en AMPc.

- (1, 2 et 3) qui est couplé à une protéine Gs , qui vas activer l’AC et donc augmenter laβ concentration en AMPc.

C– Biosynthèse

La production de noradrénaline se fait selon une chaine de réaction chimique :La L-tyrosine est hydroxylée en DOPA, puis décarboxylée en dopamine, hydroxylée de nouveau pour former de la noradrénaline (Norépinephrine) et si on la soumet à l’action d’une N-méthyl-transférase cela nous conduira à l’Adrénaline.

D- Stockage et libération

1) Stockage

Le stockage de la noradrénaline se fait au niveau vésiculaire dans les terminaisons nerveuses ou dans les cellules chromafines. Elle est stockée avec des neuropeptides (notamment Y) ainsi que de l’ATP (4 ATP pour 1 NAD). Pour sortir de ces vésicules la NAD utilise un transporteur vésiculaire qui est VMAT. Lorsque la NAD est libérée dans le cytosol, cela permet la formation d’AD.

2) Libération

La noradrenaline possède des récepteurs pré et post synaptiques. Les récepteurs pré-synaptiques sont des autorécepteurs qui permettent un rétrocontrôle négatif (ici 2)α

E- Système d’inactivation

Au niveau de la fente synaptique il y a des systèmes de contrôle de la concentration en NAD pour pouvoir réguler l’effet du neurotransmetteur.Pour la NAD nous avons 2 moyens de réguler cette concentration qui sont : la recapture (90% de la NAD) et le catabolisme grâce à la MAO et la COMT.

1) Recapture

2) Catabolisme

Nous avons deux enzymes pour dégrader la NAD : le COMT et la MAO qui dégradent 2 formes de catécholamine : A (NAD) et B (dopamine). Les formes finales de ces réactions sont le MOPEG ainsi que la VMA.

F- Effets pharmacologiques

1) Muscle lisse

Remarques : IP3 est libéré au niveau de la membrane du RELa contraction des muscles lisses mène à une vasoconstriction des vaisseaux ce qui donne de l’hypertension.

Remarques : L’AMPc active la PKA au niveau des bronches et des parois utérines.

Liste des lieux ou la NAD agit sur des muscles lisses :

- Vaisseaux : 1 vasoconstrictions α 2 vasoconstrictions plus légèresα 2 vasodilatations (effets moins important que la fixation sur 1)β α

- Tractus Gastro-intestinal : 2 relaxationsβ 1 relaxationsα

- Sphincters Gastro-intestinal : 1 contractionsα

- Bronches : 2 bronchorelaxation β

- Yeux : 2 relaxation du muscle ciliaireβ 1 contraction du muscle radialα

- Utérus : 1 contractionα 2 relaxation β

2) Cœur

La NAD aura un effet inotrope positif (augmentation de la force de contraction),

Ainsi qu’un effet chronotrope positif (augmentation du rythme cardiaque)

3) Le métabolisme

Les effets de la NAD sur le métabolisme dépendent du récepteur sur lequel elle se fixe :

- 2β  : Dans le foie et les muscles la fixation favorise la glycogènolyse Dans les graisses : favorise la lipolyse en augmentant la concentration en lipase- 3β  : Dans les adipocytes elle favorise aussi la lipolyse- 2α  : Dans le pancréas elle inhibe la sécrétion d’insuline

4) Les effets centraux

Le locus coeruleus serait la principale voie impliquée dans les effets centraux. L’activité des neurones du LC varie en fonction du rythme circadien c’est à dire que pendant la nuit l’activité des neurones diminue par rapport à la journée. Mais ce n’est pas la seule source de variation de l’activité de cette voie centrale. Lors des situations de vigilance ou de stress qui vont provoquer des stimulus augmentant cette activité.Cette hausse d’activité se caractérise par une décharge de NAD dans le SNC provoquant une hausse de la vigilance et de l’anxiété par une plus grande concentration en adrénaline dans le sang.Pour finir le LC joue un rôle dans la mémorisation et l’apprentissage.

Le Noyau du Tractus Solitaire régule (régulation fine) la pression artérielle grâce à une richesse en récepteur 2.α Nous avons trois centres pour la régulation de notre pression artérielle.Le centre cardio-modérateur : la stimulation de ce centre permet de tendre vers la bradycardie (hypotension).

Le centre cardio-accélérateur : l’inhibition de ce centre permet de tendre vers la bradycardie (hypotension)Le centre vasomoteur : l’inhibition de ce centre permet une vasodilatation (hypotension).Les informations au niveau de ces centres passent par les nerfs de Hering et se sont de bonnes cibles pour les traitements de l’hypertension.

G - Modulation de la transmission NAD

La transmission du NAD peut être faite dans le sens de l’augmentation ou de la diminution de cette transmission. En ce qui concerne l’augmentation de la transmission nous avons deux mécanismes : sympathomimétiques «   indirects   » (qui agissent sur les concentrations de NAD dans la fente synaptique) et les sympathomimétiques «   directs   » (qui agissent directement sur les récepteurs post-synaptiques).Ensuite pour ce qui est de la diminution de la transmission du NAD nous avons aussi deux mécanismes qui sont : sympatholytiques « indirects » (qui agissent sur les concentrations de NAD dans la fente synaptique) et sympatholytiques «  directs » (qui agissent directement sur les récepteurs post-synaptiques.

1) Augmentation de la transmission du NAD

a) Augmentation de la synthèse de NAD

Pour augmenter la transmission de NAD on peut tout simplement augmenter sa synthèse en utilisant un précurseur comme la L-DOPA.

b) Augmentation de la libération du NAD

Nous pouvons augmenter la libération du NAD en inversant les transporteurs de recapture comme la Dextroamphétamine.La Dextroamphétamine utilise les transporteurs du NAD et de la dopamine pour pouvoir rentrer dans le neurone, puis utilise les transporteurs vésiculaires pour pouvoir entrer dans celle-ci , ce qui vas chasser la NAD de ces vésicules , donc nous aurons une hausse de la concentration intra-neuronale de NAD , la cellule « n’aime » pas ça et libérera le neuromédiateur (voir schéma ci-dessous).

c) Inhibition des transporteurs de recapture du NAD

En inhibant les transporteurs de recapture nous allons augmenter la concentration en NAD dans la fente synaptique, ce qui permet d’augmenter la transmission de celui-ci (schéma d’action ci-dessous). Exemple : Imipramine et ses analogues (effet antidépresseur).

d) Inhiber le catabolisme de NAD

L’inhibition du catabolisme passe donc par l’inhibition des deux enzymes qui sont responsable de cette dégradation. Nous avons :

- Les I-MAO non sélectifs (iproniazide) qui bloquent aussi bien la forme A que la forme B- Les I-MAO-A (moclobémide) traitement pour la dépression- Les I-MAO-B qui s’opposent à la dégradation de la dopamine pour la maladie de

Parkinson- I-COMT (entacapone) qui est aussi un traitement pour la maladie de parkinson

e) Inhibition des autorécepteurs 2 α

L’inhibition des autorécepteurs à la NAD permet d’éviter le rétrocontrôle négatif et donc une libération continue de NAD dans la fente synaptique (exemple : miansérine)

Remarque : Ne pas confondre autorécepteur et transporteur.

f) Stimulation des récepteurs post-synaptiques

Pour la stimulation post-synaptique nous avons deux types d’agoniste : les agonistes α (phényléphrine) et les agonistes (isoprénaline).β

2) Diminuer la transmission du NAD

a) Diminution de la synthèse de NAD

Nous avons deux molécules qui permettent la diminution de la synthèse de NAD :- -méthyltyrosineα qui inhibe la tyrosine hydroxylase donc qui s’oppose à la production

de la L-DOPA ce qui par conséquent diminue la concentration en dopamine et NAD et en AD

- carbidopa qui inhibe la DOPA décarboxylase qui s’oppose à la dopamine et par conséquent à la NAD et à l’AD.

b) Stimulation des autorécepteurs 2α

La stimulation des autorécepteurs 2 va permettre d’augmenter le rétrocontrôle négatif et doncα de diminuer la libération de NAD (méthyldopa -> -méthylnoradrénaline). α

c) Inhibition des récepteurs post-synaptique

Pour inhiber les récepteurs post-synaptiques nous avons les antagonistes (phentolamine) et α β (propranolol)

H- Applications thérapeutiques

1) Agonistes

a) Agonistes α et non sélectifsβ

L’agoniste non sélectif est l’adrénaline qui est utilisé uniquement en cas d’urgence, ou dans la prévention et le traitement des chocs anaphylactiques (Anahelp) et enfin elle peut être utilisés en association avec les anesthésiques locaux (lidocaine) pour entrainer une vasoconstriction ce qui empêchera l’anesthésique de se rependre dans le corps et donc cela permet d’augmenter son efficacité.

b) Agonistes 1α

On trouve deux rôles aux agonistes 1α  :- Induire une mydriase par stimulation des récepteurs 1 qui entraine la contraction duα

muscle radial (phényléphrine)- Induire une vasoconstriction par voie nasale dans le traitement des rhinites et des

sinusites (oxymétazoline ou naphazoline + corticoïdes)

c) Agonistes 2 post-synaptiques par effet sympathomimétique directα

Attention à ne pas confondre les applications thérapeutiques de ces agonistes post-synaptiques avec les applications d’agonistes pré-synaptiques.

Ces agonistes sont utilisés dans le traitement de l’hypertension (par stimulation des 2 NTS)α (Clonidine), mais aussi dans le traitement du glaucome car la stimulation des récepteurs 2 vaα permettre la diminution de la sécrétion de l’humeur aqueuse et donc une diminution de la pression intra oculaire (brimonidine)

d) Ergotamine et dérivés : agonistes partiels 1 et 5-HT2α

Ils vont être utilisé dans le traitement de la migraine par leur effet vasoconstricteur.

e) Agonistes non sélectifsβ

Ils sont utilisés en cas d’urgence cardiaque (Dobutamine et Isoprénaline)

f) Agonistes 2β

Les agonistes 2 sont utilisés dans le traitement de l’asthme (salbutamol ,terbutaline,β salmétérol, formotérol) mais aussi en gynécologie obstétrique pour la décontraction des muscles de l’utérus ( salbutamol et terbutaline).

2) Antagonistes

a) Antagonistes et non sélectifsα β

Les antagonistes non sélectifs sont comme les agonistes du même type c’est à dire qu’ils sont utilisés exclusivement dans des cas précis : Urgence hypertensive (labétalol) et les insuffisances cardiaques (carvédilol), dans ce cas précis cela semble illogique par rapport à ce que l’on a vue avant, utiliser un -bloquant pour traiter l’insuffisance cardiaque semble bizarre, mais on ne saitβ pas encore pourquoi mais à petite dose le traitement est efficace.

b) Antagonistes 1α

Ils sont utilisés dans le traitement de l’hypertension (ils ont une action de vasodilatation) (prozosine et urapidil), mais aussi dans le traitement de la maladie de Raynau (prazosine et urapidil) et enfin dans les traitements des troubles urinaires liés à une hypertrophie de la

prostate, dans ce cas la les antagonistes vont permettre un relâchement des sphincters et donc facilité le débit urinaire (doxazosine , tamsulosine , térazosine).

c) Antagonistes 2 post-synaptiqueα

Ils agissent par effet sympatholytique direct dans le traitement de l’impuissance (yohimbine) car ils entrainent une vasodilatation.

d) Antagonistes = -bloquantsβ β

Les -bloquants diminuent la force, la fréquence, le travail cardiaque ainsi que sa consommationβ en oxygène donc ils vont être à l’origine de nombreux traitements : hypertension, angor, arythmies cardiaques et la prévention de récidive de l’infarctus du myocarde.Nous avons deux types de -bloquantβ  :

- Les -bloquants non sélectifsβ  : propranolol et timolol- Les -bloquants cardio-selectifsβ  : acébutolol , aténolol , métoprolol

Nous les utilisons aussi dans le traitement du glaucome pour éviter une hypertension oculaire (cartéol)

3) Effets indirects

a) Inverseurs des transporteurs de recapture

Ce sont des sympathomimétiques indirects que l’on utilise dans le traitement de la narcolepsie (dextroamphétamine)

b) Inhibiteurs des transporteurs de recapture monoamines

Se sont aussi des sympathomimétiques indirects que l’on utilisera encore une fois dans le traitement de la narcolepsie (Modafinil) mais aussi dans le traitement de la TDAH (trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité) chez l’enfant (méthylphénidate) ce qui a pour but d’augmenter leur concentration.Mais pas seulement, nous les utilisons aussi dans le traitement de la dépression (imipramine et clomipromine), puis en pédiatrie dans le traitement des énurésies et des terreurs nocturnes (imipramine et dérivés).

c) Inhibiteurs de MAO et COMT

Ils font partis des sympathomimétiques indirects et sont indiqués dans le traitement de la dépréssion : I-MAO non sélectifs (Iproniazide) et I-MAO-A (moclobémide). Mais aussi dans le traitement de la maladie de Parkinson : I-MAO-B (sélégéline) et I-COMT (entacapone).

d) Antagonistes 2 pré-synaptiquesα

Encore une fois se sont des sympathomimétiques indirects, que nous utilisons dans le traitement de la dépression (miansérine).

e) Agonistes 2 pré-synaptiquesα

Attention cette fois ci nous somme dans le cas de sympatholytiques indirects utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle (méthyldopa).

II. Acétylcholine

A) Localisation et voies anatomiques

1) Système nerveux central

Au niveau du cerveau, nous avons très peu de voies cholinergiques, mais elles agissent à de nombreux endroits :

- Noyau du septum médian : agissant sur l’hippocampe jouant un rôle dans la mémorisation, l’apprentissage et l’humeur.

- Noyau magnocellulaire chez l’animal qui correspond au noyau basal de Meynert chez l’homme agissant sur le cortex et les agmidales et jouant un rôle dans le comportement, l’humeur (Maladie d’Alzheimer, Parkinson, démences).

- Noyaux tegmentaires : agissants sur le thalamus, l’hypothalamus, le septum, Ny du Raphé jouant un rôle dans le sommeil.

2) Système nerveux périphérique

L’acétylcholine permet la contraction des fibres musculaires squelettiques via la transmission de l’information neuromusculaire au niveau de la plaque motrice (jonction neuromusculaire). Elle participe aussi au SNA (sympathique et parasympathique).

B) Classification des récepteurs cholinergiques

1) Récepteurs muscariniques : RCPG

- M1 M3 M5 : Couplés à une protéine Gq, activation de la PLC, hausse de la concentration en IP3 et DAG = activité excitatrice.

- M2 M4 : Couplés à une protéine Gi, activation de l’AC, hausse de la concentration en l’AMPc = activité inhibitrice.

2) Récepteurs nicotiniques : Récepteurs ionotropiques (Canaux Na+)

- N1 : ganglion SNA/neuronnes- N2 : jonction neuromusculaire

C) Biosynthèse de l’acétylcholine

D) Stockage et libération de l’acétylcholine

1) Stockage

Le stockage est, comme pour la NAD : vesiculaire dans les terminaisons nerveuses. L’acétylcholine est stocker grâce à un transporteur vésiculaire : VAChT (Vesicular Acétylcholine Transporteur).Il existe aussi un stockage réticulaire de l’Ach

2) Libération

E- Système d’inactivation

Ici nous avons une différence avec la NAD qui est : qu’il n’y a aucun système de recapture de l’acétylcholine tant qu’elle n’est pas dégradée, par contre nous avons bien des auto-récepteurs que l’on voit sur le schéma ci-dessus.Mais le principal moyen d’inactivation est le catabolisme :

F- Effets pharmacologiques muscariniques

1) Effets cardiaques

Les effets cardiaques de l’Ach sont opposés à ceux de la NAD.

Remarque : La protéine Gi interagit directement avec le canal, il n’y a pas de second messager

2) Les muscles lisses

Contraction des muscles lisses :- Bronchiques : bronchoconstriction- Intestinaux : Augmentation du péristaltisme- Vasculaire : Vasoconstriction

Nous avons une différence au niveau vasculaire car NO est un gaz important dans le processus de vasodilatation

3) Effets sur les sécrétions

4) Effets sur l’oeil

5) Effets centraux

Les effets centraux dépendent de la localisation du récepteur ainsi que du type de récepteur et attention à ne pas confondre les récepteurs qui vont provoquer l’effet avec les autorécepteurs.

G- Effets pharmacologiques nicotiniques

Remarque : Attention à la différence entre les canaux VOC et les canaux ROCLes effets centraux des récepteurs nicotiniques sont mal connus et sont la cause d’addiction et de dépendance

H – Modulation de la transmission cholinergique

L’augmentation de la transmission se fait par les cholinomimétiques directs (stimule les récepteurs post-synaptique) et indirects (augmente la concentration en Ach), et la diminution de la transmission se fait par les cholinolytiques directs et indirects.

1) Augmenter les effets de la neurotransmission cholinergique

a) Augmenter la libération d’Ach

Le Cisapride est un agoniste du récepteur 5-HT4 -> libération d’Ach à partir des fibres cholinergiques du tube digestif , ce qui augmente la concentration en Ach provoquant la stimulation de M1 et M3 = Augmentation de l’activité oesophagienne et le tonus GI.

b) Inhiber le catabolisme de l’Ach

Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont les anticholinestérasiques qui vont permettre une augmentation de la concentration en Ach ce qui va provoquer des effets systémiques ainsi que des effets muscariniques et nicotiniques.

Il y a les inhibiteurs réversibles et les irréversibles :- Les inihibiteurs réversibles sont utilisés pour

Atonie post-op : ils augmentent le péristaltisme GIPhysostigmine (générésine)Néostigmine (prostigmine)Pyridostigmine (mestinon)

Glaucome : ils diminuent la pression intra-oculairePhysostigmine (générésine)Néostigmine (prostigmine)

Troubles GINéostigmine (prostigmine)

Myasthénie : ttt de 1e intention (augmentent [Ach] dans la JNM)La myasthénie est une maladie auto-immune dont les anticorps ciblent les Rc nicotiniques musculaires

Physostigmine (générésine)Néostigmine (prostigmine)Pyridostigmine (Mestinon)Ambénonium (Mytelase)

Anesthésie générale : décurarisation post-anesthésiqueRéversion de l’effet des antagonistes neuromusculaires (curarisants).

Physostigmine (générésine)Néostigmine (prostigmine)Ambénonium (Mytelase) : ttt de 1e intention

Maladie d’Alzheimer : déficience d’Ach. On utilise des anti-AchE qui passent la BHE pour augmenter l’Ach :

Tacrine : arrêt car toxiqueDonépézil (aricept)Rivastigmine (exelon)Galantamine (réminyl)

- Inhibiteurs irréversibles : Pédiculoses (= poux !) du cuir chevelu : appliqué strictement sur cuir chevelu intact : insecticides, gaz de combats (tabun, sarin, soman)

Malathion (Prioderm)

c) Stimuler les récepteurs post-synaptiques

Ils ont une sélectivité variable vis à vis des récepteurs muscariniques et nicotiniques, ils ont des applications thérapeutiques variables. Exemples : Agoniste muscarinique : pilocarpine et en agoniste nicotinique : nicotine

2) Diminuer les effets de la transmission cholinergique

a) Inhiber la libération d’Ach

La toxine botulique est une endopeptidase qui entraine la dégradation des protéines de fusion et donc s’oppose à l’exocytose de l’Ach.

b) Inhiber les récepteurs muscariniques

Les inhibiteurs des récepteurs muscariniques sont de la famille de l’Atropine (entrainent une diminution du tonus parasympathique principalement périphérique). On a aussi la scopolamine et L’ipratropium.

c) Inhiber les récepteurs nicotiniques des ganglions du SNA

Les ganglioplégiques inhibent les récepteurs nicotiniques ganglionnaires, ils ont peu d’affinité pour les récepteurs nicotiniques de la plaque motrice (plus d’affinité pour N2 que pour N1), ainsi que pour les récepteurs muscariniques et ils bloquent à la fois le système sympathique et parasympathique. Exemple : Héxaméthonium (ancien antihypertenseur).

d) Inhiber les récepteurs nicotiniques neuromusculaires

Les curarisants inhibent les récepteurs nicotiniques au niveau de la plaque motrice ce qui induit un relâchement des muscles squelettiques. Nous avons deux familles : Les antagonistes compétitifs = curarisants non dépolarisants et les antagonistes dépolarisants = curarisants dépolarisants.

Curarisants non dépolarisants : - Grande affinité pour les récepteurs de la plaque motrice - Empêchent la liaison de l’Ach mais possible dépolarisation - Effet réversible si grande concentration d’Ach - Inhibition de la transmission neuromusculaire - Relâchement des muscles - Ne passent pas la barrière hémato-encéphalique - Tubocuranine, Pancoronium, Vecuronium

Curarisants dépolarisants : - Cholinomimétiques : agonistes des récepteurs de la plaque motrice - Mais en excès se comportent comme des cholinolytiques - Liaison irréversible et stimulation excessives des récepteurs - Dépolarisation prolongée de la membrane - La membrane devient inexcitable= paralysie musculaire - Stimulation excessive des récepteurs = désensibilisation - Interruption de la transmission neuromusculaire - Suxaméthonium

Schéma récapitulatif :

I – Application thérapeutique des cholinomimétiques

1) Cholinomimétiques directs agonistes des récepteurs post-synaptiques

a) Agonistes cholinergiques non sélectifs

Ils sont utilisés dans trois cas :

- Chirurgie ophtalmique : induction d’un myosis (Acétylcholine en solution oculaire)- Pour le traitement du glaucome : diminution de la pression oculaire (pilocarpine en

solution oculaire)- Sevrage tabagique : (Nicotine en gomme, patch et Varenicline en comprimé) se sont des

agonistes partiel des récepteurs nicotiniques neuronaux, la composante agoniste soulage l’effet de manque et la composante antagoniste diminue l’effet de récompense

2) Cholinomimétiques indirects

a) Augmenter la libération d’Ach

Nous n’avons pas de médicament qui provoque cet effet aujourd’hui sur le marché car le cisapride en a été retiré en 2011.

J – Applications thérapeutiques cholinolytiques

1) Cholinolytiques directs

a) Antagonistes muscariniques

Traitement d’urgence : Atropine IVo BAV, bradycardieo Sd douloureux à caractère spasmodique : ex colique néphrétiqueo Intoxication aux anti-AchE (associé à pralidoxine cf 9.2.2)o Pré-anesthésie : baisse les sécrétions digestives, prévient les manifestations vagales Ophtalmologie : Atropine intra oculaire (chibro-atropine, atropine sulfate lavoisier),

tropicamide = agoniste sélectif M4 intra oculaire (mydriaticum)o Mydriase (Ach myosis)

o Inflammations uvéales (iris) Asthme : Ipratropium, tiotropiumo Bronchodilatationo Traitement curatif et préventif (aérosol) Mal des transports : scopolamine patch (scopderm)o Noyau vestibulaire et centre d’intégration du vomissement : rc muscariniques Instabilité vésicale : tolréduline (détrusitol), trospium (céris), oxybutinine (ditropan),

solifénacine (vésicare)o Relâchement du muscle vésical (Ach contraction miction) Maladie de parkinson : traitement de l’hyperactivité cholinergique : trihexyphénidyle (artane,

parkinane LP) ; tropatépine (lepticur) ; bipéridène (akinéton retard)o Baisse de la dopamine striatum augmentation Ach

b) Curarisants non dépolarisants

Chirurgie : permet d’inhibé la transmission neuromusculaire paralysie musculaireVécuronium (norcuron),Atracurium (Tracrium), Rocuronium (Esmeron)Mivacurium (Mivacron), Cisatracurium (Nimbex)Pancuronium plus d’AMM depuis 2011

c) Curarisants non dépolarisants

Irréversibles ; suxaméthonium (célocurine) pour les intubations de courte durée : délai d’action très court (30-60s) et durée d’action de moins de 10min

2) Cholinolytiques indirects

Pour inhiber la libération d’Ach nous avons :

Dystonies : troubles du tonus musculaire avec des contractions involontaires. Toxine botulique (neurobloc)Chirurgie esthétique : toxine botulique (botox) injection locale.

Mot du RT : la prof a principalement citée ses diapos plus quelques remarques, donc je vous ai tout mis dans la ronéo