OPIOIDES Y ANTAGONISTAS

Dra. Leslie Fuentes TrejoR1 Anestesiología

Consideraciones Generales

OpioideProductos derivados del opio (morfina,

codeína, tebaína, papaverina)Derivados de papaver somniferum

OpiáceoSustancias endógenas o exógenas con

afinidad por los receptores opioides

Consideraciones Generales Inicialmente se reconocieron 3 tipos de receptores:

μ: activados por morfina ocasionando analgesia supraespinal, depresión respiratoria, bradicardia, miosis, dependencia física, disminución de motilidad intestinal, euforia, sedación e hipotermia (efectos agonistas típicos)

: activado por la ketaciclazocina; media la analgesia espinal, sedación, miosis y depresión de reflejos flexores

σ: activado por N-alilnormetazocina; media la disforia , alucinaciones, midriasis, taquicardia y la activación respiratoria.

Este último tipo de receptor ha dejado de ser considerado un receptor opioide debido a la relación que guarda con alucinógenos como la fenciclidina y la ketamina, los cuales se hallan vinculados con el glutamato.

Consideraciones Generales

Identificación por Hughs & cols en 1975 de los dos primeros ligandos endógenos (péptidos opioides endógenos): metionina-encefalina leucina-encefalina

Capaces de interactuar directamente con el receptor para opioide** δ mayor afinidad que la morfina

Consideraciones Generales Posteriormente se identificaron otros péptidos como la

b-endorfina, con afinidad para el receptor μ y la dinorfina-A, con mayor afinidad por el receptor .

Los últimos péptidos descubiertos han sido los tetrapéptidos endorfina 1 y endorfina 2, con gran selectividad sobre el receptor μ.

Cada tipo básico de receptor tiene subtipos propuestos: δ1, δ 2, μ 1, μ 2, 1, 2, y 3 para los receptores δ, y μ, respectivamente.

Sistema opioide endógeno Inicialmente se identificaron tres familias de POE

genéticamente independientes: encefalinas, endorfinas y dinorfinas.

Incluyen unos 20 péptidos con actividad opioide, originados a partir de moléculas precursoras inactivas (propio-melanocortina, pro-encefalina y pro-dinorfina).

Las similitudes en la organización de sus genes sugieren un antecesor común.

Caracterización molecular de los receptores opioides Los efectos antinociceptivos de los

opioides están mediados por la unión a proteínas específicas de membrana (RO), localizadas a nivel supraespinal, espinal y periférico.

Caracterización molecular de los receptores opioides Los receptores opioides se diferencian

entre sí por su configuración, distribución anatómica y afinidad a los opioides.

Todos ellos producen antinocicepción al ser activados por agonistas opioides, aunque parece que pueden modular distintos tipos de dolor.

La mayoría de RO actúan a través de la proteína G de membrana, inhibiendo la adenilato ciclasa.

Esto produce una disminución en los niveles intracelulares de segundos mensajeros (AMPc) y altera la fosforilación de proteinas intracelulares y como consecuencia se producen respuestas celulares a corto plazo (modificando la permeabilidad de los canales iónicos de membrana, sobre todo para K+ y Ca++, disminuyendo la excitabilidad neuronal); y a nivel del núcleo se producen cambios en la expresión de genes (aumentando o disminuyendo).

Estas modificaciones en la expresión de genes pueden contribuir a explicar los fenómenos de tolerancia y dependencia, que ocurren tanto con opioides como otras sustancias de abuso.

Caracterización molecular de los receptores opioides

Receptores opioides periféricos

La distribución de los RO en el tejido nervioso muestra que estos se sitúan en las capas más superficiales de asta posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su concentración mayor a nivel de la estructuras límbicas, núcleos del tálamo y áreas de control de funciones viscerales.

Existe evidencia de expresión a nivel periférico: ganglios de la raíz dorsal, células endocrina y en el sistema inmune; por tanto se han demostrado RO a nivel pre, post y extrasináptico.

En el SNP se han encontrado RO en fibras nerviosas sensoriales y simpáticas de piel y articulaciones, en los plexos submucosos del intestino, vejiga urinaria y en los conductos deferentes.

A nivel gastrointestinal los RO se expresan en condiciones normales (RO constitutivos), pero en otras estructuras como en piel y articulaciones, sólo se expresan después de una lesión tisular y en presencia de cambios inflamatorios.

Receptores opioides periféricos

Farmacología clínica de los opioides Los POE y los fármacos opioides producen analgesia al unirse a los

mismos receptores; sin embargo esta unión es diferente en función de si se trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o péptidos (POE y análogos)

En la clínica habitualmente se utilizan los analgésicos opioides, los cuales se pueden clasificar utilizando diferentes criterios:

origen: naturales, sintéticos, semisintéticos estructura química: fenantrenos, fenilpiperidinas, benzomorfanos, morfinanos; intensidad de dolor que pueden suprimir: débiles, potentes; tipo de interacción con el receptor afinidad por los receptores (μ, y δ) eficacia (agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas) duración de acción: corta, ultracorta, retardada.

Farmacología clínica de los receptores opioides La afinidad de los opioides por los receptores es relativa, de tal

forma que un opioide puede desplazar a otro del receptor al que se ha unido.

Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un “efecto techo” para la analgesia que limita su uso; sin embargo producen menos depresión respiratoria y dependencia.

Los agonistas-antagonistas pueden provocar un síndrome de abstinencia cuando se administran a pacientes que han recibido agonistas puros.

Los opioides poseen múltiples efectos farmacológicos, además del analgésico, a causa de la amplia distribución de los RO en el organismo: somnolencia, depresión respiratoria, miosis, emesis, retención

urinaria, constipación, prurito, euforia; además tras su administración repetida puede aparecer tolerancia y dependencia.

Características importantes de los opioides: Su respuesta farmacológica se modifica en función de la

presencia de dolor Los efectos analgésicos y no analgésicos ocurren de forma

simultánea.

Farmacología clínica de los receptores opioides

La analgesia de los opioides es dosis-dependiente y la respuesta a los agonistas no tiene efecto techo, la aparición de efectos indeseables es el factor que limita el incremento de la dosis.

Los analgésicos opioides poseen un índice terapéutico relativamente pequeño por lo que para obtener un ligero incremento en la analgesia se puede producir con cierta facilidad la aparición de depresión respiratoria.

La administración simultanea de otros depresores del SNC favorece la aparición de sedación, depresión respiratoria, hipotensión y constipación.

Farmacología clínica de los receptores opioides

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

Morfina Clase: Alcaloide fenantreno Farmacología:

Ejerce sus acciones: SNC Musculatura lisa.

En función a la dosis produce: Analgesia Somnolencia Euforia Depresión respiratoria Interferencia a la respuesta al estrés de las glándulas suprarrenales

(altas dosis) ↓ de las resistencias periféricas venosas y arteriales, sin o con muy

poco efecto sobre el índice cardiaco. Espasmo de las vías biliares aumentando de esta forma la

presión intracanalicular de vías biliares.

Morfina Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de 5 a 10 min

de su administración IV, o de 30 a 90 min después de su administración IM o SC. de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tallo

encefálico al CO2. Los opiodes deprimen también los centros pontinos y bulbares que

participan en la ritmicidad respiratoria.

el flujo sanguíneo cerebral metabolismo cerebral PIC

Provoca náusea y vómito por efecto directo (SNC) Libera histamina y puede causar prurito después de su

administración oral o sistémica.

Morfina Dosis:

Analgesia: IV, 2.5-15 mg (en niños, 0.05-0.2 mg/kg, 15 mg como dosis máxima) IM/SC, 2.5-20 mg (en niños, 0.05-0.20 mg/kg, 15 mg como dosis

máxima) VO, 10-30 mg cada 4 horas.

Como inductor anestésico: IV 1 mg/kg Epidural: bolo de 2-5 mg (40-100 mcg/kg) diluído en 10 ml de

solución salina o anestésico local Infusión, 0.1-1 mcg/h (2-20 mcg/kg/h) Espinal, 0.1-1 mg (4-20 mcg/kg)

Morfina Eliminación:

90% renal; en forma conjugada; como morfina-3-glucurónido. El 90 % de la dosis aparece en la orina durante las 24 hrs. y la

mayor parte lo hace en las primeras 6 horas. Metabolismo hepático: citocromo P450 2D6 Principales metabolitos

3-glucurónido 6-glucurónido 3,6-glucurónido.

Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y mioclono.

Se elimina una pequeña cantidad en el estómago y la bilis, la cual aparece en las heces. Se encuentran trazas en el sudor y en la leche.

Morfina Efectos secundarios:

Hipotensión e hipertensión arterial sistémica Bradicardia Arritmias Rigidez torácica (torax leñoso) Broncoespasmo, laringoespasmo Visión borrosa Síncope Euforia, disforia Retención urinaria, efecto antidiurético, espasmo ureteral Espasmo de vías biliares Constipación, anorexia, náusea, vómito, y retraso del vaciamiento

gástrico Miosis, rigidez torácica, prurito y urticaria.

Fentanil Clase: Fenilpiperidinas Farmacología:

Potente opiode agonista. Primordialmente agonista μ 75-125 veces más potente que la morfina Liposoluble Se une en un 84% a las proteínas plasmáticas No libera histamina La depresión respiratoria es dosis dependiente y dura

más que el efecto analgésico.

Fentanil ↓

flujo sanguíneo cerebral presión intraocular, miosis

bradicardia vagal, depresión respiratoria ↑

resistencias del árbol traqueobronquial, secreción de la hormona antidiurética, retención urinaria, presión intrabiliar, espasmo del músculo liso biliar

náusea, vómito, disminución de la peristalsis, disminución del vaciamiento gástrico,

rigidez muscular torácica.

Fentanil

Fentanil

Interacción y toxicidad: Depresión respiratoria y cardiovascular

Se potencia con: hipnótico-sedantes, narcóticos, anestésicos volátiles, N2O

↑ anfetaminas, inhbidores de la MAO, fenotiazinas,

antidepresivos tricíclicos

La analgesia aumenta y prolonga su duración con los alfa-2 agonistas (epinefrina, clonidina).

Fentanil Farmacocinética: Latencia: IV, en 30 seg; IM, <8 min;

epidural/espinal, 4-10 min. Efecto máximo: IV, 5-15 min; IM, <15 min; epidural/espinal, <30 min. Duración: IV, 30-60 min; IM, 1-2 hrs; epidural/espinal, 1-2 hrs.

Metabolismo hepático. Por dealquilación, hidroxilación, e hidrólisis amida a metabolitos

inactivos que se excretan por la bilis y la orina Eliminación renal

Nalbufina Clase: opioides semisintéticos Farmacología:

μ antagonista y agonista agonista tan potente como la morfina como antagonista tiene la cuarta parte de la potencia de

nalorfina analgesia profunda miosis sedación limitada depresión respiratoria ↑ PIC reacciones de supresión náusea vómito espasmo del esfínter de Oddi, cólico biliar.

Nalbufina Dosis:

Sedación/analgesia: IV/IM/SC, 5-10 mg (0.1-0.3 mg/kg). Inducción: IV, 0.3-3 mg/kg. Analgesia intravenosa controlada por el paciente: bolo de 1 a 5

mg (0.02-0.1 mg/kg); Infusión, 1-8 mg/hr (0.02-0.15 mg/kg/h).

Eliminación: alrededor de un 7% de nalbufina se excreta por orina sin modificar junto con dos productos metabólicos. También en materia fecal. Se metaboliza en el hígado.

Nalbufina

Farmacocinética: Latencia: IV, 2-3 min, e IM/SC <15 min.

Efecto máximo: IV, 5-15 min. Duración: IV/IM/SC, 3-6 hrs. La vida plasmática media es alrededor de 5

horas.

Nalbufina

Interacción y toxicidad: Potencia el efecto depresor de otros

opiodes e hipnóticos, anestésicos volátiles y fenotiazinas.

Puede precipitar síndrome de abstinencia en pacientes narcodependientes.

Puede producir prurito, broncoespasmo, hipotensión e hipertensión arterial.

Naloxona Clase: Sintético (n-alil derivado de oximorfona) Farmacología:

antagonista puro de receptores μ, δ y 10 a 20 veces más activo que la nalorfina revierte: efecto depresor de los morfínicos espasmo de vías biliares por opiodes tratamiento para la sobredosificación de clonidina,

codeína, dextrometorfán, difenoxilato y propoxifeno

Naloxona

Dosis:Como tratamiento y profilaxis de los efectos

secundarios de los opiáceos: IV/IM/SC, 0.1-0.8 mg; en infusión, 50-250 mcg/hr

(1-5 mcg/kg/hr); la rapidez de infusión debe ser menor de 125 ml/hr si 1-2 ámpulas de naloxona (ámpula = 0.4 mg/1 ml) se diluyen en 1000 ml de la solución intravenosa actual del paciente.

Naloxona

Eliminación: Metabolismo hepático (95%)

Por conjugación con ácido glucurónico; se producen otros metabolitos en cantidades muy pequeñas.

Naloxona Farmacocinética:

Latencia: IV, 1-2 min; IM/SC, 2-5 min. Efecto máximo: IV/IM/SC, 5-15 min. Duración: IV/IM/SC, 1-4 hr.

Interacción y Toxicidad: reversión de la analgesia producida por opiáceos ↑ la actividad del SNS

taquicardia, hipertensión arterial, edema pulmonar y arritmias cardiacas

produce náusea y vómito relacionados con la rapidez de adminIstración y la dosis.

GRACIAS