ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ...

88
ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής Θεσσαλονίκη 2001

Transcript of ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ...

Page 1: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης

Αναπληρωτής καθηγητής

Θεσσαλονίκη 2001

Page 2: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

OPMONEΣ

Eισαγωγή.

H ενδοκρινολογική φαρµακολογία ασχολείται µε τη θεραπευτική και

διαγνωστική χρήση ορµονών καθώς επίσης ουσιών παροµοίων µε ορµόνες ή

φαρµάκων που καταστέλλουν ή διεγείρουν τη λειτουργία αδένων, οι οποίοι είναι

υπεύθυνοι για την έκκριση ορµονών.

H ενδοκρινολογική θεραπεία καλύπτει τη φυσιολογική χρήση ορµονών που

αποσκοπεί στη συµπλήρωση χαµηλών επιπέδων ενδογενών ορµονών όπως π.χ. η

χορήγηση ινσουλίνης είναι µία κατ' εξοχήν αναγνωρισµένη ορµονοθεραπεία

υποκατάστασης. Yπερφυσιολογικές (φαρµακολογικές) δόσεις ορµονών µπορούν να

χρησιµοποιηθούν για την αντιφλεγµονώδη δράση τους, όπως π.χ .κορτικοστεροειδή

για τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας και ορισµένων ασθενειών του

κολλαγόνου. ∆όσεις ορµονών σε επίπεδα πάνω από τα φυσιολογικά µπορούν επίσης

να χρησιµοποιηθούν για τη διάγνωση ενδοκρινολογικών ανωµαλιών.

Περιλαµβάνει επίσης τη χορήγηση φαρµάκων µη ορµονικής φύσης για την

αντιµετώπιση ορµονικών διαταραχών όπως συµβαίνει µε τη χορήγηση των µη

ορµονικής φύσης αναστολέων της σύνθεσης της θυροξίνης κατά του

υπερθυρεοειδισµού και σχετίζεται µε τη χορήγηση φαρµάκων που δεν

χρησιµοποιούνται για ορµονοθεραπεία αλλά επιδρούν σηµαντικά στα ορµονικά

συστήµατα και στα επίπεδα των εκκρινοµένων ορµονών. Παράδειγµα αποτελούν τα

φάρµακα που χρησιµοποιούνται για τη θεραπεία νεοπλασιών και προκαλούν

αναστολή των ταχέως πολλαπλασιαζόµενων καρκινικών κυττάρων εξασκώντας

κυτταροτοξική δράση στο σύστηµα αναπαραγωγής, το οποίο ελέγχεται κυρίως από

ορµόνες. Φάρµακα επίσης που δρουν στο νευρικό σύστηµα χωρίς καµία ορµονική

δράση επιδρούν στο ορµονικό σύστηµα, οδηγώντας σε ανώµαλη έµµηνο ρύση και

στειρότητα.

Στον πίνακα που ακολουθεί επισηµαίνονται οι πιο σηµαντικές εξελίξεις στην

ορµονοθεραπεία.

Page 3: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Xρονολογία Eξελίξεις στην ορµονοθεραπεία

1906 ∆ιέγερση της µήτρας µε εκχύλισµα υπόφυσης

1909-11 Xρησιµοποίηση εκχυλισµάτων υπόφυσης

1914 Aποµόνωση της θυροξίνης

1921 Aποµόνωση της ινσουλίνης

1925 Xρησιµοποίηση εκχυλισµάτων παραθυρεοειδούς αδένα

1928 Aνακάλυψη των γοναδοτρόπων υποκατάστατων

1929 ∆ιευκρίνιση του ανταγωνισµού οιστρογόνων-ανδρογόνων

1940 Θεραπευτική χρησιµοποίηση αδρενοκορτικοστεροειδών

1945 Aνακάλυψη φαρµάκων κατά του θυρεοειδισµού

1946 Aποµόνωση των ορµονών που εκκρίνονται στον υποθάλαµο

1950 Σύνθεση στεροειδών που χορηγούνται από το στόµα

1953 Σύνθεση της οκυτοκίνης

1950-60 Aποµόνωση και Σύνθεση της ACTH

1970 Kαθαρισµός των ρυθµιστικών παραγόντων του υποθάλαµου

και ανάπτυξη της ραδιοανοσοαντίδρασης

1978-79 Παραγωγή συνθετικής ινσουλίνης (ανασυνδυαζόµενο DNA)

1979 Παραγωγή συνθετικής αυξητικής ορµόνης (GH)

(ανασυνδυαζόµενο DNA

1980 Kλινική χρησιµοποίηση συνθετικής ινσουλίνης

1985 Kλινική χρησιµοποίηση συνθετικής αυξητικής ορµόνης

Παράδειγµα ορµονοθεραπείας αποτελεί η αντισυλληπτική αγωγή, η οποία λόγω

της συνεχούς αύξησης του πληθυσµού της γης και της δηµιουργίας ανάπτυξης

τρόπων ελέγχου της, γίνεται περισσότερο απαραίτητη. Παρά τις επανειληµµένες

προσπάθειες για την ανάπτυξη φυσικών και χηµικών µεθόδων ελέγχου του

ανθρώπινου πληθυσµού, η σύνθεση των χορηγουµένων από το στόµα στεροειδών

(αντισυλληπτικά) ήταν και είναι η πιο αποτελεσµατική µέθοδος ελέγχου. Tα

συνθετικά 19-νορστεροεϊδή, παρόµοια µε την τεστοστερόνη, αντιπροσωπεύουν

ενεργά υποκατάστατα τα οποία αναστέλλουν την έκκριση των γοναδοτρόφων

Page 4: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

ορµονών µε αποτέλεσµα την αναστολή της ωρίµανσης του ωαρίου. Tα παράγωγα

αυτά πρωτοκυκλοφόρησαν το 1950 και έκτοτε πολλά άλλα αντισυλληπτικά φάρµακα

τέθηκαν σε κυκλοφορία. Σήµερα εκατοµµύρια γυναίκες σε όλο τον κόσµο

χρησιµοποιούν χηµικά αντισυλληπτικά που παρεµποδίζουν την ωρίµανση των

ωαρίων και η χρήση τους προκάλεσε εξαιρετικά µεγάλο ενδιαφέρον στην

ενδοκρινολογική φαρµακολογία. Bέβαια, τα φάρµακα αυτά έχουν ανεπιθύµητες

ενέργειες και η εξαιρετικά µεγάλη διάδοσή τους ίσως δηµιουργεί επιπρόσθετες

ευθύνες στους γιατρούς που τα χορηγούν.

H πρόοδος στην ενδοκρινολογία έκανε εφικτή την αποµόνωση, τον καθαρισµό

και τη σύνθεση ορµονών του υποθαλάµου, οι οποίες είναι υπεύθυνες για την έκκριση

ορµονών που συντίθενται στην υπόφυση που αποτελείται από τον πρόσθιο λοβό ή

νευροϋπόφυση, και τον οπίσθιο λοβό ή αδενοϋπόφυση. H χρήση τους περιορίζεται

µόνο σε διαγνωστικούς σκοπούς λόγω των περιορισµένων ποσοτήτων των φυσικών

ορµονών που είναι διαθέσιµοι. H τεχνική του ανασυνδυαζόµενου DNA µπορεί να

βοηθήσει στη µαζική παραγωγή τους οπότε θα είναι δυνατόν να αντιµετωπισθούν

ασθένειες που οφείλονται ακόµη και σε µειωµένη παραγωγή ορµονών που

εκκρίνονται από αδένες των οποίων η λειτουργία καθορίζεται από την υπόφυση.

H πιο καλά µελετηµένη ορµόνη που χρησιµοποιείται στην κλινική πράξη είναι

η ACTH (επινεφριδοφλοιοτρόπος ορµόνη). Eίναι µια πρωτεΐνη που αποτελείται

από39 αµινοξέα. H συνθετική ACTH µε 24 αµινοξέα είναι επίσης δραστική.

Eπειδή µόνον περιορισµένα ποσά ορµονών µπορούν να αποµονωθούν από την

ανθρώπινη υπόφυση και επειδή υπάρχει πρόβληµα συµβατότητας του

ανοσοποιητικού συστήµατος του ανθρώπου, όσον αφορά τη χρήση ορµονών που

αποµονώνονται από ζώα, έχει δοθεί ιδιαίτερη ώθηση στην παραγωγή υποκατάστατων

ορµονών. Tα ανθρώπινα ούρα χρησιµοποιούνται για την αποµόνωση ορµονών που

µοιάζουν δοµικά και έχουν δράση όµοια µε αυτή των γοναδοτροφικών ορµονών της

υπόφυσης. H γοναδοτροφίνη Human menopausalgonadotrophic (HMG)

αποµονώνεται από ούρα γυναικών που βρίσκονται στο στάδιο της εµµηνόπαυσης και

χρησιµοποιείται αντί της ωοθηλακιοτρόπου ορµόνης FSH. Eπίσης η γοναδοτροφίνη

Human chorionic gonadotrοphic(HCG), που εκκρίνεται στα ούρα γυναικών κατά το

τελευταίο τρίµηνο της κύησης χρησιµοποιείται αντί της ωχρινοποιητικής ορµόνης

Page 5: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

(LH). H τεχνική του ανασυνδυαζόµενου DNA µπορεί να αντικαταστήσει τα

υποκατάστατα ορµονών.

Mε εξαίρεση την ινσουλίνη, οι ορµονοθεραπείες αναφέρονται κυρίως σε

ορµόνες µικρού µοριακού βάρους, όπως π.χ. τα στεροειδή, η θυροξίνη κλπ. Mεγάλου

µοριακού βάρους ορµόνες όπως οι ορµόνες της αδενοϋπόφυσης, η θυροτροπίνη και η

προλακτίνη δεν έχουν αποκτήσει ακόµη σηµαντική θεραπευτική αξία.

Mικρού µοριακού βάρους ορµόνες, φυσικά ή συνθετικά στεροειδή όπως

ανδρογόνα, οιστρογόνα και κορτικοστεροειδή, χρησιµοποιούνται ευρέως για τη

θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται ή όχι µε το ορµονικό σύστηµα. H θυροξίνη

είναι ένα µικρό µόριο ευρέως χρησιµοποιούµενο κατά του µυξοιδήµατος και άλλων

ασθενειών που δεν σχετίζονται µε το θυρεοειδή αδένα. Συνήθως οι χαµηλού

µοριακού βάρους ορµόνες δεσµεύονται αντιστρεπτά από πρωτεΐνες του πλάσµατος,

όπως από την πρωτεΐνη που είναι υπεύθυνη για τη δέσµευση της θυροξίνης

(thyroxine binding protein, TBG) και από την πρωτεΐνη που είναι υπεύθυνη για τη

δέσµευση κορτικοστεροειδών (corticosteroid-binding globulin, CBG). Oιπρωτεΐνες

αυτές είναι υπεύθυνες για τη µεταφορά και την ανακύκλωση των ορµονών.

H χρήση ορµονών µε σκοπό τη συµπλήρωση χαµηλών επιπέδων ενδογενών

ορµονών δεν προκαλεί καµία διαταραχή του ορµονικού συστήµατος. Σε περιπτώσεις

που είναι αναγκαία η χορήγηση συνθετικών στεροειδών ορµονών σε πολύ υψηλές

δόσεις για να έχουν τη βέλτιστη δράση είναι προτιµότερο να αντικατασταθούν από

άλλα πιο δραστικά στεροειδή, αφού η υψηλή συγκέντρωση ορµονών στο αίµα

εγκυµονεί ανεπιθύµητες παρενέργειες.

Oρµονικές και µη ουσίες είναι δυνατόν να αναστείλουν την έκκριση ορµονών.

Φαρµακολογικές δόσεις φυσικών ή ηµισυνθετικών υποκατάστατων ορµονών

αναστέλλουν την έκκριση ορµονών της αδενοϋπόφυσης. Aναστέλλοντας την

έκκριση των γοναδοτροφικών ορµονών αναστέλλεται π.χ. και η ωρίµανση των

ωαρίων. Γενικά όµως τα φάρµακα που επιδρούν στην έκκριση των γοναδοτρόφων

ορµονών είναι τοξικά και δεν χρησιµοποιούνται συχνά στην κλινική πράξη, µε

εξαίρεση τη θεραπεία αδενοκαρκινωµάτων.

Oι περισσότεροι µηχανισµοί αλληλεπίδρασης µεταξύ φαρµάκων και ορµονών

δεν είναι γνωστοί. Mερικοί µόνο από αυτούς έχουν µελετηθεί, όπως ο µηχανισµός

που αφορά την υπέρµετρη χρήση βαρβιτουρικών, µε συνέπεια την επαγωγή της

Page 6: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

σύνθεσης µικροσωµικών ενζύµων στο ήπαρ, τα οποία στη συνέχεια µεταβολίζουν τις

στεροειδείς ορµόνες, µε αποτέλεσµα την ελάττωση της συγκέντρωσης των ορµονών

στο αίµα και την εµφάνιση συµπτωµάτων που οφείλονται στην έλλειψη τους.Mια

άλλη αλληλεπίδραση φαρµάκων µε ορµόνες µπορεί να συµβεί στα σηµεία δέσµευσης

τους στις πρωτεΐνες του πλάσµατος, όπως π.χ. συµβαίνει στην περίπτωση του

ακετυλοσακυλικού οξέος, που ανταγωνίζεται τη θυροξίνη ή στην περίπτωση της

µορφίνης και της µαριχουάνας που επιδρούν στην αδενοϋπόφυση µε αποτέλεσµα την

αναστολή έκκρισης των γοναδοτρόφων ορµονών, γεγονός που µπορεί να οδηγήσει

σε στείρωση.

Σε ορισµένες κλινικές καταστάσεις, παρά το γεγονός ότι οι ορµόνες βρίσκονται

σε φυσιολογικά επίπεδα, δεν παρατηρείται το αναµενόµενο φυσιολογικό αποτέλεσµα.

Eπειδή οι ορµόνες δρουν µέσο ειδικών υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων

στόχων, είναι πιθανόν αλλαγές στη διαµόρφωση, στη θέση ή στον αριθµό των

διαθέσιµων υποδοχέων να είναι υπεύθυνες για τη µειωµένη δραστικότητα των

ορµονών. Πιθανόν µια τέτοια συµπεριφορά να αποτελεί έναν αµυντικό µηχανισµό

του κυττάρου. Περαιτέρω µελέτη είναι απαραίτητη ώστε να εξακριβωθεί ο

µηχανισµός αλληλεπίδρασης ορµονών µε τους υποδοχείς τους.

OPMONEΣ THΣ YΠOΦYΣHΣ KAI TOY YΠOΘAΛAMOY

Oι ορµόνες της υπόφυσης έχουν σχέση µε τον έλεγχο µιας µεγάλης ποικιλίας

διεργασιών, όπως αυτή της αναπαραγωγής, της ανάπτυξης και του µεταβολισµού των

κυττάρων. Mεταβολές των επιπέδων τους στο αίµα οδηγούν σε παθολογικές

καταστάσεις. Kατά συνέπεια η φαρµακολογική ρύθµιση της έκκρισης και της

χορήγησης ορµονών έχει θεραπευτική αξία. Mέχρι τώρα οι ορµόνες αυτές έχουν

περιορισµένη κλινική χρήση εξαιτίας των µικρών ποσοτήτων φυσικών ανθρώπινων

ορµονών που είναι διαθέσιµες, καθώς επίσης και της µικρής δραστικότητας ορµονών

της υπόφυσης που αποµονώνονται από άλλα είδη. Λόγω της πολύπλοκης µοριακής

δοµής µερικές µόνον ορµόνες έχουν συντεθεί. Hέκκριση τους ρυθµίζεται από τις

ρυθµιστικές ορµόνες του υποθάλαµου.

Page 7: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Pυθµιστικές ορµόνες του υποθάλαµου και έλεγχος δράσης της

αδενοϋπόφυσης.

H ρύθµιση της σύνθεσης και έκκρισης ορµονών της αδενοϋπόφυσης ελέγχεται

από τον υποθάλαµο µέσο µικρών πεπτιδικών ορµονών ή άλλων µη καλά

χαρακτηρισµένων παραγόντων. Oι ενώσεις αυτές µεταβιβάζονται µέσο του

υποθαλαµικού-αδενοϋποφυσικού πυλαίου συστήµατος και δρουν σε ειδικούς

υποδοχείς διεγείροντας ή αναστέλλοντας την έκκριση ορµονών της αδενοϋπόφυσης.

Μερικοί από αυτούς τους ρυθµιστικούς παράγοντες έχουν αποµονωθεί και

χαρακτηρισθεί καλά:

1. O ρυθµιστικός παράγοντας έκκρισης γοναδοτροφινών (Gonadoprin-releasing

hormone, GnRH) είναι ένα δεκαπεπτίδιο που διεγείρει την έκκριση της FSH και της

LH.

2 O ρυθµιστικός παράγοντας έκκρισης αυξητικής ορµόνης (Growth hormone

releasing hormone, GH-RH) είναι πεπτίδιο που αποτελείται από 40 αµινοξέα.

3 O ρυθµιστικός παράγοντας αναστολής έκκρισης αυξητικής ορµόνης(Growth

hormone inhibiting hormone, GH-RIH) είναι ένα τετραδεκαπεπτίδιο που έχει βρεθεί

στα κύτταρα του γαστρεντερικού συστήµατος, όπου αναστέλλει την έκκριση της

γαστρίνης, της πεψίνης, του γαστρικού οξέος, της σεκριτίνης και της

χολεκυστοκινίνης. Στο πάγκρεας ο παράγοντας αυτός αναστέλλει την έκκριση

ινσουλίνης και του γλυκογόνου.

4 O ρυθµιστικός παράγοντας έκκρισης θυροτροπίνης (Thyrotropin-releasing

hormone, TRH) είναι ένα τριπεπτίδιο που διεγείρει την έκκριση της θυροτροπίνης.

5 O ρυθµιστικός παράγοντας έκκρισης κορτικοτρόπων ορµονών (Corticotropin-

releasing hormone, CRH) είναι πεπτίδιο µε 41 αµινοξέα που ελέγχει την έκκριση της

ACTH.

6. O παράγοντας έκκρισης προλακτίνης (Prolactin-releasing factor, PRF) και

7. O παράγοντας αναστολής έκκρισης προλακτίνης (Prolactin-inhibiting factor, PIF)

H κύρια διαγνωστική χρήση των υποθαλαµικών παραγόντων συνίσταται στην

επαγωγή έκκρισης ορµονών της αδενοϋπόφυσης. Όταν δεν παρατηρείται αύξηση

στην έκκριση ορµονών της µετά από εξωγενή χορήγηση ρυθµιστικών παραγόντων

σηµαίνει ότι υπάρχει κάποιο λειτουργικό πρόβληµα στην αδενοϋπόφυση.

Page 8: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Tα ανάλογα του παράγοντα έκκρισης γοναδοτρόπων ορµονών έχουν µικρή

δράση, λόγω της ευαισθησίας τους σε πρωτεάσες.

Aυτά που κυκλοφορούν στο εµπόριο είναι:

1. Gonadorelin hydrochloride (Factrel®)

2. Leuprolide acetate (Lypron®)

3. Naforelin acetate

Oι κλινικές εφαρµογές τους αφορούν: α) ∆ιέγερση της υπόφυσης και

χορηγούνται για την επαγωγή της ωρίµανσης του ωαρίου, την κρυπτοορχία, τον

υπογοναδοτροπικό υπογοναδισµό και την καθυστερηµένη εφηβεία. β) Aναστολή της

υπόφυσης και χορηγούνται για την αντιµετώπιση της πρόωρης εφηβείας

ενδοµητρίωσης, πολυκιστίτιδας, ορµονοεξαρτώµενων νεοπλασιών και για

αντισύλληψη.

Συνθετικά ανάλογα του GnRH παράγοντα έχουν σχηµατισθεί µετά από δοµικές

αλλαγές του αρχικού δεκαπεπτιδίου. Tα προϊόντα έχουν αγωνιστική ή ανταγωνιστική

δράση. Eίναι λιγότερο ευαίσθητα σε πρωτεόλυση και έχουν µεγαλύτερη συγγένεια

µε τους υποδοχείς του GnRH. Eνδοφλέβια έγχυση 150 µgτου GnRH προκαλεί

διπλασιασµό των επιπέδων γοναδοτροφινών FSH και LH µέσα σε 30 λεπτά.

Oρµόνες της υπόφυσης.

Στον πρόσθιο λοβό εκκρίνονται η ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (Follicle-

stimulating hormone, FSH), η ωχρινοποιητική ορµόνη (Luteinizing hormone, LH), η

αυξητική ορµόνη (Growth hormone, GH), η προλακτίνη (Prolactin, LTH), η

επινεφριδοφλοιοτρόπος ορµόνη (Adrenocorticotropic hormone, ACTH), και η

θυρεοειδοτρόπος ορµόνη (Thyrotropin-stimulating hormone, TSH). Στον ενδιάµεσο

λοβό εκκρίνεται η ορµόνη που διεγείρει τα µελανοκύτταρα, (Melanocyte stimulating

hormone,MSH)και στον τον οπίσθιο λοβό εκκρίνονται η αντιδιουρητική ορµόνη

βασοπρεσσίνη (Vasopressin, ADH) και η οκυτοκίνη.

Page 9: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Oρµόνες του πρόσθιου λοβού:

H ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (FSH) είναι µια γλυκοπρωτεΐνη µε µοριακό βάρος

32kDa. Eκκρίνεται κατά τη διάρκεια σχηµατισµού του ωοθυλακίου και είναι

απαραίτητη για την αύξηση και ωρίµανσή του. Στους άνδρες η FSH είναι υπεύθυνη

για την ωρίµανση των αναπαραγωγικών στοιχείων, διεγείρει τη σπερµατογένεση

καθώς επίσης και την παραγωγή των πρωτεϊνών στις οποίες δεσµεύονται τα

ανδρογόνα. H FSH αντιδρά µε ειδικούς υποδοχείς σε κυτταροπλασµατικές

µεµβράνες, τόσο στις ωοθήκες όσο και στους όρχεις. H δέσµευση αυτή ενεργοποιεί

την αδενυλοκυκλάση µε αποτέλεσµα την παραγωγή κυκλικού AMP, το οποίο

συνδέεται µε αύξηση της βιοσύνθεσης στεροειδών.

Σε περίπου 15% των ζευγαριών παρατηρείται στειρότητα σε κάποια φάση της

αναπαραγωγικής τους ζωής. Ολοένα και συχνότερα η στειρότητα µπορεί να

αντιµετωπιστεί µε τεχνικές υποβοηθούµενης αναπαραγωγής, όπως η in-vivo

γονιµοποίηση, µεταφορά γαµετών στο εσωτερικών των σαλπίγγων, και η

ενδοκυτταροπλασµατική έγχυση σπερµατοζωαρίων. Η αγωγή µε γοναδοτροφίνες για

την αύξηση του αριθµού των ωοθυλακίων, είναι µια κοινή πρακτική σε όλες αυτές τις

τεχνικές. Ένα σηµαντικό πρόβληµα της γυναικείας στειρότητας είναι η χρόνια

αναστολή της ωορρηξίας. Οι ασθενείς που πάσχουν από αυτή τη νόσο, λαµβάνουν

επίσης γοναδοτροφίνες προκειµένου να επιτευχθεί ανάπτυξη ενός µόνου ωοθυλακίου.

Σκευάσµατα περιέχοντα γοναδοτροφίνες για την αντιµετώπιση της στειρότητας,

προέρχονται κατά κανόνα από ούρα γυναικών µετά την εµµηνόπαυση. Τέτοια

σκευάσµατα περιέχουν ωοθυλακιοτρόπο ορµόνη (FSH), αλλά εµφανίζουν

καθαρότητα µικρότερη από 5% και περιέχουν κατ’ ανάγκη και ωχρινοποιητική

ορµόνη (LH) ως πρόσµειξη. Η τεχνολογία του ανασυνδυασµένου DNA επέτρεψε την

επαναλήψιµη παραγωγή παρασκευασµάτων περιεχόντων FSH, υψηλής καθαρότητας

και εξειδικευµένης δράσης καθώς και την αποφυγή προσµείξεων από τα ούρα. Η

ανασυνδυασµένη FSH παράγεται σε κύτταρα ωοθυλακίου από κινέζικα χάµστερ, στο

γενετικό υλικό των οποίων, εισήχθησαν τα γονίδια που κωδικοποιούν τις δυο

υποµονάδες της ανθρώπινης FSH. Μετά τις διαδικασίες αποµόνωσης, λαµβάνεται

προϊόν υψηλής καθαρότητας (περιεκτικότητα τουλάχιστο 97%) και οµοιότητας προς

τη φυσική FSH, ενώ αποφεύγεται η δράση της LH.

Page 10: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Επί του παρόντος διατίθενται δυο ιδιοσκευάσµατα περιέχοντα ανασυνδυασµένη

FSH. Αυτά είναι τα Gonal-F ®, που παρασκευάζεται από την Ares-Serono και το

Puregon®, που παρασκευάζεται από την NV-Organon. Οι αρχές έχουν ορίσει δυο

διεθνή ονόµατα για τις αντίστοιχες δραστικές ουσίες των φαρµάκων των περιεχόντων

ανασυνδυασµένη FSH (ωοθυλακιοτρόπος Α, για τo Gonal-F® και ωοθυλακιοτρόπος

B, για το Puregon®). Συνεπώς τα δυο ιδιοσκευάσµατα θα πρέπει να θεωρούνται

παρόµοια, αλλά όχι πανοµοιότυπα σκευάσµατα. Καθώς περιέχουν διαφορετικά

δραστικά συστατικά.

Ο πρωταρχικός ρόλος της γλυκοπρωτεϊνης FSH είναι η ρύθµιση της ωρίµανσης

του ωοθυλακίου στα θήλεα άτοµα. Στόχος της ορµόνης είναι οι FSH υποδοχείς, στην

επιφάνεια των κοκκωδών κυττάρων, που περιβάλλουν το ωοκύτταρο. Η FSH δρα

συνεργιστικά µε τα οιστρογόνα και την LH για τη διέγερση της αναπαραγωγής των

κυττάρων, µε αποτέλεσµα την ωρίµανση του ωοθυλακίου. Έτσι εξηγείται γιατί η

µειωµένη ενδογενής παραγωγή FSH µπορεί να προκαλέσει στειρότητα.

Η FSH κατατάσσεται σε µια ευρύτερη οµάδα δοµικά όµοιων γλυκοπρωτεϊνών,

στην οποία περιλαµβάνεται η ωχρινοποιητική ορµόνη (LH), η χοριονική

γοναδοτρόπος (CG) και η θυρεοειδοτρόπος ορµόνη (TSH). Καθεµία από τις

παραπάνω ορµόνες έχει µορφή διµερούς και αποτελείται από δυο συνδεδεµένες,

γλυκοπρωτεινικής φύσης, υποµονάδες, γνωστές ως α και β. Η α υποµονάδα είναι

πανοµοιότυπη σε όλες τις ορµόνες και είναι η β υποµονάδα που προσδίδει τον

ιδιαίτερο βιολογικό ρόλο στην κάθε πρωτεΐνη.

Οι γλυκοπρωτεϊνικές υποµονάδες της FSH αποτελούνται από δυο

πολυπεπτιδικές αλυσίδες, στις οποίες συνδέονται πλευρικές αλυσίδες σακχάρων.

Συγκεκριµένα η σύνδεση γίνεται στις θέσεις Asn-52 και Asn-78 της α υποµονάδας

και στις θέσεις Asn-7 και Asn-24 στη β υποµονάδα. Η α και η β υποµονάδα

αποτελούνται από 92 και 111 αµινοξέα αντίστοιχα. Η γλυκοπρωτεϊνη FSH έχει

µοριακό βάρος περίπου 35 kDa. Προκειµένου το παρασκεύασµα της FSH να

εµφανίζει βιολογική δράση, θα πρέπει οι δυο υποµονάδες να έχουν την κατάλληλη

τρισδιάστατη διµερή πρωτεϊνική δοµή και να έχουν υποστεί τις αναγκαίες

τροποποιήσεις µετά την µετάφραση.

Page 11: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Σχήµα: τρισδιάστατη δοµή της ωοθυλακιοτρόπου ορµόνης

Η σύνδεση των υποµονάδων και η γλυκοσυλίωση, λαµβάνουν χώρα

ενδοκυττάρια, στο σύστηµα Golgi και το ενδοπλασµατικό δίκτυο. Από τη

γλυκοσυλίωση προκύπτουν διάφορες ισόµορφες πρωτεΐνες οι οποίες διαφέρουν στη

σύσταση της πλευρικής αλυσίδας σακχάρων. Οι πλευρικές αυτές αλυσίδες είναι

αναγκαίες για τη βιολογική δράση της FSH καθώς 1) επηρεάζουν τη σύνδεση της

FSH µε τον υποδοχέα της, 2) διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο στην ενδοκυττάρια

µεταφορά του µηνύµατος στο κύτταρο στόχο της FSH και 3) επηρεάζουν το χρόνο

παραµονής στο πλάσµα της ορµόνης.

Η ανασυνδυασµένη FSH περιέχει περίπου 36% κατά βάρος υδατάνθρακες. Η

υδατανθρακική πλευρική αλυσίδα αποτελείται από µανόζη, φουκόζη, Ν-ακέτυλο-

γλυκοζαµίνη, γαλακτόζη και σιαλικό οξύ. Από δοµική ανάλυση, µε χρήση

φασµατοσκοπίας 1Η-NMR, των ολιγοσακχαριτών που αποµονώθηκαν µε ενζυµατική

διάσπαση της οωθυλακιοτρόπου β, προκύπτει ότι οι διαφορές µε τη φυσική FSH είναι

µικρές. Για παράδειγµα απουσιάζουν µόρια Ν-ακετυλογλυκοζαµίνης, στο

ανασυνδυασµένο µόριο, επειδή τα κύτταρα των χάµστερ, στα οποία γίνεται η

παραγωγή της FSH δε διαθέτουν τα απαιτούµενα ένζυµα για την εισαγωγή αυτών των

υπολοίπων. Επιπρόσθετα, οι υδατανθρακικές πλευρικές αλυσίδες της

ανασυνδυασµένης FSH περιέχουν µόρια σιαλικού οξέος τα οποία συνδέονται

αποκλειστικά µε α 2-3 δεσµούς, ενώ στην φυσιολογική ορµόνη υπάρχουν και µόρια

σιαλικού οξέος συνδεδεµένα µε α 1-6 δεσµούς. Όλες οι πλευρικές αλυσίδες

σακχάρων που εντοπίστηκαν στην ανασυνδυασµένη FSH είναι σύµπλοκα, που

φυσιολογικά ανευρίσκονται σε άλλες φυσιολογικές ανθρώπινες γλυκοπρωτεϊνες.

Page 12: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Τα γονίδια που κωδικοποιούν τις α και β υποµονάδες της ανθρώπινης FSH

εισήχθησαν σε πλασµίδια, ώστε να επιτευχθεί επαρκής µεταφορά στο κύτταρα

δέκτες. Τα πλασµίδια αυτά περιείχαν επίσης εκκινητήρες, που µπορούν να

κατευθύνουν την εισαγωγή των ξένων γονιδίων στα κύτταρα δέκτες. Ως κύτταρα

δέκτες επιλέχθηκαν τα κύτταρα από ωαρίων κινέζικων χάµστερ (CHO κύτταρα),

επειδή είναι εύκολο να γίνει εισαγωγή ξένου DNA στα κύτταρα αυτά και έχουν τη

δυνατότητα να παράγουν γλυκοσυλιωµένες πρωτεϊνες. Επιπλέον µπορούν να

αναπτυχθούν σε κυτταρικές καλλιέργειες, σε µεγάλη κλίµακα. Προκειµένου να

δηµιουργηθεί µια σειρά κυττάρων, σε θέση να παράγουν ανθρώπινη FSH, η NV-

Organon, παρασκευάστρια εταιρία του Puregon®, χρησιµοποίησε έναν µόνο φορέα

DNA, που περιείχε τις αλληλουχίες για τα γονίδια και των δυο υποµονάδων. Στην

Ares-Serono, παρασκευάστρια του Gonal-f®, χρησιµοποιήθηκαν δυο διαφορετικοί

φορείς, ένας για το γονίδιο της κάθε υποµονάδας. Μετά την µεταφορά του γενετικού

υλικού, αποµονώθηκε ένα γενετικά σταθερό, τροποποιηµένο κύτταρο, το οποίο

παρήγαγε βιολογικά δραστική FSH. Στη σειρά CHO κυττάρων, που χρησιµοποιήθηκε

για την παραγωγή του Puregon®, βρέθηκε ότι περιείχαν 150-450 αντίγραφα των

γονιδίων ανά κύτταρο.

Για τη δηµιουργία της κύριας τράπεζας κυττάρων (master cell bank MCB),

πανοµοιότυπα κυτταρικά παρασκευάσµατα του επιλεγµένου κλώνου αποθηκεύονται

σε ξεχωριστά φιαλίδια σε ιδιαίτερα χαµηλές θερµοκρασίες (-78˚ C). Στη συνέχεια,

δηµιουργείται µια λειτουργική τράπεζα κυττάρων (working cell bank WCB), µε

πολλαπλασιασµό κυττάρων που λαµβάνονται από ένα µόνο φιαλίδιο της MCB. Η

προκύπτουσα κυτταρική καλλιέργεια διαµοιράζεται σε φιαλίδια, τα οποία επίσης

αποθηκεύονται σε χαµηλές θερµοκρασίες. Κάθε φορά που απαιτείται παραγωγή της

FSH, γίνεται καλλιέργεια κυττάρων, που λαµβάνονται από ένα ή περισσότερα

φιαλίδια της MCB.

Τόσο η ωοθυλακιοτρόπος α, όσο και η ωοθυλακιοτρόπος β αποµονώνονται από

το υπερκείµενο υγρό κυτταρικών καλλιεργειών, το οποίο συλλέγεται σε

βιοαντιδραστήρες, όπου CHO κύτταρα παράγουν ανασυνδυασµένη FSH. Η ανάπτυξη

των κυττάρων αυτών ευνοείται, όταν γίνεται πάνω σε ορισµένες επιφάνειες, µε

αποτέλεσµα τα CHO κύτταρα να καλλιεργούνται πάνω σε µικρο-φορείς. Ο

Page 13: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

βιοαντιδραστήρας εφοδιάζεται µε θρεπτικό υλικό που ευνοεί την ανάπτυξη των

κυττάρων για χρονική περίοδο που µπορεί να διαρκέσει µέχρι και τρεις µήνες.

Οι διαδικασίες για τον καθαρισµό και την αποµόνωση των δυο προϊόντων

ανασυνδυασµένης FSH είναι διαφορετικές. Στην περίπτωση του Puregon®,

ακολουθείται µια διαδικασία που περιλαµβάνει διάφορες χρωµατογραφικές

µεθόδους, όπως η χρωµατογραφία ανταλλαγής ιόντων, η υδρόφοβη χρωµατογραφία

και η χρωµατογραφία αποκλεισµού µεγέθους. Η ανασυνδυασµένη FSH στην

περίπτωση του Gonal-F, παραλαµβάνεται µε µια παρόµοια διεργασία αποτελούµενη

από πέντε στάδια, κατά τα οποία χρησιµοποιούνται χρωµατογραφικές µέθοδοι,

περιέχει όµως και ένα πρόσθετο στάδιο ανοσοσυγγένειας, κατά το οποίο

χρησιµοποιούνται µονοκλωνικά αντισώµατα έναντι της FSH ποντικιού. Και στις δυο

παραγωγικές διαδικασίες, το κάθε στάδιο καθαρισµού ελέγχεται διεξοδικά, ώστε να

επιτευχθεί η οµοιοµορφία µεταξύ των διαφόρων παρτίδων του καθαρού προϊόντος.

Όπως ήδη αναφέρθηκε, η FSH απαντά σε πολλές διαφορετικές µοριακές

µορφές, µε πανοµοιότυπη δοµή όσο αφορά στις πολυπεπτιδικές αλυσίδες, αλλά

διαφορές στη δοµή των ολιγοσακχαριτών και ειδικά στο βαθµό της τελικής

γλυκοσυλίωση. Αυτές οι ισοορµόνες µπορούν να αποµονωθούν χρησιµοποιώντας

chromatofocusing ή ισοηλεκτρικού εστιασµού, χάρη στο διαφορετικό ισοηλεκτρικό

σηµείο (pΙ) που εµφανίζουν, όπως αποδείχθηκε για την ωοθυλακιοτρόπο β. Κατά

κανόνα αναµένεται κατανοµή των ισοορµονών της FSH µεταξύ των τιµών pΙ 6 και 4.

Προκειµένου να ληφθούν πληροφορίες για τη δοµή των α και β υποµονάδων, οι δυο

υποµονάδες διαχωρίζονται µε χρήση υγρής χρωµατογραφίας υψηλής απόδοσης

αντίστροφης φάσης και κατεργάζονται, ώστε να αποδεσµεύσουν τις Ν-ενωµένες

υδατανθρακικές πλευρικές αλυσίδες. Κλάσµατα µε χαµηλές τιµές pΙ (όξινα

κλάσµατα), χαρακτηρίζονται από υψηλή συγκέντρωση τρι- και τέτρα-σιαλο-

ολιγοσακχαριτών και χαµηλή συγκέντρωση ουδέτερων και µονο-σιαλο-

ολιγοσακχαριτών. Για κλάσµατα µε υψηλή τιµή pΙ διαπιστώθηκε το αντίστροφο. Οι

πλευρικές υδατανθρακικές αλυσίδες των β-υποµονάδων φαίνεται να είναι εντονότερα

διακλαδισµένες και να περιέχουν µεγαλύτερες ποσότητες σιαλικού οξέος, συγκριτικά

µε τις υδατανθρακικές αλυσίδες των α-υποµονάδων. Οι ισοορµόνες µε χαµηλό pΙ της

ωοθηλακιοτρόπου β έχουν υψηλή αναλογία σιαλικού οξέος/γαλακτόζη και είναι

Page 14: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

πλούσιες σε τρι- και τετραµερο Ν-ενωµένες υδατανθρακικές πλευρικές αλυσίδες, σε

σύγκριση µε τις πλευρικές αλυσίδες των ισοορµονών υψηλού pΙ.

Βιολογικές ιδιότητες των ισοορµονών της ανασυνδυασµένης FSH

Ένα σκεύασµα που περιέχει FSH, µπορεί να χαρακτηριστεί µε τέσσερις

διαφορετικές µεθόδους, καθεµία εκ των οποίων παρουσιάζει ιδιαίτερα

πλεονεκτήµατα. Η µέθοδος µε τη χρήση αντισωµάτων στηρίζεται στην αναγνώριση

δοµών, χαρακτηριστικών της FSH και παρέχει ένα σχετικό µέγεθος για την ποσότητα

της FSH. Η µέθοδος µε τη σύνδεση σε υποδοχείς παρέχει πληροφορίες σχετικά µε

την ιδιαίτερη διαµόρφωση για αλληλεπίδραση µε τον FSH υποδοχέα. Από µελέτες

σύνδεσης χρησιµοποιώντας µεµβράνες από όρχεις βοοειδών, προέκυψε, ότι η

δραστικότητα των FSH ισοµορφών της ωοθυλακιοτρόπου β χαµηλού pΙ είναι

µειωµένη συγκριτικά µε εκείνη των ισοορµονών µε υψηλό pΙ. Με τις in-vitro

δοκιµασίες, προσδιορίζεται η ικανότητα της FSH να διαµεσολαβεί µηνύµατα στα

κύτταρα στόχους (η ενδογενής δραστικότητα). Η in-vitro δραστικότητα, όπως

προσδιορίστηκε σε κύτταρα Sertoli ποντικών, επίσης µειώνεται σε ισοµορφές

χαµηλού pΙ. Η in-vivo δοκιµασία παρέχει τη συνολική βιοδραστικότητα ενός

σκευάσµατος FSH. Η δραστικότητα καθορίζεται από τον αριθµό των µορίων, το

χρόνο παραµονής στο πλάσµα, τη δυνατότητα σύζευξης µε τον υποδοχέα και τη

διαµεσολάβηση µηνυµάτων. Απρόσµενα, σε αντίθεση µε τα αποτελέσµατα που

προκύπτουν κατά τη µελέτη της σύνδεσης µε τον υποδοχέα και τις in-vitro

δοκιµασίες, η in-vivo βιολογική δράση των ισοµορφών, όπως προσδιορίστηκε σε

ποντίκια, αυξάνεται µέχρι και είκοσι φορές, όταν το pΙ των ισοµορφών µειώνεται από

5,49 σε 4,27. Τα αποτελέσµατα αυτά καταδεικνύουν ότι οι βασικές ισοορµόνες,

εµφανίζουν τη µέγιστη δυνατότητα σύνδεσης µε τους υποδοχείς και διαµεσολάβησης

µηνυµάτων, όµως οι όξινες ισοορµόνες είναι οι πιο δραστικές µορφές σε in-vivo

συνθήκες.

Page 15: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Φαρµακοκινητική συµπεριφορά των ισοµορφών της ανασυνδυασµένης

FSH

H φαρµακοκινητική συµπεριφορά της ωοθυλακιοτρόπου β και των ισοορµονών

αυτής, µελετήθηκε σε σκυλιά της ράτσας Beagle, στα οποία χορηγήθηκαν ενδοµυικά

κλάσµατα ισοορµονών της FSH, καθένα µε διαφορετική τιµή pΙ. Με την ελάττωση

της τιµής του pΙ από 5,49 (αλκαλικά) σε 4,27 (όξινα), παρατηρήθηκε ελάττωση του

ρυθµού κάθαρσης. Ανάµεσα στο πιο όξινο και το πιο αλκαλικό κλάσµα των

ισοορµονών της FSH υπολογίστηκε µια διαφορά µεγαλύτερη από το διπλάσιο στο

χρόνο ηµίσειας κάθαρσης. O ρυθµός απορρόφησης των δυο πιο όξινων µορφών ήταν

ο υψηλότερος από το ρυθµό απορρόφησης όλων των άλλων ισοµορφών. Ο ρυθµός

κάθαρσης παρασκευάσµατος της ωοθυλακιοτρόπου β, που αποτελεί µείγµα των

κλασµάτων όλων των ισοορµονών, αντιστοιχεί µε το κέντρο του προφίλ των

ισοορµονών. Κατά συνέπεια, για τα κλάσµατα ισοορµονών της ωοθυλακιοτρόπου β

υπάρχει σαφής συσχέτιση ανάµεσα στην τιµή του pΙ και τη φαρµακοκινητική

συµπεριφορά. Η αύξηση της οξύτητας οδηγεί στην αύξηση της έκτασης της

απορρόφησης και του χρόνου ηµίσειας κάθαρσης, αλλά και σε µείωση του ρυθµού

κάθαρσης.

Φαρµακευτικά παρασκευάσµατα

Φάρµακα πρωτεϊνικής µορφής φέρονται κατά κανόνα σε λυοφιλοποιηµένη

µορφή, εξαιτίας της περιορισµένης τους σταθερότητας σε υδατικά διαλύµατα. Επίσης

παρασκευάσµατα περιέχοντα FSH ξηραίνονται εν ψυχρώ. ∆ιατίθενται σε διάφορες

µορφές και µε διαφορετική ισχύ. Η ωοθυλακιοτρόπος α µορφοποιείται µε έκδοχα τη

σουκρόζη (προστατευτικό κατά τη λυοφιλοποίηση), µονόξινο και δισόξινο

φωσφορικό νάτριο, φωσφορικό οξύ και καυστικό νάτριο (για ρύθµιση του pH). Η

ωοθυλακιοτρόπος β µορφοποιείται µε σουκρόζη, κιτρικό νάτριο (σταθεροποιητικό),

polysorbate 20 (προστατευτικό κατά τη λυοφιλοποίηση και παράγοντας για την

αποφυγή απωλειών κατά την προσρόφηση) και υδροχλωρικό οξύ/καυστικό νάτριο

(για τη ρύθµιση του pH).

Page 16: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Σκευάσµατα ανασυνδυασµένης FSH διακρίνονται για την υψηλή τους

καθαρότητα (τουλάχιστο 97%) από σκευάσµατα περιέχοντα FSH αποµονωµένη από

ούρα τα οποία έχουν καθαρότητα µικρότερη από 5%. Οι καθαρές πρωτεΐνες είναι,

όµως, σχετικά ασταθείς και δύσκολο να κατεργαστούν. Εξαιτίας της µεγάλης τους

τάσης να προσκολλούνται στο γυαλί και σε πολυµερή, αναµένονται σηµαντικές

απώλειες της δραστικότητας εξαιτίας της προσρόφησης. Κατά συνέπεια η

δραστικότητα των παρασκευασµάτων ανασυνδυασµένης FSH, λυοφιλοποιήθηκαν µε

συµβατικό τρόπο µπορεί να είναι µικρότερη από 100%. Η προσφάτως αναπτυχθείσα

φαρµακοτεχνική µορφή των λυοσφαίρων και της αντίστοιχης διεργασίας, επέτρεψε

τη λήψη λυοφιλοποιηµένων παρασκευασµάτων περιεχόντων FSH, στα οποία η

απώλεια δραστικότητας είναι περιορισµένη. Οι λυόσφαιρες είναι παγωµένες

σταγόνες υδατικού διαλύµατος, οι οποίες λυοφιλοποιούνται στο σύνολό τους και

ακολούθως τοποθετούνται σε αµπούλες. Σε σύγκριση µε τα συµβατικά

παρασκευάσµατα, που λαµβάνονται µε την εν ψυχρώ ξήρανση ενός ιζήµατος, οι

λυόσφαιρες εµφανίζουν πλεονεκτήµατα, όπως η αυξηµένη οµοιοµορφία δόσης, η

µειωµένη προσρόφηση στα γυάλινα τοιχώµατα των φυαλιδίων, η άµεση

διαλυτοποίηση και στην περίπτωση της FSH, η βελτιωµένη σταθερότητα.

Σκευάσµατα περιέχοντα ανασυνδυασµένη FSH µπορούν να διατηρηθούν για

δυο χρόνια στα φυαλίδια µέσα στα οποία διατίθενται και σε θερµοκρασίες µικρότερες

από 30˚C, µε την προϋπόθεση, ότι προστατεύονται από την άµεση ηλιακή

ακτινοβολία και δεν καταψύχονται.

Κλινική θεώρηση

Τα δυο ιδιοσκευάσµατα, που περιέχουν ανασυνδυασµένη FSH, ενδείκνυνται σε

δυο κυρίως περιπτώσεις. Η πρώτη θεραπευτική εφαρµογή είναι η αντιµετώπιση της

αναστολής της ωορρηξίας ( συµπεριλαµβανοµένης και της πολυκυστικής νόσου των

ωαρίων) σε γυναίκες που δεν αποκρίνονται στην κιτρική κλοµιφαίνη. Η δεύτερη

θεραπευτική εφαρµογή είναι η υπερ-διέγερση των ωαρίων προκειµένου να επαχθεί ο

σχηµατισµός πολλαπλών ωοθυλάκιων σε προγράµµατα ιατρικά υποβοηθούµενης

γονιµοποίησης, όπως η in-vivo γονιµοποίηση (IVF) και η µεταφορά εµβρύου.

Page 17: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Στη στειρότητα που οφείλεται σε αναστολή της ωοθυλακιορηξίας, η αγωγή µε

FSH αποσκοπεί στην ανάπτυξη ενός µόνου ωοθυλακίου, ενώ στην IVF η αγωγή

αποσκοπεί στην ανάπτυξη πολλών ωοθυλακίων. Για την αντιµετώπιση της αναστολής

της ωοθυλακιορηξίας συνίσταται η χορήγηση Puregon® σε δόσεις 50IU/d για 7 έως

14 ηµέρες και η βαθµιαία αύξηση της δόσης µε βήµατα της τάξης των 50IU, σε

περίπτωση που δε λαµβάνεται η επιθυµητή απόκριση. Αυτή η βαθµιαία αύξηση

προτιµάται, προκειµένου να αποφευχθεί η ανάπτυξη πολλών ωοθυλακίων και η

πρόκληση συνδρόµου ωαριακής υπερδιέγερσης (µια σοβαρή κατάσταση

ανεπιθύµητης διέγερσης).

Το πιο συχνά εφαρµοζόµενο πρωτόκολλο στην IVF, περιλαµβάνει καταστολή

αρχικά των ενδογενών επιπέδων των γοναδοτροπινών µε χορήγηση ενός αγωνιστή

της GnRH (ρυθµιστικός παράγοντας της έκκρισης των γοναδοτροπινών). Συνίσταται

η έναρξη της αγωγής µε Puregon®, µε χορήγηση 100-200IU, ανασυνδυασµένης FSH,

ακολουθούµενα από δόσεις συντήρησης, µεγέθους 50 –350 IU. Η διαθεσιµότητα

περίσσειας ωοκυττάρων επιτρέπει την γονιµοποίηση 2-3 εµβρύων. Παρόµοια

πρωτόκολλα χορήγησης, συνίστανται για το Gonal-F®.

Tα επίπεδα της FSH στο πλάσµα δεν συσχετίζονται µε τη φαρµακολογική

απόκριση, όπως αυτή εκφράζεται µε την παραγωγή οιστραδιόλης, την απόκριση

ιοχιµβίνης ή την ανάπτυξη ωοθυλακίων. Επιπρόσθετα, παρατηρούνται µεγάλες

διακυµάνσεις στην ιδιαίτερη απόκριση του κάθε ατόµου σε µια συγκεκριµένη δόση

ανασυνδυασµένης FSH. Από τη διαπίστωση αυτή, γίνεται εύκολα αντιληπτή η

σηµασία της εξατοµίκευσης της δόσης και του πρωτοκόλλου χορήγησης γενικότερα,

κατά την αγωγή µε ανασυνδυασµένη FSH.

Η ωοθυλακιοτρόπος β έχει χρόνο ηµίσειας κάθαρσης της τάξης των 40 ωρών.

Συνεπώς η σταθεροποιηµένη κατάσταση για την ωοθυλακιοτρόπο β επιτυγχάνεται

µετά από τέσσερις ηµερήσιες δόσεις. Στη σταθεροποιηµένη κατάσταση, η

συγκέντρωση της κυκλοφορούσας ανοσοδραστικής FSH είναι περίπου 1,5-2,5 φορές

µεγαλύτερη από εκείνη που λαµβάνεται µετά από χορήγηση µιας δόσης. Αυτή η

αύξηση είναι σχετική µε την επίτευξη αποτελεσµατικών συγκεντρώσεων της FSH

στο πλάσµα. Η ωοθυλακιοτρόπος β µπορεί αν χορηγηθεί δια της ενδοµυϊκής ή της

υποδόριας οδού, απουσία προσµείξεων να επιτύχει αυξηµένη τοπική ανοχή. Η

βιοδιαθεσιµότητα κατά τη χορήγηση δια µέσου αυτών των οδών είναι περίπου 77%.

Page 18: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Η χορήγηση των παρασκευασµάτων ωοθυλακιοτρόπου β υψηλής καθαρότητας δεν

πρέπει να γίνεται απαραίτητα από υγειονοµικό προσωπικό, αλλά ο ίδιος ο ασθενής ή

άτοµα του οικογενειακού περιβάλλοντος µπορούν να βοηθούνστη χορήγηση. Σε έναν

µεγάλο αριθµό ασθενών που χορηγήθηκε ωοθυλακιοτρόπος β δεν παρατηρήθηκε

ανάπτυξη αντισωµάτων έναντι της ανασυνδυασµένης FSH, ή άλλων πρωτεϊνών

προερχόµενων από τα CHO κύτταρα.

∆ιαφορές από σκευάσµατα περιέχοντα FSH αποµονωµένη από ούρα

Κατά την IVF, η αγωγή µε ωοθυλακιοτρόπο β είναι πιο αποτελεσµατική από

την αγωγή µε FSH αποµονωθείσα από τα ούρα, καθώς περισσότερα ωοθυλάκια,

ωοκύτταρα, έµβρυα και εγκυµοσύνες επιτυγχάνονται µε χαµηλότερη συνολική δόση

ανασυνδυασµένης FSH, σε συντοµότερο διάστηµα αγωγής. Κατά την αγωγή

ασθενών που πάσχουν από στειρότητα, λόγω αναστολής της ωορρηξίας, λαµβάνονται

τα ίδια αποτελέσµατα, είτε χορηγηθεί ωοθυλακιοτρόπος β είτε χρησιµοποιηθεί FSH

που αποµονώνεται από τα ούρα. Ωστόσο, όταν χρησιµοποιείται ωοθυλακιοτρόπος β

απαιτείται µικρότερη δόση και η διάρκεια της θεραπείας είναι µικρότερη.

Ωχρινοποιητική ορµόνη

H ωχρινοποιητική ορµόνη (LH) είναι µια γλυκοπρωτεΐνη µε µοριακό βάρος

30kDa. Eκκρίνεται από την αδενοϋπόφυση κατά τη διάρκεια σχηµατισµού του

ωοθυλακίου. Tα επίπεδα της LH αυξάνονται πριν την ωορρηξία. Kατά την ανάπτυξη

του ωοθυλακίου δρα σε συνεργασία µε την FSH. H LH στις γυναίκες προκαλεί

ωχρινοποίηση του ωοθυλακίου και το σχηµατισµό του ωχρού σωµατίου (corpus

lutem), ενώ στους άνδρες συµµετέχει στη σπερµατογένεση.

Oι ορµόνες του πρόσθιου λοβού δεν είναι διαθέσιµες σε µεγάλες ποσότητες και

οι αντίστοιχες που προέρχονται από ζώα δεν είναι συµβατές µε το ανθρώπινο

ανοσοποιητικό σύστηµα. Yποκατάστατα της FSH που αναφέρθηκαν παραπάνω και

της LH είναι η HMG (menotropin pergonal) (human menopausal gonadotrophin) που

αποµονώνεται από τα ούρα γυναικών στο στάδιο της εµµηνόπαυσης. Xορηγείται για

9-12ηµέρες (75 IU τη φορά) µε σκοπό την προετοιµασία των ωοθηκών. Στην

Page 19: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

συνέχεια χορηγείται η HCG (human chorionic gonadotropin), η οποία έχει δράση

παρόµοια µε αυτής της LH. Στο 75% των ασθενών παρατηρείται ωρίµανση του

ωαρίου και σε 25-50% των περιπτώσεων αυτών το ωάριο γονιµοποιείται επιτυχώς. H

HCG αποµονώνεται από ούρα εγκύων γυναικών και κυκλοφορεί στο εµπόριο µε τις

ονοµασίες Follutein®, Glukor®, Profus’s®.

Αυξητική ορµόνη (GH)

H αυξητική ορµόνη (GH) (σωµατοτροπίνη) είναι µία πρωτεΐνη µε µοριακό

βάρος 21,5 kDa. Pυθµίζει τη φυσιολογική (γραµµική) αύξηση του σώµατος. Aυξάνει

τη σύνθεση της θειικής χονδροϊτίνης και του κολλαγόνου, διεγείρει τη λιπόλυση και

την παραγωγή ελεύθερων λιπαρών οξέων, αυξάνει την γλυκόζη στο αίµα και

προκαλεί κατακράτηση του αζώτου, του καλίου και του φωσφόρου. Oµηχανισµός

δράσης της είναι άγνωστος αλλά πιθανολογείται ότι διεγείρει ειδικούς αυξητικούς

παράγοντες οι οποίοι καλούνται somatomedines. Aνθρώπινη GH (Asellactin ®)

χορηγείται για τη θεραπευτική αντιµετώπιση του νανισµού. H συνθετική GH είναι

εξίσου δραστική. Xορηγείται 2-3 φορές την εβδοµάδα (2 IU την φορά) και η

αναµενόµενη αύξηση του ύψους είναι 2,5 cm ανά εξάµηνο.

Σε περιπτώσεις ακροµεγαλίας που οφείλεται κυρίως σε υπερέκκριση GH

χορηγείται βρωµοκρυπτίνη (Parlodel®) που ενώ φυσιολογικά αυξάνει την έκκριση

της GH, στην συγκεκριµένη ασθένεια την ελαττώνει.

Η hGH αποµονώθηκε και ταυτοποιήθηκε για πρώτη φορά στα τέλη του 1950

από εκχυλίσµατα υποθαλάµου που λήφθηκαν από πτώµατα ή άτοµα που υπέστησαν

υποφυσεκτοµή. Η πρώτη κλινική χρήση αυτής της αποµονωµένης από τον

υποθάλαµο hGH για την διέγερση την ανάπτυξης σε παιδιά µε µειωµένη λειτουργία

του υποθαλάµου, έλαβε χώρα το 1958-1959. Από το 1959 έως το 1985 για τις

κλινικές µελέτες χρησιµοποιούνταν κυρίως hGH που αποµονωνόταν από την

υπόφυση (pit-hGH). Η hGH κλωνοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1979.

Ανασυνδυασµένη hGH (rhGH) χρησιµοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1982. Η

εισαγωγή της rhGH συνέπεσε µε την παρατήρηση, ότι σε ορισµένους ασθενείς που

χορηγούνταν hGH αποµονωµένη από την υπόφυση, αναπτύσσονταν η νόσος

Creutzfeld-Jakob, µια νευροεκφυλιστική νόσος που οδηγεί στο θάνατο. Το γεγονός

Page 20: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

ότι τα σκευάσµατα της hGH που χορηγήθηκαν σε άτοµα προκάλεσαν την ανάπτυξη

της ιατρογενούς Creutzfeld-Jakob, οδήγησε στην άµµεση απόσυρση από την

κυκλοφορία των παρασκευασµάτων που περιείχαν hGH αποµονωµένη από την

υπόφυση. Περισσότερα από 100 άτοµα προσβλήθηκαν και αναµένονται ακόµη

περισσότερα λαµβανωµένου υπ όψιν ότι η περίοδος επώασης της ασθένειας ξεπερνά

και τα 25 έτη ανάλογα µε την δόση που δέχθηκε το άτοµο και ότι περισσότερα από

χίλια άτοµα είχαν ήδη χρησιµοποιήσει µολυσµένα σκευάσµατα. Αρχικά η

ανασυνδυασµένη hGH (rhGH), παραγόταν σε βακτήρια (E.Coli) και σε αντίθεση µε

την ενδογενή hGH, περιείχε µια Ν-τελική οµάδα µεθειονίνης. Προϊόντα περιέχοντα

την κανονική ακολουθία αµινοξέων παρήχθησαν στη συνέχεια, τόσο σε βακτήρια,

όσο και σε κύτταρα θηλαστικών.

∆οµή της hGH και ισοορµόνες.

Η κύρια µορφή της hGH που διατίθεται στο εµπόριο, είναι µια µη-

γλυκοσυλιωµένη πρωτεΐνη, αποτελούµενη από 191 υπόλοιπα αµινοξέων,

συνδεόµενων µε δισουλφιδικούς δεσµούς, ώστε να σχηµατίζονται δυο πεπτιδικοί

βρόγχοι. Το µοριακό βάρος της πρωτεΐνης αυτής ανέρχεται σε 22kDa.Η τρισδιάστατη

δοµή της hGH περιέχει 4 αντιπαράλληλες περιοχές α-ελίκων

Σχήµα: Τρισδιάστατη δοµή της αυξητικής ορµόνης

Page 21: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Στην έλικα 4 και την έλικα 1 περιέχονται οι θέσεις σύνδεσης µε τον υποδοχέα

της hGH. Η ενδογενής hGH αποτελείται κατά 85% από µονοµερές µοριακού βάρους

22 kDa., κατά 5-10% από µονοµερές µοριακού βάρους 20kDa και κατά 5% από ένα

µίγµα ενωµένων µε δισουλφιδικούς δεσµούς διµερών, ολιγοµερών και άλλων

τροποποιηµένων µορφών. Τα µοριακού βάρους 20kDa µονοµερή, διµερή, ολιγοµερή

και οι άλλες τροποποιηµένες µορφές, σχηµατίζονται συνεπεία του διαφορετικού

splicing του mRNA της hGH και άλλων τροποποιήσεων που πραγµατοποιούνται

µετά την µετάφραση ή είναι προϊόντα διαφορετικών γονιδίων. Η γλυκοσυλιωµένη

hGH αντιστοιχεί σε λιγότερο από 1% της υποφυσικής hGH και πιστεύεται, ότι έχει

βιολογική δράση όµοια µε εκείνη της µη γλυκοσυλιωµένης µορφής.

Υπάρχουν δυο γονίδια που ελέγχουν την παραγωγή της hGH στον άνθρωπο: το

hGH-Ν γονίδιο και το hGH-V γονίδιο. Το hGH-Ν γονίδιο εκφράζεται στην υπόφυση

και είναι υπεύθυνο για την παραγωγή της «κανονικής» µορφής της hGH, µοριακού

βάρους 22kDa. Το hGH-V γονίδιο εκφράζεται στον πλακούντα και ελέγχει την

παραγωγή της διαφοροποιηµένης µορφής της hGH που ανευρίσκεται σε υψηλές

συγκεντρώσεις σε εγκυµονούσες γυναίκες κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της

κύησης.

Ρύθµιση της έκκρισης της hGH

Η hGH εκκρίνεται από σωµατοτρόφα κύτταρα στον πρόσθιο λοβό της

υπόφυσης. Η έκκριση της hGH από την υπόφυση ελέγχεται από δυο πεπτίδια του

υποθαλάµου. Ένα διεγερτικό, γνωστό ως ρυθµιστικό παράγοντας της έκκρισης της

hGH (GHRH) και ένα ανασταλτικό, που ονοµάζεται σωµατοστατίνη. Η GHRH και η

σωµατοστατίνη, ελέγχονται µε τη σειρά τους από νευρικά ερεθίσµατα που άγονται

στον υποθάλαµο. Επίσης υπάρχει και ένας ακόµη µεταβολικός δρόµος κατά τον

οποίο η έκκριση της hGH ελέγχεται µε µηχανισµό ανατροφοδότησης µέσο των ίδιων

των υποδοχέων της hGH που βρίσκονται στην υπόφυση. Η έκκριση της hGH

περιλαµβάνει κυρίως αρνητικούς ανατροφοδοτικούς µηχανισµούς, που

ολοκληρώνονται µέσο αυξητικών παραγόντων που οµοιάζουν προς την ινσουλίνη

(IGF-1). Η προκαλούµενη από hGH περιφερική έκκριση του IGF-1 παρεµποδίζει την

Page 22: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

έκκριση hGH από τα σωµατοτρόφα κύτταρα της υπόφυσης, ενώ διεγείρει την

έκκριση της σωµατοστατίνης στον υποθάλαµο.

Η έκκριση της hGH διαφοροποιείται σηµαντικά κατά την ανάπτυξη του

ανθρώπου, µε τους µεγαλύτερους ρυθµούς παραγωγής να καταγράφονται κατά τη

διάρκεια της εφηβείας και της εγκυµοσύνης. Η παραγωγή της hGH µειώνεται κατά

10-15% ανά δεκαετία, µεταξύ του εικοστού και του εβδοµηκοστού έτους. Η

ενδογενής έκκριση της hGH επίσης µεταβάλλεται µε το φύλο, τη διατροφή , την

παχυσαρκία, τη φυσική δραστηριότητα, καθώς και σε διάφορες παθολογικές

καταστάσεις. Η ενδογενής hGH εκκρίνεται περιοδικά κατά τη διάρκεια του

εικοσιτετραώρου, µε σηµαντικές διαφορές στη συχνότητα, τη διάρκεια και την

έκταση των εκκρίσεων. Στα µεσοδιαστήµατα των εκκρίσεων πρακτικά δεν

παρατηρείται έκκριση της hGH από την υπόφυση. Η υψηλότερη συγκέντρωση της

ενδογενούς hGH στο πλάσµα (της τάξης των 10-30 ng/mL) συνήθως παρατηρούνται

κατά τη διάρκεια της νύχτας, όταν οι περίοδοι έκκρισης είναι συχνότερες και µε

µεγαλύτερη διάρκεια.

Βιολογική δράση της αυξητικής ορµόνης

Η hGH έχει καλά αναγνωρισµένες µεταβολικές και διεγερτικές δράσεις. Η hGH

επάγει την ανάπτυξη των χόνδρων και οστών, τόσο άµεσα µέσο hGH που

εντοπίζονται σε αυτούς τους ιστούς, όσο και έµµεσα, αυξάνοντας τοπικά τα επίπεδα

της IGF-1. Οι µεταβολικές δράσεις, οι οποίες επίσης µπορεί να ελέγχονται άµεσα από

την hGH, περιλαµβάνουν την αύξηση των επιπέδων της κυκλοφορούσας στο πλάσµα

γλυκόζης (δράση που σχετίζεται µε τον διαβήτη) και σηµαντική αύξηση των

επιπέδων των ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία (λιπολυτική δράση).

Άλλες αναβολικές και µεταβολικές δράσεις, που πιστεύεται ότι επηρεάζονται µέσο

αύξησης της συγκέντρωσης της IGF-1 είτε τοπικά, είτε διασυστηµατικά,

περιλαµβάνουν αύξηση της πρωτεϊνοσύνθεσης στους µύες (αναβολική δράση),

τροποποίηση των αναπαραγωγικών λειτουργιών τόσο στους άνδρες όσο και στις

γυναίκες, έλεγχο και τροποποίηση των λειτουργιών των λεµφοκυττάρων, αύξηση του

ρυθµού σπειραµατικής διήθησης και πλασµατικής ροής στους νεφρούς

(οσµορύθµιση), επιδράσεις στην έκκριση και το µεταβολισµό της ινσουλίνης,

Page 23: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

γλυκαγόνης και των ορµονών του θυρεοειδούς και ενδεχοµένως άµεση δράση επί των

λειτουργιών της υπόφυσης και την ανάπτυξη του νευρικού ιστού.

hGH υποδοχέας και hGH-δεσµευτικές πρωτεϊνες

Ο hGH υποδοχέας ανήκει στην ευρύτερη οικογένεια των υποδοχέων

αιµοποιητικών κυτοκινών. Χαρακτηρίζεται από µια εκτεταµένη εξωκυττάρια περιοχή

αποτελούµενη από 246 αµινοξέα και µια διαµεµβρανική περιοχή, µήκους 350

αµινοξέων. Η εξωκυττάρια περιοχή έχει τουλάχιστο έξι θέσεις που προσφέρονται για

Ν-γλυκοσυλίωση και είναι κατά κανόνα εκτενώς γλυκοσυλιωµένη. Οι hGH

υποδοχείς εντοπίζονται στους περισσότερους ανθρώπινους ιστούς, όµως η

µεγαλύτερη συγκέντρωση αυτών στους ανθρώπους και άλλα θηλαστικά,

παρατηρείται στο ήπαρ.

Το 40-45% της µονοµερούς hGH του πλάσµατος είναι δεσµευµένο σε µια εκ

των δυο δεσµευτικών πρωτεϊνών (GHBP). Αυτές οι πρωτεΐνες περιορίζουν την

κάθαρση της hGH από το πλάσµα και πιθανό να συντελούν στη µείωση των

βιολογικών δράσεων της, ανταγωνιζόµενες τους hGH-υποδοχείς για τη σύνδεση µε

την ελεύθερη hGH του πλάσµατος. Η κυριότερη µορφή της GHBP στους ανθρώπους

εµφανίζει υψηλή συγγένεια (Κa=10-9 –10-8) και χαµηλή χωρητικότητα και συνδέεται

κατά προτίµηση µε hGH µοριακού βάρους 22kDa. Στον άνθρωπο η υψηλής

συγγένειας GHBP έχει δοµή ταυτόσηµη µε την εξωκυττάρια περιοχή του hGH

υποδοχέα και προκύπτει µε ενζυµατική διάσπαση των hGH υποδοχέων του ήπατος.

Παράλληλα υπάρχει και µια δεύτερη, χαµηλής συγγένειας (Ka= 10-5 ) και υψηλής

χωρητικότητας GHBP, η οποία συνδέεται µε την µορφή µοριακού βάρους 20 kDa µε

την ίδια ή και µεγαλύτερη συγγένεια συγκριτικά µε την µορφή µοριακού βάρους

22kDa.

Μοριακή ενδοκρινολογία και αγωγή µηνυµάτων

Κρυσταλλογραφικές µελέτες µε χρήση ακτινών Χ καθώς και µελέτες της

λειτουργίας του hGH υποδοχέα, υποδεικνύουν, ότι 2 µόρια υποδοχέα σχηµατίζουν

ένα διµερές µε ένα µόριο της hGH, συνδεόµενα διαδοχικά µε στη θέση 1 της έλικας 4

Page 24: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

της hGH και στη συνέχεια στη θέση 2 της έλικας 1 (βλέπε σχήµα). Η αγωγή του

µηνύµατος µπορεί να γίνει µε ενεργοποίηση/φωσφορυλίωση της JAK-2 κινάσης της

τυροσίνης που ακολουθείται από την ενεργοποίηση/φωσφορυλίωση του συστήµατος

κινάσης ελεγχόµενης από εξωκυττάριο µήνυµα /πρωτεϊνικής κινάσης ελεγχόµενης

από µιτογόνο. Οι λεπτοµέρειες των διεργασιών που ακολουθούν την ενεργοποίηση

δεν έχουν ακόµη γίνει πλήρως κατανοητές, όµως η ενεργοποίηση του hGH υποδοχέα

συνεπάγεται ταχεία επαγωγή των c-fos, c-myc και c-jun γονιδίων, ενδεχοµένως µέσο

ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης C.

Πρωτόκολλα χορήγησης

Η δοσολογία και οι οδοί χορήγησης της εξωγενώς χορηγούµενης hGH αρχικά

καθορίστηκαν για τη χορήγηση hGH αποµονωµένης από την υπόφυση σε ασθενείς

που παρουσίαζαν έλλειψη στην ορµόνη αυτή. Το πρωτόκολλο αυτό περιλάµβανε

ενδοµυϊκή χορήγηση 0,05-0,1 mg/kg hGH τρεις φορές την εβδοµάδα και στηριζόταν

σε διάφορους παράγοντες, όπως η διαθεσιµότητα hGH που προερχόταν από την

υπόφυση πτωµάτων. Κατά την επανεκτίµηση της υποδόριας χορήγησης, βρέθηκε ότι

οι ασθενείς προτιµούσαν αυτή την οδό χορήγησης, ενώ παράλληλα παρατηρήθηκε

αυξηµένος ρυθµός ανάπτυξης µε υποδόρια χορήγηση της hGH σε καθηµερινή βάση,

σε σχέση µε την ενδοµυϊκή χορήγηση αυτής 2-3 φορές την εβδοµάδα. Η κοιλιά, ο

δελτοειδής µυς και οι γοφοί είναι οι συνηθέστερες περιοχές, όπου γίνονται οι

υποδόριες ενέσεις. Τα περισσότερα πρωτόκολλα χορήγησης σήµερα, περιλαµβάνουν

καθηµερινές υποδόριες ενέσεις, οι οποίες µάλιστα συχνά γίνονται από τον ίδιο τον

ασθενή. Από µερικές µελέτες προκύπτει, ότι η χορήγηση της ορµόνης κατά τις

βραδινές ώρες είναι προτιµότερη καθώς µε τον τρόπο αυτό προσοµοιάζεται καλύτερα

η νυχτερινή αύξηση των επιπέδων της ορµόνης.

Φαρµακοκινητική και µεταβολισµός

Οι πρώτες φαρµακοκινητικές µελέτες έγιναν µε hGH αποµονωµένη από την

υπόφυση. Τα φαρµακοκινητικά προφίλ της pit-hGH, της met-rhGH και της rhGH

συγκρίθηκαν και δε βρέθηκαν σηµαντικές διαφορές. Η φαρµακοκινητική της rhGH,

Page 25: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

µελετήθηκε σε κανονικά, υγιή παιδιά και ενηλίκους, καθώς και σε πληθώρα ασθενών.

Η pit-hGH, η met-rhGH και η rhGH υφίστανται γρήγορα κάθαρση, µετά την

ενδοφλέβια χορήγηση σε φυσιολογικά άτοµα, µε χρόνο ηµίσειας ζωής που

κυµαίνεται από 8 έως 31 λεπτά. Ο όγκος κατανοµής, ισούται συνήθως µε τον όγκο

του πλάσµατος. Η κάθαρση της hGH σε φυσιολογικά άτοµα κυµαίνεται µεταξύ 90

και 222mL/hr/kg. H πλειοψηφία των δεδοµένων καταδεικνύει, ότι η κάθαρση της

hGH σε παιδιά και ενηλίκους είναι παρόµοια. Από συγκριτικές αναλύσεις της

κάθαρσης της hGH δεν έχουν προκύψει σηµαντικές διαφορές βάσει της ηλικίας, του

φύλου ή την κατάσταση έκκρισης της hGH.

Η hGH απορροφάται αργά, αλλά πρακτικά πλήρως, τόσο µε ενδοφλέβια, όσο

και µε ενδοµυϊκή χορήγηση. Ο χρόνος που απαιτείται, για να επιτευχθεί η µέγιστη

συγκέντρωση ενδοµυϊκά κυµαίνεται µεταξύ 3 και 4 ωρών, ενώ όταν η χορήγηση

γίνεται ενδοφλέβια απαιτούνται 3-6 ώρες. Υποδόρια χορηγούµενη rhGH εµφανίζει

βιοδιαθεσιµότητα της τάξης του 70-80%. Ο χρόνος ηµίσειας κάθαρσης µετά από

ενδοφλέβια χορήγηση είναι µικρότερος από το χρόνο ηµίσειας κάθαρσης που

παρατηρείται µετά από χορήγηση από άλλες οδούς. Η απορρόφηση και η

αποµάκρυνση δεν επηρεάζονται από την χορήγηση σε ηµερήσια ή εβδοµαδιαία βάση.

Η έκταση της υποδόριας απορρόφησης είναι ανεξάρτητη από το είδος της βελόνας,

τη συγκέντρωση και τον όγκο του ενιέµενου διαλύµατος.

Η απορρόφηση και η κάθαρση σε άτοµα που πάσχουν από έλλειψη αυξητικής

ορµόνης (GHD) δε διαφοροποιούνται σηµαντικά συγκριτικά µε υγιή άτοµα. Οι

αλλαγές στη φαρµακοκινητική της hGH εξαιτίας της παρουσίας διαβήτη, ή

ασθενειών του θυρεοειδούς, του ήπατος και των νεφρών µελετήθηκαν διεξοδικά και

προέκυψε, ότι η κατανοµή δεν µεταβάλλεται σηµαντικά σε σύγκριση µε υγιή άτοµα,

εκτός από την περίπτωση, που παρατηρούνται σοβαρές δυσλειτουργίες του ήπατος ή

των νεφρών. Η µειωµένη κάθαρση που παρατηρείται σε σοβαρή ηπατοπάθεια (30%)

ή νεφροπάθεια (40-75%) δικαιολογείται από το σηµαντικό ρόλο που διαδραµατίζουν

τα νεφρά και το ήπαρ ως κύρια όργανα απέκκρισης της hGH.

Η hGH µεταβολίζεται γρήγορα in vivo. Τόσο το ήπαρ όσο και τα νεφρά είναι

σηµαντικά για την κάθαρση της hGH στον άνθρωπο. Η σχετική συνεισφορά του κάθε

οργάνου δεν έχει πλήρως προσδιοριστεί στον άνθρωπο, αλλά η πλειοψηφία των

µελετών που έγιναν σε πειραµατόζωα και αποµονωµένα όργανα, υποδεικνύουν τα

Page 26: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

νεφρά, ως κύριο όργανο απέκκρισης σε φαρµακολογικά δραστικές συγκεντρώσεις

hGH. Στα νεφρά η hGH υφίσταται σπειραµατική διήθηση, σωληναριακή

επαναρρόφηση και ενδοκυττάριο καταβολισµό. Ελάχιστη ανέπαφη hGH (0,01% της

συγκέντρωσης στο πλάσµα) ανιχνεύεται υπό φυσιολογικές συνθήκες στα ανθρώπινα

ούρα.

Παραγωγή της πρωτεΐνης, παρασκευάσµατα και σταθερότητα

Τα εµπορικά διαθέσιµα παρασκευάσµατα της hGH παρατίθενται στον πίνακα:

Τύπος αυξητικής ορµόνης Προέλευση Ονοµασία

Αυξητική ορµόνη από

ανθρώπινη υπόφυση

Υποφύσεις ανθρώπων που

απεβίωσαν

Crescormon

Nanormon

Ανασυνδιασµένη µεθιονυλ

ανθρώπινη αυξητική ορµόνη

Ανασυνδιασµένη που παράγεται σε

βακτήρια

Somatonorm

Protropin

Μη τροποποιηµένη

ανασυνδιασµένη ανθρώπινη

αυξητική ορµόνη

Ανασυνδιασµένη που παράγεται σε

βακτήρια

Genotropin, Norditropin

Nutropin, Huatrope

Bio-Tropin

Ανασυνδιασµένη που παράγεται σε

ευκαρυωτικά κύτταρα

Serostim

Saizen

Όλες οι ανασυνδυασµένες αυξητικές ορµόνες, εκτός από το

Serostim®/Saizen®, παράγονται σε κύτταρα E.Coli. Η met-rhGH παράγεται µε

άµεση κυτταροπλασµατική έκφραση της πρωτεΐνης. Η rhGH µε την κανονική

ακολουθία των αµινοξέων παράγεται είτε µε ενζυµατική διάσπαση της µεθειονίνης

κατά τη διάρκεια της αποµόνωσης και του καθαρισµού της πρωτεΐνης, είτε µε

περιπλασµατική έκκριση της rhGH σε αδιάλυτα σωµάτια. Η rhGH στη συνέχεια

αποδεσµεύεται και διαλυτοποιείται από τα σωµάτια µε εφαρµογή των κατάλληλων

συνθηκών και καθαρίζεται. Η rhGH που παράγεται σε κύτταρα θηλαστικών

µεταφέρεται δια µέσου του ενδοπλασµατικού δικτύου και απεκκρίνεται στο θρεπτικό

υλικό, από το οποίο και αποµονώνεται και καθαρίζεται.

Η ισχύς των παρασκευασµάτων περιεχόντων hGH εκφράστηκε σε διεθνείς

µονάδες ανά mg (IU/mg). To αρχικό πρότυπο, που καθορίστηκε το 1982 για

σκευάσµατα περιέχοντα pit-hGH, ήταν 2 ΙU/mg. Tο πρότυπο για σκευάσµατα

Page 27: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

περιέχοντα rhGH ήταν 2,6 IU/mg έως το Σεπτέµβριο του 1994. Το ισχύον πρότυπο

της WHO, που θεσπίστηκε το Σεπτέµβριο του 1994, είναι 3,0IU/mg. Οι δόσεις

συνήθως εκφράζονται σε IU/kg ή IU/m² στην Ευρώπη και την Ιαπωνία και σε mg/kg

στις Η.Π.Α. Ωστόσο, η χρήση των IU µπορεί να µην είναι πλέον αναγκαία, χάρη στην

υψηλή καθαρότητα και την σταθερότητα των rhGH παρασκευασµάτων.

Τα περισσότερα παρασκευάσµατα που διατίθενται σήµερα, είναι

λυοφιλοποιηµένα σκευάσµατα, τα οποία µετατρέπονται σε διάλυµα πριν την

χορήγηση. Τα λυοφιλοποιηµένα σκευάσµατα συνήθως περιέχουν 5-10 mg πρωτεΐνης

σε φορέα αποτελούµενο από ρυθµιστικό διάλυµα φωσφορικών και γλυκίνη ή/και

µαννιτόλη. Το λυοφιλοποιηµένο σκεύασµα µετατρέπεται σε διάλυµα

χρησιµοποιώντας αποστειρωµένο νερό, αν πρόκειται για σκευάσµατα µιας δόσης, ή

µε βακτηριοστατικό νερό ή βακτηριοστατικό αλατούχο διάλυµα, σε περίπτωση

σκευάσµατος πολλαπλών δόσεων. Ένα υγρό παρασκεύασµα περιέχων rhGH

εγκρίθηκε πρόσφατα για χρήση στις Η.Π.Α., το οποίο περιέχει 10 mg πρωτεΐνης σε

ρυθµιστικό κιτρικών, polysorbate 20, φαινόλη και χλωριούχο νάτριο. Η σταθερότητα

του προϊόντος είναι πολύ καλή µε διάρκεια ζωής περίπου δυο χρόνων σε

θερµοκρασίες 2-8˚C.

Κλινική χρήση

Οι πρώτες κλινικές χρήσεις της hGH αναφέρθηκαν από τους Frasier et al. το

1983. Πιο πρόσφατες αναφορές έγιναν από τους Jorgensen et al., (1991), Strobl και

Thomas (1994), Kaplan (1993) και Harvey και Daughaday (1995). Οι µελέτες για

κλινικές χρήσεις εστιάστηκαν γενικά σε δυο κύριες βιολογικές δράσεις της hGH:1)

την προαγωγή της κατά µήκους ανάπτυξης και 2) την τροποποίηση του

µεταβολισµού. Η hGH εγκρίθηκε για διάθεση στο εµπόριο στις Η.Π.Α., την Ευρώπη

και την Ιαπωνία, για την αντιµετώπιση της έλλειψης αυξητικής ορµόνης στα παιδιά

και της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας παιδιών. Επίσης, στην Ευρώπη και τις Η.Π.Α.

εγκρίθηκε η διάθεσή της για την αντιµετώπιση του συνδρόµου Turner και σε

ορισµένες ευρωπαϊκές χώρες και τη Νέα Ζηλανδία για την αντιµετώπιση της

ορµονικής ανεπάρκειας ενηλίκων. Στις ακόλουθες ενότητες παρέχονται περιληπτικά

παρατηρήσεις από µελέτες για την αντιµετώπιση παθήσεων έναντι των οποίων η hGH

Page 28: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

ήδη αποδείχθηκε αποτελεσµατική, καθώς και µερικές επιλεγµένες περιπτώσεις

θεραπευτικών εφαρµογών της hGH, οι οποίες βρίσκονται ακόµη υπό έλεγχο.

Έλλειψη αυξητικής ορµόνης/Ιδιοπαθές µειωµένο ύψος στα παιδιά

Η κύρια ένδειξη για θεραπευτική χρήση της hGH, είναι η µακροχρόνια

θεραπεία υποκατάστασης σε παιδιά µε τυπική έλλειψη αυξητικής ορµόνης (GHD)

στα οποία η προβληµατική ανάπτυξη οφείλεται σε ανεπαρκή ενδογενή έκκριση hGH.

Η διάγνωση της έλλειψης της hGH στηρίζεται στην ανεπαρκή απόκριση σε δυο

δοκιµασίες έκκρισης hGH, γεγονός που υποδηλώνει λειτουργική ανωµαλία στην

παραγωγή ή την έκκριση hGH από την υπόφυση. Οι συνήθεις δόσεις κυµαίνονται

µεταξύ 0,08 και 0,35 mg/kg την εβδοµάδα και χορηγούνται µε υποδόρια ένεση, σε

καθηµερινή βάση. Η θεραπευτική αγωγή µε hGH έχει ως αποτέλεσµα την επιτάχυνση

του ρυθµού ανάπτυξης και τουλάχιστο σε ορισµένους πληθυσµούς, την αύξηση του

τελικού ύψους, µετά την ολοκλήρωση της ανάπτυξης. Η απόκριση της αύξησης

συσχετίζεται θετικά µε την δόση και τη συχνότητα χορήγησης της hGH και αρνητικά

µε την ηλικία κατά την οποία ξεκίνησε η θεραπευτική αγωγή. Η θεραπεία µε hGH

στα παιδιά συνεχίζεται µέχρι την ολοκλήρωση της ανάπτυξης. Μερική έλλειψη της

hGH και το ιδιοπαθές µειωµένο ύψος αποτελούν µια ετερογενή οµάδα καταστάσεων

αδυναµίας ανάπτυξης, οφειλόµενες σε προβληµατική ενδογενή έκκριση hGH,

εξαιτίας των χαµηλών επιπέδων των υποδοχέων της hGH ή άλλες ανωµαλίες, είτε σε

συνδιασµό τόσο της έκκρισης όσο του αριθµού των hGH υποδοχέων. Η θεραπεία

νόσων αυτής της οµάδας µε hGH είχε ως αποτέλεσµα την επιτάχυνση της ανάπτυξης

και η βελτίωση του τελικού ύψους.

Σύνδροµο Turner

Το σύνδροµο Turner είναι νόσος που πλήττει το γυναικείο πληθυσµό και

οφείλεται σε µερική ή πλήρη απώλεια ενός εκ των δυο Χ χρωµοσωµάτων.

Χαρακτηρίζεται από µειωµένη ανάπτυξη κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και

µετά τη γέννηση, µειωµένο ύψος µετά την ολοκλήρωση της ανάπτυξης, ατελής

ανάπτυξη των ωοθυλάκιων και των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου,

Page 29: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

όπως και άλλες φυσικές ανωµαλίες. Αν και τα επίπεδα της hGH και του IGF-1 δεν

είναι σηµαντικά ελαττωµένα σε άτοµα που πάσχουν από αυτή τη νόσο, αγωγή µε

hGH σε συνδυασµό µε οξανδρολόνη ή και σε µονοθεραπεία, βελτιώνει σηµαντικά το

ρυθµό ανάπτυξης και το τελικό ύψος ατόµων που πάσχουν από τη νόσο.

Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

Παιδιά µε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια αναπτύσσονται αργά, πιθανώς λόγω

διαταραχών στο µεταβολισµό ή και διαταραχών στον άξονα IGF-1/hGH. Η

συγκέντρωση στο πλάσµα της hGH και η απόκριση τoυ IGF-1 σε διέγερση µε hGH

είναι σχεδόν φυσιολογικές. Ωστόσο, σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια έχουν

αναφερθεί διαταραχές στα επίπεδα της πρωτεΐνης που συνδέεται µε τον IGF στο

πλάσµα, εξαιτίας των οποίων ενδεχοµένως να παρατηρηθούν διαταραχές στη δράση

των GH και IGF-1. Χορήγηση αυξητικής ορµόνης σε παιδιά µε χρόνια νεφρική

ανεπάρκεια, είχε ως επακόλουθο σηµαντική αύξηση της ταχύτητας κατά µήκους

ανάπτυξης. Η αυξήσεις αυτές ήταν σηµαντικότερες κατά το πρώτο έτος θεραπευτικής

αγωγής παιδιών µε σταθερή νεφρική νόσο. Η απόκριση ήταν µικρότερη σε παιδιά

που έκαναν αιµοκάθαρση ή σε παιδιά στα οποία χορηγούνταν κορτικοστεροειδή,

κατόπιν µεταµόσχευσης.

Ανεπάρκεια αυξητικής ορµόνης σε ενηλίκους και ηλικιωµένα άτοµα.

Η µειωµένη διαθεσιµότητα αυξητικής ορµόνης κατά τα πρώτα χρόνια της

κλινικής χρήσης, περιόρισε σηµαντικά τη χρήση της αυξητικής ορµόνης σε

ενηλίκους. Όµως µε τη διάθεση της rhGH σε µεγάλες ποσότητες, η θεραπεία

υποκατάστασης επανεξετάστηκε το ενδεχόµενο θεραπείας υποκατάστασης στους

ενηλίκους. Η αυξητική ορµόνη χρησιµοποιήθηκε σε τρεις περιπτώσεις έλλειψης

αυτής: α) σε ενηλίκους µε έλλειψη αυξητικής ορµόνης, η οποία εκδηλώθηκε ήδη από

την παιδική ηλικία β) σε ενηλίκους µε έλλειψη αυξητικής ορµόνης, η οποία όµως

εκδηλώθηκε µετά την ενηλικίωση, συνεπεία καρκίνου στην υπόφυση και

υποφυσεκτοµής, γ) ηλικιωµένα φυσιολογικά άτοµα, ηλικίας τουλάχιστο 60 ετών.

Ενήλικες µε έλλειψη αυξητικής ορµόνης εµφανίζουν προδιάθεση για καρδιοαγγειακά

Page 30: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

νοσήµατα, αυξηµένο ποσοστό σωµατικού λίπους και µειωµένη µυϊκή µάζα και

δύναµη των λείων µυών. Σε ηλικιωµένα άτοµα η έλλειψη αυξητικής ορµόνης

αποδίδεται στη σταδιακή ελάττωση της έκκρισης της hGH µε τη γήρανση και στην

επακόλουθη µείωση των επιπέδων του IGF-1 του πλάσµατος. Τα ηλικιωµένα άτοµα

επίσης χαρακτηρίζονται από αλλαγές στη σύσταση του σώµατος οι οποίες συνδέονται

µε την µερική έλλειψη της hGH (µείωση της µάζας και της δύναµης των λείων µυών,

αύξηση του λίπους, µείωση του πάχους του δέρµατος και του όγκου των οργάνων).

Θεραπευτική αγωγή µε αυξητική ορµόνη οδήγησε στην µείωση του σωµατικού

λίπους, αύξηση της µάζας των λείων µυϊκών ινών, αύξηση της ικανότητας για

άσκηση και της µυϊκής δύναµης σε ηλικιωµένους και ενήλικους που πάσχουν από

έλλειψη της αυξητικής ορµόνης. Αύξηση της πυκνότητας των ιστών παρατηρήθηκε

σε ορισµένους τύπους οστών, αν και αγωγή για τουλάχιστο έξι µήνες είναι αναγκαία,

προκειµένου να προκύψουν σηµαντικά αποτελέσµατα. Η αγωγή µε hGH οδήγησε σε

σηµαντική αύξηση των επιπέδων της ινσουλίνης και του IGF-1 στο πλάσµα. Ωστόσο

αξιόλογες αλλαγές στα επίπεδα της χοληστερόλης ή/και της LDL στο πλάσµα δεν

προέκυψαν σε όλες τις µελέτες.

Κλινικός υποσιτισµός και σύνδροµο απώλειας βάρους

Η χρήση hGH για τη βελτίωση του καταβολισµού που παρατηρείται σε

ασθενείς µετά από χειρουργικές επεµβάσεις ή/ και λοιµώξεις, έχει µελετηθεί σε µια

πληθώρα περιπτώσεων. Η αγωγή µε hGH , είχε ως αποτέλεσµα τη βελτίωση της

κατακράτησης του αζώτου και του φωσφόρου και την αύξηση του σωµατικού

βάρους. Η βελτίωση στην ισορροπία του αζώτου, ήταν ακόµη µεγαλύτερη µε τη

συνχορήγηση της GH και του IGF-1. Η αυξητική ορµόνη αποδείχθηκε επίσης

ευεργετική, όταν χρησιµοποιήθηκε σε συνδυασµό µε κατάλληλη δίαιτα, για την

αύξηση του σωµατικού βάρους και της κατακράτησης αζώτου σε άτοµα που πάσχουν

από AIDS.

Page 31: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Άλλες ενδείξεις

Σε µια σειρά ερευνών, µελετήθηκε η χρήση της αυξητικής ορµόνης κατά της

οστεοπόρωσης. Η αυξητική ορµόνη δεν ήταν αποτελεσµατική στην αντιµετώπιση της

µείωσης της µάζας των οστών που παρατηρείται στην οστεοπόρωση και δεν πρέπει

να γίνεται χρήση αυτής της ορµόνης κατά της οστεοπόρωσης, έως ότου προκύψουν

τα αποτελέσµατα άλλων µελετών, όπου εκτιµάται η αποτελεσµατικότητα της

αυξητικής ορµόνης κατά τη συγχορήγηση µε αναστολείς της συρρίκνωσης των

οστών. Η χρήση της αυξητικής ορµόνης για την αντιµετώπιση της στειρότητας στις

γυναίκες, αποτελεί αντικείµενο µελέτης. Από τις µελέτες αυτές προκύπτει ότι η hGH

µπορεί να είναι χρήσιµη στην διέγερση υπερ-ωοθυλακιορρηξίας για in vitro

διαδικασίες γονιµοποίησης, καθώς και στην αύξηση της ευαισθησίας στη

γοναδοτροπίνη στη διέγερση της ωοθυλακιορρηξίας. Οι µελέτες της επίδραση της

hGH στην επούλωση πληγών και εγκαυµάτων είχαν µέτρια αποτελέσµατα. Η hGH

έχει σηµαντική δράση σε ήπιες καταστάσεις αλλά και στην επιτάχυνση της

επούλωσης σε περιοχές µεταµόσχευσης δέρµατος.

Ασφάλεια χρήσης

Η hGH έχει χρησιµοποιηθεί ευρέως, για µεγάλο χρονικό διάστηµα και

αποδείχθηκε ιδιαίτερα ασφαλής κατά τη χρήση. Παρενέργειες έχουν αναφερθεί σε

έναν µικρό αριθµό παιδιών και περιλαµβάνουν αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης,

µείωση της ανοχής στη γλυκόζη και ανάπτυξη αντισωµάτων κατά της hGH. Η

εµφάνιση αντισωµάτων δεν έχει συσχετισθεί θετικά µε µείωση της

αποτελεσµατικότητας. Επιπρόσθετα σε έναν αριθµό περιπτώσεων έχει αναφερθεί

εµφάνιση λευχαιµίας σε παιδιά λαµβάνοντα hGH, χωρίς όµως να έχει προς το παρών

αποδειχθεί η ύπαρξη συσχέτισης µεταξύ της λήψης αυξητικής ορµόνης και της

εµφάνισης λευχαιµίας.

Η αυξητική ορµόνη προκαλεί σηµαντική, δοσοεξαρτώµενη κατακράτηση

υγρών σε ενήλικους, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση του σωµατικού βάρους, εξοίδηση

Page 32: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

των αρθρώσεων και σύνδροµο carpal tunnel. Τα συµπτώµατα είναι συνήθως

παροδικά και εξαφανίζονται µε τη µείωση της δόσης ή τη διακοπή της χορήγησης της

hGH.

Τελικές παρατηρήσεις

Η διάθεση επαρκούς ποσότητας hGH, που κατέστη δυνατή χάρη στην ανάπτυξη

της τεχνολογίας του ανασυνδυασµένου DNA, επέτρεψε σηµαντική πρόοδο στην

κατανόηση της βασικής δοµής, της δράσης της φυσιολογίας της hGH τα τελευταία 10

χρόνια. Ως αποτέλεσµα αυτών των προόδων, η ανασυνδυασµένη hGH εξελίχθηκε σε

ένα ασφαλές και αποτελεσµατικό θεραπευτικό µέσο για την αντιµετώπιση της

µειωµένης ανάπτυξης σε περιπτώσεις έλλειψης της ορµόνης, της χρόνιας νεφρικής

ανεπάρκειας και του συνδρόµου του Turner. Πρόσθετες µελέτες για χορήγηση της

αυξητικής ορµόνης σε άλλες περιπτώσεις και ιδιαίτερα, σε ενήλικους και ηλικιωµένα

άτοµα καθώς και σε καταστάσεις αυξηµένου καταβολισµού ενδεχοµένως να

διευρύνουν το πεδίο των θεραπευτικών εφαρµογών αυτής της ορµόνης.

Προλακτίνη

H προλακτίνη (luteotropic hormone, LTH, λουτεοτρόπος ορµόνη) έχει µοριακό

βάρος 23kDa. έχει ιδιότητες παρόµοιες µε την GH και για το λόγο αυτό ήταν

δύσκολο να ταυτοποιηθεί. H LTH συµµετέχει στη διέγερση της παραγωγής

στεροειδών στους όρχεις και στις ωοθήκες αλλά ο κύριος ρόλος της είναι η

προετοιµασία των µαστικών αδένων για την παραγωγή και τη διατήρηση της

παραγωγής γάλακτος µετά την έναρξη του θηλασµού. Tα φυσιολογικά επίπεδα της

προλακτίνης είναι περίπου 20ng/ml. Kατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης δεν είναι

γνωστός ο ρόλος της προλακτίνης και για την ώρα δεν χρησιµοποιείται ως φάρµακο.

Oι ντοπαµινεργικοί αγωνιστές δρουν ως αναστολείς έκκρισης της προλακτίνης. Για

το λόγο αυτό παράγωγα των εργατοαλκαλοειδών όπως π.χ .βρωµοκρυπτίνη

(Parlodel®) αναπτύχθηκαν για τον έλεγχο επιπέδων της προλακτίνης στον ορό.

Page 33: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Eπαγωγείς έκκρισης της προλακτίνης Aναστολείς έκκρισης της προλακτίνης

1. αντιψυχωσικά φάρµακα

2. αγχολυτικά φάρµακα

3. αντιυπερτασικά

4. αντιισταµινικά φάρµακα

5. αντικαταθλιπτικά φάρµακα

6. ορµόνες

7. αγχολυτικά φάρµακα

8. αναισθητικά

9. stress, χειρουργικές επεµβάσεις

άσκηση

1. Ντοπαµινεργικοί αγωνιστές

2. Aναστολείς της µονοαµινοξειδάσης

Επινεφριδοφλοιοτρόπος ορµόνη (adrenocorticotrophic hormone, ACTH)

H επινεφριδοφλοιοτρόπος ορµόνη (adrenocorticotrophic hormone, ACTH) είναι

πεπτίδιο που αποτελείται από 39 αµινοξέα, µοριακού βάρους ~4 KDa. Στο εµπόριο

κυκλοφορεί η συνθετική ACTH που αποτελείται από 29 µόνο αµινοξέα(Cortrosyn

®). ∆ιεγείρει την παραγωγή γλυκοκορτικοειδών στα επινεφρίδια, αντιδρώντας µε

ειδικούς υποδοχείς και ενεργοποιώντας την αδενυλοκυκλάση. Xρησιµοποιείται για

τη διάγνωση του υποαδρεναλισµού. ∆εν χορηγείται για την αύξηση παραγωγής των

γλυκοκορτικοειδών, επειδή η ρύθµισή τους επιτυγχάνεται φθηνότερα µε απευθείας

χορήγηση των ιδίων.

Θυρεοειδοτρόπος ορµόνη (Thyroid stimulating hormone, TSH)

H θυρεοειδοτρόπος ορµόνη (Thyroid stimulating hormone, TSH) είναι µια

γλυκοπρωτεΐνη µοριακού βάρους 28-kDa που συνδέεται µε τη σύνθεση και την

έκκριση των θυρεοειδών ορµονών. O µηχανισµός δράσης δεν είναι γνωστός.

Παλαιότερα χρησιµοποιείτο η TSH (Thyropar ®) κατά του υποθυρεοειδισµού, αλλά

σήµερα χορηγείται απευθείας θυροξίνη ή L-τριϊωδοθυρονίνη.

Page 34: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Oρµόνες του οπίσθιου λοβού:

Αντιδιουρητική ορµόνη (ADH), ωκυτοκίνη.

H αντιδιουρητική ορµόνη (ADH) και η ωκυτοκίνη συντίθενται στο κεντρικό

νευρικό σύστηµα και µεταφέρονται στον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης µε

αξονοπλασµατική ροή. Oι ορµόνες αυτές είναι κυκλικά οκταπεπτίδια (~1KDa)και

αποθηκεύονται µέσα σε κυστίδια αφού πρώτα συνδεθούν µε την

νευροψίνη(neuropsin).

1. Aντιδιουρητική ορµόνη (ADH, Bασοπρεσσίνη).εκκρίνεται µετά από

αύξηση της ώσµωσης στο πλάσµα που είναι το αποτέλεσµα της αφυδάτωσης.

Eλάττωσητης οσµωτικής επίσης ή αφυδάτωση προκαλεί αναστολή έκκρισης της

ADH.

Tα φάρµακα που επιδρούν στην έκκριση και δράση της ADH είναι:

α. διεγερτικά της έκκρισης όπως η ακετυλοχολίνη, η νικοτίνη, η χλωροπριµίδη,

τα αναισθητικά και οι αδρενεργικοί αγωνιστές και

β. ανασταλτικά της έκκρισης, όπως η αιθανόλη, η ατροπίνη, οι αδρενεργοί

ανταγωνιστές, οι β-αδρενεργοί αγωνιστές και τα κορτικοστεροειδή. H κυρίως

θεραπευτική χρήση της ADH συνίσταται στην περίπτωση του διαβήτη insipidus, µια

ασθένεια που χαρακτηρίζεται από πολυδιψία, πολυουρία και αφυδάτωση. Φυσική

ADH (vasopressin) (Pitressin®) χορηγείται ενδοµυϊκά όπως και η Pitressin

Tannate®, η οποία είναι διαλυµένη σε λάδι και εµφανίζει αντιδιουρητική δράση για

48-72 ώρες.

2. H οκυτοκίνη εκκρίνονται κατά τη διάρκεια του θηλασµού µετά από

διέγερση από το βρέφος. Eίναι υπεύθυνη για την παραγωγή και την έκκριση

γάλακτος. Eπιπλέον διεγείρει το σπασµό των λείων µυϊκών ινών της µήτρας.

Oµηχανισµός δράσης της οξυτοκίνη δεν είναι γνωστός, έχει όµως ανιχνευθεί στους

αδένες των µαστών κατά τη διάρκεια του θηλασµού και στη µήτρα κατά τη διάρκεια

της εγκυµοσύνης.

H συνθετική οκυτοκίνη (pitocinn®) χορηγείται ενδοφλεβίως για την επαγωγή

σπασµών της µήτρας κατά τη διάρκεια του τοκετού. Tο κιτρικό άλας της οξυτοκίνης

Page 35: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

χορηγείται από το στόµα υπό µορφή σπρέι (Syntocinon®) για την επαγωγή

παραγωγής γάλακτος

Page 36: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

OPMONEΣ TOY ΘYPEOEI∆OYΣ KAI ΠAPAΘYPEOEI∆OYΣ A∆ENA

Oι ορµόνες που συντίθενται και απελευθερώνονται από το θυρεοειδή αδένα

έχουν καθοριστική επίδραση στην κατανάλωση οξυγόνου, στην παραγωγή

θερµότητας και το µεταβολισµό υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών. Xρησιµεύουν

για τη φυσιολογική ανάπτυξη και διαφοροποίηση όλων των ιστών. Oι κύριες ορµόνες

είναι η θυροξίνη T4 (τετρα-ιωδοθυρονίνη) και η T3 (τρι-ιωδοθυρονίνη), που είναι

αµινοξέα µε µοναδική διφαινυλ-αιθερική δοµή που περιέχει στοιχειακό ιώδιο.

Aποθηκεύονται µέσα στο θυρεοειδή αδένα ως εσωτερικές οµάδες της

θυρεογλοβουλίνης, η οποία είναι µία γλυκοπρωτεΐνη µε µοριακό βάρος 600 κDa που

περιέχει 120 τυροσίνες. Oι ορµόνες αυτές κυκλοφορούν ελεύθερες στο αίµα, είτε

συνδεδεµένες µε πρωτεΐνες του πλάσµατος. H θυροξίνη T4 έχει σχετικά µεγάλη

ηµιπερίοδο ζωής. Kαι οι δύο είναι απαραίτητες για την ανάπτυξη των ιστών καθώς

επίσης και για την έκκριση άλλων ορµονών, όπως οι κατεχολαµίνες, τα

κορτικοστεροειδή και η ADH. Yπερέκκριση ή µερική έκκριση των ορµονών

προκαλεί αντίστοιχα υπερθυρεοειδισµό ή υποθυρεοειδισµό µε ανάλογες δραµατικές

αλλαγές στο ρυθµό ανάπτυξης του µυϊκού, νευρικού και αναπαραγωγικού

συστήµατος.

Bιοσύνθεση.

H βιοσύνθεση των ανωτέρω ορµονών γίνεται στο θυρεοειδή αδένα, όπου η

τυροσίνη αντιδρά µε ανόργανο ιώδιο, απαραίτητο συστατικό στη διατροφή, µε

αποτέλεσµα το σχηµατισµό θυρεοειδών ορµονών. Tα στάδια της βιοσύνθεσης

περιλαµβάνουν:

Page 37: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

1. ενεργή µεταφορά ιωδίου µέσο των επιθηλιακών κυττάρων

2. σύνθεση θυρεογλοβουλίνης

3. ιωδίωση των τυροσινών της θυρογλοβουλίνης (υπεροξειδάση της τυροσίνης)

4. αναδίπλωση των ιωδοτυροσινών µέσα στην θυρεογλοβουλίνη

5. πρωτεόλυση της θυρεογλοβουλίνης, απελευθέρωση T4 και T5 (λυσοσωµάτια)

6. απιωδίωση της µονοιωδοτυροσίνης, της διιωδοτυροσίνης και απελευθέρωση

τυροσίνης και ιωδίου (I2)

H TSH διεγείρει την πρωτεάση της θυρεογλοβουλίνης, ενώ η έκκριση της

ρυθµίζεται από το ελεύθερο ιώδιο, το οποίο προκαλεί αναστολή της απελευθέρωσης.

Tο 0.03% της T4 και το 0.3% της T3 κυκλοφορούν ελεύθερα στο πλάσµα και έχουν

ενεργό δράση, ενώ το υπόλοιπο συνδέεται µε πρωτεΐνες του πλάσµατος και ιδιαίτερα

την Thyroxine binding globulin (TBG). Hηµιπερίοδος ζωής τους είναι 5-7 µέρες.

O έλεγχος δράσης του θυροειδούς γίνεται µέσο ενός αλλοστερικού µηχανισµού,

όπου οι T4 και T3 δρουν στον υποθάλαµο, ελέγχουν την έκκριση των TRH και TRIH,

που είναι υπεύθυνες για την έκκριση της TSH, η οποία µε τη σειρά της συνδέεται µε

τον υποδοχέα της στον θυρεοειδή αδένα και µέσο της αδενυλοκυκλάσης ελέγχεται ο

µεταβολισµός του ιωδίου και η ορµονογένεση. Oι ορµόνες του θυροειδούς

συνδέονται σε ειδικές θέσεις στον πυρήνα και αυξάνουν τη µεταγραφή και την

πρωτεϊνική σύνθεση. Oι ισορροπίες αυτές είναι πολύ ευαίσθητες µε θετική και

αρνητική επίδραση στον υποθάλαµο και την υπόφυση.

Ως υποθυρεοειδισµός θεωρείται η κατάσταση που ο οργανισµός έχει µειωµένα

ποσά ορµονών του θυρεοειδούς. Yπάρχουν δυο είδη υποθυρεοειδισµού:

α). Ο πρωτογενής υποθυρεοειδισµός που οφείλεται στην υποπαραγωγή

ορµονών από το θυρεοειδή αδένα λόγω ξαφνικού εκφυλισµού του, χρόνιας

θυρεοειδίτιδας (autoimmume),καταστροφής του αδένα από 131I, λόγω

θυρεοειδεκτοµής και λόγω γενετικής βλάβης στην δραστικότητα ενζύµων που

συµµετέχουν στη βιοσύνθεση ορµονών. O οξύς υποθυρεοειδισµός είναι γνωστός ως

µυξοίδηµα.

β). Ο δευτεροταγής υποθυρεοειδισµός που είναι λιγότερο κοινός και οφείλεται

σε έλλειψηTSH, η οποία µπορεί να προκληθεί από οποιαδήποτε αιτία που έχει ως

Page 38: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

αποτέλεσµα την αναστολή της δράσης της υπόφυσης (όγκοι, απόφραξη κλπ). Eπίσης

αναστολή έκκρισης TRH από τον υποθάλαµο έχει ως αποτέλεσµα τον

υποθυρεοειδισµό.

Tα συµπτώµατα σε ενήλικες είναι η ξηροδερµία, η εξοίδηση άκρων και

πρόσωπου, κούραση, λήθαργος, πρόβληµα στο λόγο και στη µνήµη, νευρικότητα,

δυσκοιλιότητα και τριχόπτωση. Eπηρεάζονται όλα τα όργανα καθώς και η ανάπτυξη.

Στα βρέφη, όλα τα προηγούµενα συµπτώµατα έχουν ως αποτέλεσµα προβληµατική

διανοητική και φυσική ανάπτυξη (κρετινισµός). Aνάλογα µε το βαθµό σοβαρότητας

και την ηλικία του ασθενούς ποικίλουν οι δόσεις και η διάρκεια θεραπείας µε

ορµόνες του θυρεοειδούς. Kατάλληλη αγωγή οδηγεί σε πλήρη ισορροπία και

θεραπεία του ασθενούς. H θεραπεία γίνεται κυρίως µε χορήγηση T4(συνθετική) και

όχι T3 επειδή έχει µικρότερη ηµιπερίοδο ζωής ή µε ταυτόχρονη χορήγηση µίγµατος

T4 και T3.

Tα φάρµακα που χορηγούνται για την αντιµετώπιση του υποθυρεοειδισµού

είναι:

1. Tο Levothyroxine sodium που είναι το µετά νατρίου άλας του

αριστερόστροφου ισόµορφης της φυσικής T4. Eίναι το φάρµακο εκλογής και η

χορήγησή του γίνεται από το στόµα ή ενδοφλεβίως. Oι δόσεις για ενήλικες ξεκινούν

από 50-100 µg/µέρα και αυξάνονται σταδιακά µετά από 2-3 βδοµάδες µέχρι να

επιτευχθεί το επιθυµητό αποτέλεσµα. Στα βρέφη η δόση είναι ~25-50µg/µέρα. Tα

σκευάσµατα που κυκλοφορούν στο εµπόριο είναι τα Levothroid®,Synthroid® σε

δισκία των 25-300 µg, και σε σκόνη 100-500 µg µαζί µε 10-15mg µαννιτόλη.

2. Tο Lithryronine sodium που είναι το µετά νατρίου άλας του φυσικού

αριστερόστροφου ισοµερούς της T3. Xρησιµοποιίται σπάνια σε δόσεις 25 µg /µέρα

(Cytomel® δισκία των25, 50 µg).

3. Tο Liotrix που είναι µίγµα των T4 και T3 σε αναλογία 4:1 (Euthroid-2 ®

4. Tο Thyroid USP, µίγµα ορµονών που αποµονώνονται από ξερούς

απολιπιδοµένους θυρεοειδείς αδένες ζώων. (Thyrar®, Armour thyroidtablets).5.

5. H Thyroglobulin που αποµονώνεται από θυρεοειδή χοίρου (Proloid® 32,65,

100, 130, 2mg)

Page 39: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Tα οιστρογόνα αναγνωρίζουν την TGB στο πλάσµα και ανταγωνίζονται τις

ορµόνες του θυρεοειδούς αδένα ενώ τα σαλικυλικά ανταγωνίζονται τη δέσµευση µε

άλλες πρωτεΐνες του πλάσµατος.

Yπερθυρεοειδισµός είναι µια κατάσταση όπου ο οργανισµός εκτίθεται σε

υπερφυσιολογικές δόσεις θυρεοειδών ορµονών. H θυροτοξικότητα εµφανίζεται

ταυτόχρονα µε συµπτώµατα στη ρύθµιση της θερµοκρασίας. Eπιδρά στο

καρδιαγγειακό σύστηµα, προκαλεί µυϊκή ατονία, χάσιµο βάρους, υπνηλία κλπ. H

ασθένεια Grave είναι η πιο κοινή µορφή υπερθυρεοειδισµού µε χαρακτηριστικό

σύµπτωµα την εξόφθαλµο βρογχοκήλη. Πιστεύεται σήµερα ότι οφείλεται σε

δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήµατος όπου ανοσοσφαιρίνες (long acting

thyroid stimulators, LATS) ή thyroid stimulating immunoglobines (TSI) συνδέονται

στον αδένα µέσο των TSH υποδοχέων και προκαλούν έκκριση θυρεοειδών ορµονών.

Για τη θεραπεία του υπερθυρεοειδισµού είναι απαραίτητη η ελάττωση της

περίσσειας ορµονών. Aυτό γίνεται µε ελάττωση της λειτουργίας του αδένα, µε

µερική θυρεοειδεκτοµή, µε χορήγηση 131I και µε ελάττωση της σύνθεσης ορµονών

µετά από θεραπευτική αγωγή.

Oι αναστολείς της σύνθεσης θυρεοειδών ορµονών είναι παράγωγα της

θειουρίας, παράγωγα του θειουριλενίου είναι δραστικότερα από αυτά του

θειοαµιδίου. ∆ραστικές επίσης είναι οι ενώσεις που φέρουν πρόπυλ- και µέθυλ-

ουρακίλη.

Σχήµα: Aναστολείς της σύνθεσης θυρεοειδών ορµονών.

Page 40: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

H δράση των ανωτέρω ενώσεων έγκειται στην αναστολή σύνδεσης ιωδίου στη

θυρογλοβουλίνη.

H δόση της Propylthiouracil USP κυµαίνεται σε 300-600 mg/µέρα στην αρχή

και 100-300 mg/µέρα για συντήρηση. Kυκλοφορεί σε δισκία των 50 mg. Hδόση της

Methimazole USP (Tapazole®) που είναι περισσότερο δραστική µ µεγαλύτερη

ηµιπερίοδο ζωής κυµαίνεται µεταξύ 15-60 mg/µέρα.

Tο KClO4 (υπερχλωρικό κάλιο) που αναστέλλει την είσοδο ανιόντων ιωδίου

µέσα στο θυρεοειδή δεν χρησιµοποιείται πλέον στην κλινική πράξη. Tο ιώδιο έχει

πολύπλοκη επίδραση στον αδένα. Xορηγείται προεγχειρητικά (θυρεοειδεκτοµή) και

µετά από θεραπεία µε 131I. Στο εµπόριο κυκλοφορεί ως Luyol's (Strong iodine

solution NaI 10%, I2 5%). Eπίσης ιώδιο χορηγείται σε περίπτωση πυρηνικού

ατυχήµατος για να προληφθεί η σύνδεση ραδιενεργού ιωδίου στο θυρεοειδή αδένα σε

δόσεις 100 mg I-/µέρα για 7-14 µέρες.

Tο Radioiodine 131I είναι ασφαλές και δεν προκαλεί λευχαιµία ούτε καρκίνο

στο θυρεοειδή αδένα. Πιθανή ανεπιθύµητη ενέργεια από τη χρήση του είναι ο

υποθυρεοειδισµός. Eκπέµπει β-σωµατίδια που καταστρέφουν ένα µέρος

(θεραπευτικά) του θυρεοειδούς αδένα. Στο εµπόριο κυκλοφορεί το Oriodine-131®

σε κάψουλες 1-10 millicuries και σε διάλυµα 1-2 millicuries και η υδροχλωρική

Propranolol που είναι αναστολέας των β υποδοχέων και χορηγείται σε δόσεις 40-240

mg/µέρα. Στο εµπόριο κυκλοφορεί το σκεύασµα Inderal®

Παραθυρεοειδής ορµόνη (PTH), Kαλσιτονίνη (CT) και βιταµίνη D.

H PTH και η CT είναι ορµόνες που ευθύνονται κυρίως για το µεταβολισµό των

µετάλλων (Ca++, P), καθώς επίσης για τη φυσιολογική ανάπτυξη των οστών.

H PTH εκκρίνεται από τον παραθυρεοειδή αδένα µετά από πτώση της

συγκέντρωσης του ασβεστίου στο πλάσµα, µε τελικό αποτέλεσµα την αύξηση

µεταφοράς ασβεστίου από τα οστά στο αίµα. H έκκριση της CT παρεµποδίζεται σε

περιπτώσεις υποασβεστιαιµίας. Tο αντίθετο συµβαίνει όταν υπάρχουν υψηλές

συγκεντρώσεις ασβεστίου στο αίµα. Στην περίπτωση αυτή η έκκριση της PTH

αναστέλλεται ενώ η έκκριση της CT αυξάνει.

Page 41: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

H βιταµίνη D (1,25-dihydrocholecalciferol (1,25 - [OH]2 D3) παίζει επίσης

σηµαντικό ρόλο στη ρύθµιση των επιπέδων του ασβεστίου. Tο ασβέστιο

ενδοκυτταρικά συµµετέχει στη σύσπαση των µυών, στην έκκριση και δράση

ορµονών, στην έκκριση νευροδιαβιβαστών, καθώς επίσης και σε πολλές ενζυµικές

αντιδράσεις. O φωσφόρος είναι απαραίτητος στη βιοσύνθεση νουκλεϊνικών οξέων,

φωσφολιποειδών, στη γλυκόλυση και στα ρυθµιστικά διαλύµατα. Tο 99% του

ασβεστίου και το 85% του φωσφόρου του σώµατος αποθηκεύονται στα οστά. Mόνο

1% αποτελεί το ελεύθερο ασβέστιο στο πλάσµα και από αυτό το 50% είναι ελεύθερο

ενώ το υπόλοιπο 50% είναι συνδεµένο µε πρωτεΐνες του πλάσµατος. Γενικά η

ρύθµιση των επιπέδων Ca++ είναι εξαιρετικά πολύπλοκη.

H PTH είναι ένα πεπτίδιο µε 84 αµινοξέα χωρίς δισουλφυδριλικούς δεσµούς µε

µοριακό βάρος 9.5 KDa. Tο αµινοτελικό άκρο είναι το βιολογικά δραστικό κοµµάτι

της πρωτεΐνης.

H CT έχει 32 αµινοξέα µε µοριακό βάρος 3.6 KDa και ένα δισουλφυδριλικό

δεσµό που συνδέει τα αµινοξέα 1 και 7. Όλα τα αµινοξέα είναι απαραίτητα για τη

βιολογική δράση της. H CT που αποµoνώνται από σολοµό είναι περισσότερο

δραστική. H Bιταµίνη D3 (Xολοκαλσιφερόλη) είναι µια εστρόλη όπου ο B δακτύλιος

έχει αντικατασταθεί από µία γέφυρα διενίου. Πρόδροµη ένωση της είναι η

χοληστερόλη.

Συµπερασµατικά η PTH, η CT και η βιταµίνη D3 ρυθµίζουν τα επίπεδα

ασβεστίου στο αίµα. H PTH και η CT δρουν απ ευθείας στα οστά και στους νεφρούς

αυξάνοντας και ελαττώνοντας αντίστοιχα τα ποσά του ασβεστίου. Kαι οι δύο όµως

επιδρούν στην απελευθέρωση της 1,25-(OH)2D3 από τους νεφρούς. Eκτός από αυτές

τις αλλοστερικές ρυθµίσεις, οι συγκεντρώσεις των ιόντων φωσφόρου και µαγνησίου

στα οστά, νεφρούς και άντρο επιδρούν σηµαντικά στα επίπεδα ασβεστίου: π.χ

µεταλλοποίηση των οστών και αποβολή ασβεστίου µε διούρηση παρατηρείται σε

περιπτώσεις όπου τα επίπεδα του φωσφόρου αυξάνουν σηµαντικά.

Στην κλινική πράξη οι PTH και CT χορηγούνται για την αντιµετώπιση οξείας

υποασβεστιαιµίας, όχι όµως για χρόνιες καταστάσεις επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιµα

µεγάλα ποσά στο εµπόριο και γιατί αναπτύσσονται αντισώµατα εναντίον τους µε

αποτέλεσµα την ελάττωση της δραστικότητά τους. Xορηγούνται επίσης για τη

Page 42: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

θεραπεία του υποπαραθυροειδισµού, ψευδοπαραθυροειδισµού οστεοπόρωση,

ραχίτιδα στα παιδιά και οστεοµαλάκυνση.

Tα σκευάσµατα που κυκλοφορούν στο εµπόριο είναι το Paroidin® (εναίσιµο

παρασκεύασµα από βόϊο παραθυρεοειδή αδένα), το Calcimar®,Cholecalciferol USP

Ergocalciferol Vitamin D2, Deltalin®, και το Drisdol®

Σχήµα: Παραθυρεοειδής ορµόνη, Kαλσιτοκίνη, Bιταµίνη D3

OPMONEΣ TΩN EΠINEΦPI∆IΩN KAI ΦAPMAKA ΠOY EΠI∆POYN ΣTHN

∆PAΣH TOYΣ

H Θεραπευτική χρήση των στεροειδών κίνησε το 1930 µετά από την

παρατήρηση του Dr. Hench στη Mayo Clinic, όταν διαπίστωσε ότι σε έγκυες

γυναίκες εξαφανίζονται τα συµπτώµατα αρθρίτιδας λόγω υπερέκκρισης των

αδρενοκορτικοειδών ορµονών. Mετά το B παγκόσµιο πόλεµο παρασκευάσθηκαν

συνθετικές ορµόνες και χρησιµοποιήθηκαν µε µεγάλη επιτυχία κατά της αρθρίτιδας

και οι επιστήµονες Hench, Kendall, Reichstein που ασχολήθηκαν µε την αποµόνωση

το χαρακτηρισµό και τη σύνθεση τους τιµήθηκαν µε το βραβείοNόµπελ.

Page 43: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Aνατοµικά ο φλοιός των επινεφριδίων χωρίζεται σε τρεις ζώνες. H πρώτη

καλείται ζώνη gromerulosa (σπειροειδής), η δεύτερη fasciculata (στηλιδωτή) και η

τρίτη reticularis (δικτυωτή). Στην πρώτη ζώνη παράγονται κυρίως η αλδοστερόνη, η

οποία ρυθµίζει το µεταβολισµό του νερού και των αλάτων. H έκκριση της

αλδοστερόνης ρυθµίζεται από το σύστηµα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. H δεύτερη ζώνη

είναι υπεύθυνη για την έκκριση γλυκοκορτικοειδών και η τρίτη εκκρίνει ανδρογόνα.

H ρύθµιση της έκκρισης αυτών των ορµονών γίνεται από την ACTH.

Tα επινεφρίδια είναι υπεύθυνα για τη βιοσύνθεση των κορτικοστροειδών ενώ

παράγονται ως ενδιάµεσα προϊόντα ανδρογόνα και οιστρογόνα. H χοληστερόλη

αποτελεί πρόδροµη ένωση, η οποία µετά από µια σειρά ενζυµικών αντιδράσεων που

αρχίζουν στα µιτοχόνδρια και διαδοχικών υδροξυλιώσεων σχηµατίζει µέσο δύο

διαφορετικών οδών την αλδοστερόνη και την κορτιζόλη

Σχήµα: Bιοσύνθεση ορµονών των επινεφριδίων

Στη συνέχεια οι κορτικοστεροειδείς ορµόνες εκκρίνονται στο αίµα όπου

συνδέονται αντιστρεπτά µε µια ανοσοσφαιρίνη την corticosteroid bindingglobulin

(CBG) που δεσµεύει το 80% του συνόλου των κορτικοστεροειδών ορµονών. Ένα

Page 44: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

10% δεσµεύεται στην αλβουµίνη ενώ το υπόλοιπο 10% είναι ελεύθερο και υπεύθυνο

για τη βιολογική δράση τους.

H θυροξίνη ρυθµίζει τη σύνθεση της CBG, ενώ τα ποσά των στεροειδών στο

αίµα ρυθµίζουν την έκκριση της ACTH. O µεταβολισµός των στεροειδών γίνεται

κυρίως στο συκώτι και τα ποσά των µεταβολιτών τους στα ούρα µπορούν να

χρησιµοποιηθούν ως µάρτυρες σε παθολογικές καταστάσεις.

H δράση τους έγκειται στη δυνατότητα: α) Nα αυξάνουν τα επίπεδα σακχάρων

και γλυκογόνου στο αίµα µετά από διέγερση της γλυκονεογένεσης και να

ανταγωνίζονται τις δράσεις της ινσουλίνης. β) Nα ρυθµίζουν τα επίπεδα του νερού

και το µεταβολισµό των ηλεκτρολυτών. Πιο ειδικά, η αλδοστερόνη είναι υπεύθυνη

για την επαναρρόφηση του νατρίου και την απέκκριση του καλίου γ) Nα επιδρούν σε

κάθε στάδιο ανοσοαντίδρασης και φλεγµονώδους αντίδρασης του οργανισµού των

ανθρώπων και ζώων. O πιο πιθανός µηχανισµός δράσης εντοπίζεται κυρίως στην

αρχή των βιοχηµικών αντιδράσεων για τη δηµιουργία φλεγµονής καθώς

παρεµποδίζεται η διαπερατότητα των µικρών αιµοφόρων αγγείων και κατά συνέπεια

ελαττώνεται ο αριθµός των πολυµορφοπύρηνων λευκοκυττάρων στην περιοχή της

φλεγµονής.

H σύνθεση της κορτιζόλης ρυθµίζεται από την ACTH, ενώ υπερφυσιολογικές

δόσεις κορτιζόλης καταστέλλουν την έκκριση ACTH και χαµηλώνουν τα επίπεδα της

στο αίµα, πράγµα που σηµαίνει την ύπαρξη ενός παλίνδροµου µηχανισµού ελέγχου

της ACTH και των γλυκοκορτικοειδών. Eπί πλέον τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν τα

επίπεδα της επινεφρίνης και γενικά επιδρούν στο µεταβολισµό των ελεύθερων

κατεχολαµινών.

Σχέση δοµής-δράσης των κορτικοστροειδών.

Tα φυσικά κορτικοστεροειδή έχουν ένα διπλό δεσµό στις θέσεις 4,5 και µια

κετονοµάδα στη θέση 3 . Για γλυκοκορτικοειδή δράση χρειάζεται ένα υδροξύλιο στη

θέση 11, το οποίο δεν είναι απαραίτητο για την κατακράτηση νατρίου. Hπαρουσία

ενός υδροξυλίου στη θέση 17 αυξάνει τη δράση των γλυκορτικοειδών. Στα συνθετικά

παράγωγα, διάφορες υποκαταστάσεις όπως π.χ. η προσθήκη διπλού δεσµού στις

θέσεις 1,2 της κορτιζόλης, ενός µεθυλίου στη θέση 6 της πρεδνιζολόνης, ενός

Page 45: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

φθορίου στη θέση 9 της κορτιζόλης, ενός υδροξυλίου στη θέση 16 της 9-α-

φλουοροπρεδνιζολόνης έχουν ως αποτέλεσµα την ενίσχυση ή την ελάττωση της

βιολογικής δράσης των γλυκορτικοειδών.

Σχήµα: Φυσικά και συνθετικά κορτικοστεροειδή

Tα γλυκοκορτικοειδή είναι διαθέσιµα σε µεγάλη ποικιλία σκευασµάτων και

χορηγούνται παρεντερικώς, από το στόµα, τοπικά ή µε εισπνοές ανάλογα µε το

επιθυµητό αποτέλεσµα, το οποίο µπορεί να προέρχεται από ταχεία δράση ή βραδεία

αποδέσµευση. Περισσότερα από 50 σκευάσµατα κυκλοφορούν στο εµπόριο.

Aνεπιθύµητες ενέργειες:

Kατά τη διάρκεια θεραπείας µε γλυκοκορτικοειδή παρατηρούνται ανεπιθύµητες

ενέργειες στο αιµατο-ανοσολογικό σύστηµα, όπου προκαλούν λευκοκυττάρωση,

λεµφοπενία, η εωσινοπενία. Στο γαστρεντερικό σύστηµα προκαλούν έλκος,

εναπόθεση λίπους στο συκώτι, παγκρεατίτιδα, ναυτία, εµετό. Στο µεταβολισµό

προκαλούν υπεργλυκαιµία, καταβολισµό πρωτεϊνών, υπερλιπιδαιµία, παχυσαρκία.

Στους µυς και στα οστά µυοπάθεια, αναστολή ανάπτυξης και οστεοπενία. Στο

κεντρικό νευρικό σύστηµα αϋπνία, κατάθλιψη, νευρικότητα, ψύχωση. Στους

ηλεκτρολύτες κατακράτηση νατρίου, απώλεια καλίου, αρνητική ισορροπία ασβεστίου

και προκαλούν αύξηση στην αρτηριακή πίεση. Στο ενδοκρινολογικό σύστηµα

Page 46: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

ανταγωνίζονται τη δράση της ινσουλίνης καθώς και τη δράση του θυρεοειδούς και

παραθυρεοειδούς αδένα. Στο δέρµα προκαλούν εκχυµώσεις και ακµή και γενικά

παρατηρείται παχυσαρκία παρόµοια µε αυτή σε άτοµα που πάσχουν από το σύνδροµό

του Cushing. Tέλος προκαλούν και σύνδροµο στέρησης.

Θεραπευτικές χρήσεις:

H θεραπευτική χρήση των κορτικοστεροειδών ορµονών είναι ευρεία.

Kορτικοστερεοιδείς ορµόνες και συγκεκριµένα κορτιζόλη χορηγούνται σε περίπτωση

υπολειτουργίας των επινεφριδίων. H αλδοστερόνη δεν χρησιµοποιείται, διότι δεν

απορροφάται όταν χορηγηθεί από το στόµα. Kορτικοστεροειδή χορηγούνται σε κάθε

φάση ανοσο-φλεγµονώδους αντίδρασης που προκαλείται από ένα ευρύ φάσµα

ασθενειών, όπως π.χ. η ρευµατοειδής αρθρίτιδα (για συµπτωµατολογική θεραπεία

µόνο), σε ασθένειες που έχουν σχέση µε το κολλαγόνο όπως ο ερυθυµατώδης λύκος,

σε αλλεργικές καταστάσεις όπως το άσθµα, νεφροτικό σύνδροµο και ελκώδη

κολίτιδα. Kορτικοστεροειδή επίσης χρησιµοποιούνται σε πολύ µεγάλο φάσµα

δερµατολογικών και οφθαλµολογικών προβληµάτων, για την καταστολή απόρριψης

µοσχευµάτων καθώς επίσης και σε µολυσµατικές ασθένειες που προκαλούνται από

βακτήρια και ιούς.

Στις οξείες λευχαιµίες τα κορτικοστεροειδή χρησιµοποιούνται λόγω της

λεµφολυτικής δράσης τους, ενώ στο shock η θεραπεία µε κορτικοστεροειδή σώζει

ανθρώπινες ζωές λόγω της µαζικής καταστολής φλεγµονών που προκαλούνται από

αλλεργικές αντιδράσεις.

Σε περιπτώσεις µε κληρονοµικές ανωµαλίες ενζυµικών αντιδράσεων, όπως η

έλλειψη της 21-υδροξυλάσης προκαλείται υπερβολική έκκριση της ACTH.

Xορήγηση εξωγενών γλυκοκορτικοειδών επαναφέρει την ACTH σε φυσιολογικά

επίπεδα.

Mηχανισµός δράσης:

Για τη σωστή χρήση των κορτικοστροειδών είναι απαραίτητη η γνώση του

µηχανισµού δράσης τόσο στην κυτταρική µεµβράνη όσο και το εσωτερικό του

Page 47: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

κυττάρου. Yποδοχείς στεροειδών έχουν µελετηθεί σε µια µεγάλη ποικιλία ιστών και

το πιο κοινά αποδεκτό µοντέλο θεωρεί ότι τα στεροειδή εισέρχονται µε διάχυση µέσα

στα κύτταρα, όπου συνδέονται µε τον αποϋποδοχέα στο κυτταρόπλασµα.

Mεταφέρονται ως σύµπλοκο στον πυρήνα του κυττάρου στόχου όπου αυξάνουν την

µετάφραση ορισµένων mRNA και rRNA µε αποτέλεσµα την αύξηση της

βιοσύνθεσης των αντίστοιχων πρωτεϊνών.

Ένας άλλος πιθανός τρόπος δράσης των στεροειδών είναι µέσω αναστολής της

ενεργοποίησης της φωσφολιπάσης A2, που είναι υπεύθυνη για την απελευθέρωση του

αραχιδονικού οξέος, το οποίο µεταβολίζεται ακολούθως σε προσταγλανδίνες,

θροµβοξάνες και λευκοτριένια (leukotrienes), ενώσεις που είναι υπεύθυνες για τη

δηµιουργία της φλεγµονής.

Φάρµακα που χρησιµοποιούνται για τη διάγνωση ή τη θεραπεία

επινεφριδιακών ανωµαλιών.

H ACTH χορηγείται όταν υπάρχει ανάγκη αύξησης των ενδογενών

γλυκοκορτικοειδών και προτιµάται από την χορήγηση των γλυκοκορτικοειδών σε

φαρµακολογικές δόσεις. H ACTH αυξάνει τη σύνθεση της κορτιζόλης, της

δεοξυκορτικοστερόνης, των ανδρογόνων και διάφορων ενδιάµεσων µεταβολιτών των

στεροειδών. Tα σκευάσµατα που κυκλοφορούν στο εµπόριο είναι τα εξής:Acthar®,

Cortrophin® Gel και Cortrophin Zinc®.

H µετυραπόνη αναστέλλει τη δράση της 11-β-υδροξυλάσης µε αποτέλεσµα την

ελάττωση παραγωγής κορτιζόλης. H ελάττωση αυτή οδηγεί στην αύξηση έκκρισης

ACTH και στην αύξηση έκκρισης των 11-δεοξυστεροειδών. H µετυραπόνη

χρησιµοποιείται για τον έλεγχο καλής λειτουργίας του άξονα υποθαλάµου-υπόφυσης.

Όταν υπάρχει πρόβληµα στην υπόφυση, δεν παρατηρείται αύξηση της συγκέντρωσης

των 11-δοξυστροιδών στα ούρα. Tα σκευάσµατα που κυκλοφορούν στο εµπόριο

είναι τα εξής: Metopirone® καιMetopirone® Tartate.

H αµινογλουτεθιµίδη χορηγείται όταν είναι επιθυµητή η αναστολή της

βιοσύνθεσης της πρεγνενολόνης από τη χοληστερόλη. Tο τελικό αποτέλεσµα της

χορήγησής της είναι αναστολή της βιοσύνθεσης αλδοστερόνης, κορτιζόλης και

ανδρογόνων. Xορηγείται σε περιπτώσεις µεταστατικών καρκίνων του µαστού και

Page 48: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

του προστάτη. Tο σκεύασµα που κυκλοφορεί στο εµπόριο είναι το Cytadren®,το

οποίο επίσης χορηγείται σε ασθενείς που πάσχουν από σύνδροµο Cushing, που

οφείλεται σε καρκίνο των επινεφριδίων.

H µιτοτάνη προκαλεί ατροφία των ζωνών των επινεφριδίων, µε αποτέλεσµα την

ελάττωση έκκρισης των 17- υδροκορτικοειδών. Xρησιµοποιείται για την

καταπολέµηση των συµπτωµάτων του συνδρόµου Cushing. Έχει όµως πολλές

ανεπιθύµητες ενέργειες, όπως π.χ. ανωµαλίες στο γαστρεντερικό σύστηµα, λήθαργο,

παραισθήσεις κλπ.

H δεξαµεθαζόνη χορηγείται για τη διάγνωση του συνδρόµου Cushing.

Aποτυχία της δεξαµεθαζόνης να ελαττώσει τα ενδογενή επίπεδα κορτιζόλης αποτελεί

ένδειξη ότι ο ασθενής πάσχει από το σύνδροµο αυτό. Tο 75% των ασθενών έχουν

υπερπλασία των επινεφριδίων που οφείλεται σε αύξηση των επιπέδων της ACTH.

Page 49: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

OIΣTPOΓONA, ΠPOΓEΣTINEΣ KAI ANTIOIΣTPOΓONA

H κοινή δοµή σε όλα τα στεροειδή είναι ο λιπόφιλος τετρακυκλικός

υδρογονάνθρακας. Tα φυσικά οιστρογόνα έχουν αρωµατικό τον A δακτύλιο καθώς

επίσης ένα άτοµο άνθρακα στη θέση 18. Oι προγεστίνες έχουν τέσσερα επιπλέον

µόρια άνθρακα στις θέσεις 18,19, 20 και 21. Oι διαφορετικές βιολογικές τους

δράσεις οφείλονται σε διαφορετικές υποκαταστάσεις του πυρήνα των στεροειδών. H

οιστραδιόλη-17β είναι η πλέον άφθονη ορµόνη στις γυναίκες. H εστρόνη είναι δέκα

φορές λιγότερο ενεργή και η οιστρόλη είναι η λιγότερο δραστική.

Aπό τις προγεστίνες η προγεστερόνη είναι η περισσότερο σηµαντική. H

βιοσύνθεση τους σε ενήλικες γυναίκες ως την εµµηνόπαυση γίνεται στις ωοθήκες.

Kατά την περίοδο της εγκυµοσύνης ο κύριος τόπος παραγωγής τους είναι ο

πλακούντας. Η σύνθεση τους σε µικρότερα ποσά (10% του συνόλου) λαµβάνει χώρα

στο συκώτι, νεφρά, εγκέφαλο, µυς και όρχεις.

Σχήµα: Βιοσύνθεση οιστρογόνων

Page 50: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

H χοληστερόλη είναι η πρόδροµη ένωση για τη βιοσύνθεση όλων των

στεροειδών ορµονών. Tα ανδρογόνα είναι συχνά ενδιάµεσα προϊόντα στις

αντιδράσεις βιοσύνθεσης των οιστρογόνων.

Μεταβολισµός και απέκκριση.

Tα οιστρογόνα και οι προγεστίνες µεταβολίζονται ευρέως σε βιολογικά

λιγότερο δραστικές δοµές, οι οποίες είναι περισσότερο υδρόφιλες λόγω

υδροξυλίωσης και αποβάλλονται µε τα ούρα. H κύρια θέση καταβολισµού είναι το

συκώτι και σε µικρότερο ποσοστό ο γαστρεντερικός σωλήνας, ο εγκέφαλος και το

δέρµα.

Hµισυνθετικά οιστρογόνα και προγεστίνες.

Tα πιο κοινά χρησιµοποιούµενα ηµισυνθετικά οιστρογόνα είναι η

αιθινυλοιστραδιόλη η οποία συντίθεται µε την προσθήκη µιας αιθίνυλ οµάδας στη 17

θέση και η µεστρανόλη που έχει επιπλέον µια µεθόξυ οµάδα στη θέση 3

Σχήµα: Hµισυνθετικά οιστρογόνα.

Yπάρχει πλήθος συνθετικών στεροειδών µε αυξηµένες ή ελαττωµένες τις

φαρµακολογικές ιδιότητες της πρόδροµης ένωσης. Mια οµάδα ηµισυνθετικών

προγεστινών έχει το χαρακτηριστικό πυρήνα της προγεστερόνης µε διάφορες

Page 51: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

επιπλέον υποκαταστάσεις. H προσθήκη µιας αλκυλ-οµάδας στη θέση 17 µεγαλώνει

την ηµιπερίοδο ζωής τους .

Σχήµα: Hµισυνθετική προγεστερόνη

Mη στεροειδή οιστρογόνα. Ένας µεγάλος αριθµός νόσων που δεν έχει τη

χαρακτηριστική δοµή των οιστρογόνων εµφανίζουν οιστρογονική δράση. Aυτό που

είναι απαραίτητο για την οιστρογονική δραστηριότητα είναι δύο νουκλεόφιλες θέσεις

µε φαινολικά υδροξύλια σε απόσταση 10-12 A0.

Σχήµα: Mη στεροειδή οιστρογόνα

Aντιοιστρογόνα.

Aντιοιστρογόνα είναι ενώσεις που ανταγωνίζονται τη δράση των

οιστρογόνων.Tα πιο συνηθισµένα στην κλινική πράξη είναι η κλοµιφένη

(clomiphenecitrate) και η ταµοξιφένη (tamoxifen citrate).

Page 52: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Σχήµα: Aντιοιστρογόνα.

Φυσιολογική δράση των οιστρογόνων και των προγεστινών.

Όπως αναφέρθηκε στο αντίστοιχο κεφάλαιο η ορµόνη που απελευθερώνει

γοναδοτροφίνες GnRH είναι υπεύθυνη για την έκκριση των γοναδοτροφινών

(FSHκαι LH,) οι οποίες µε τη σειρά τους είναι υπεύθυνες για την έκκριση

οιστρογόνων και προγεστερόνης στις ωοθήκες. Oι αλλαγές στη συγκέντρωσή των

οιστρογόνων και προγεστερόνης στο αίµα είναι υπεύθυνες για την ωρίµανση του

ωαρίου και του κύκλου της έµµηνου ρύσης.

Tα οιστρογόνα και οι προγεστίνες µαζί µε τις γοναδοτροφίνες FSH και

LHσυµµετέχουν σε κάθε φάση του έµµηνου κύκλου µε επίδραση σε όλα τα όργανα

του γεννητικού συστήµατος της γυναίκας. Στις ωοθήκες η FSH και τα οιστρογόνα

παίζουν καθοριστικό ρόλο στην ωρίµανση του ωαρίου. Στη µήτρα τόσο τα

οιστρογόνα όσο και η προγεστερόνη είναι υπεύθυνα για την προετοιµασία των

τοιχωµάτων της µήτρας (ενδοµήτριο) ώστε να δεχτούν το γονιµοποιηµένο ωάριο.

Πτώση των επιπέδων των παραπάνω ορµονών έχει ως αποτέλεσµα το θάνατο και την

αποβολή µιας στοιβάδας µόνον κυττάρων του ενδοµητρίου. Eπίδραση έχουν και στο

επιθήλιο του κόλπου και του τραχήλου ενώ µικρότερη επίδραση έχουν στο στήθος.

Page 53: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Tα οιστρογόνα είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη και εξέλιξη της µήτρας και του

κόλπου καθώς επίσης και για την έκφραση δευτερογενών θηλυκών χαρακτηριστικών

κατά τη διάρκεια της εφηβείας και επιδρούν στην έκκριση της αυξητικής ορµόνης.

Πιθανόν, τα οιστρογόνα προστατεύουν τις γυναίκες πριν την εµµηνόπαυση από

αρτηριοσκλήρωση µε µηχανισµό που παραµένει άγνωστος µέχρι στιγµής. Tα

οιστρογόνα και η προγεστερόνη ευθύνονται για τη σεξουαλική θηλυκή συµπεριφορά

πολλών θηλαστικών µε απευθείας δράση στον εγκέφαλο.

Tα φυσικά οιστρογόνα και οι προγεστίνες όταν χορηγούνται από το στόµα είναι

ανενεργά λόγω του γρήγορου µεταβολισµού τους. Tα συνθετικά έχουν καλύτερη

απορρόφηση και µεγαλύτερη βιολογική ηµιπερίοδο ζωής. Ένας άλλος σηµαντικός

παράγοντας είναι η δέσµευση του οιστρογόνου σε πρωτεΐνες του πλάσµατος.

Περισσότερο από το 90% είναι συνδεµένο µε την sex hormone binding globulin

(SHBG). Bραδείας αποδέσµευσης ηµισυνθετικά οιστρογόνα και προγεστίνες έχουν

τροποποιηµένες λιπόφιλες υποκαταστάσεις.

O µηχανισµός δράσης των οιστρογόνων και των προγεστινών είναι παρόµοιος

µε το µηχανισµό δράσης όλων των στεροειδών ορµονών. Oι ορµόνες εντοπίζουν τα

κύτταρα στόχους που φέρουν τους κατάλληλους υποδοχείς. Tα σύµπλοκα ορµονών

υποδοχέων αναγνωρίζουν ιδικές πρωτεΐνες στον πυρήνα που είναι υπεύθυνες για την

αύξηση της βιοσύνθεσης συγκεκριµένων πρωτεϊνών.

Kλινικές εφαρµογές:

Tρεις είναι οι κύριες κλινικές εφαρµογές των ορµονών αυτής της κατηγορίας. H

πρώτη σχετίζεται µε την αντισύλληψη, η δεύτερη µε τη θεραπεία του καρκίνου του

στήθους, του ενδοµητρίου και του προστάτη και η τρίτη µε τη θεραπεία

συµπτωµάτων εµµηνόπαυσης.

H χρήση των αντισυλληπτικών ξεκίνησε το 1950 και διαδόθηκε σε όλο τον

κόσµο. Tο 25% των Aµερικανίδων χρησιµοποιεί σήµερα αντισυλληπτικά χάπια.

Eίναι πολύ αποτελεσµατική η χρήση τους και ο ρυθµός σύλληψης ανά 100γυναίκες

το χρόνο είναι µικρότερος του 1% σε σύγκριση µε 60-80% σε γυναίκες που δεν

χρησιµοποιούν κανένα αντισυλληπτικό µέσο και 3-36% όταν γίνεται χρήση

Page 54: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

προφυλακτικών. Σήµερα βέβαια εξ αιτίας του AIDS είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη

χρήση προφυλακτικών.

Tρείς είναι οι κύριοι τύποι αντισύλληψης. O πρώτος περιλαµβάνει λήψη για

15-16 µέρες οιστρογόνων και στη συνέχεια για 3 µέρες οιστρογόνων και

προγεστινών. O τύπος αυτός έχει εγκαταλειφθεί λόγω αυξηµένων περιστατικών

καρκίνου του ενδοµητρίου σε γυναίκες που ακολουθούν παρόµοια θεραπευτική

αγωγή.

Φαρµακευτικά σκευάσµατα και δόσεις

Kατηγορία Oνοµασία Φαρµακευτικό σκεύασµα

Oιστρογόνα Estradiol:Estrase,

Progynon

Estrone: Theelin, Ogen

Ethinyl estradiol: Estinyl,

Feminone

Dienestrol: Synestrol

∆ισκία του 1mg και 2 mg.

Eλαιώδες ή υδατικό διάλυµα

∆ισκία των 0.02-0.5 mg

Kρέµα 0.01%, υπόθ. 0.7 mg

Προγεστίνες Medroxyprogesterone

Acetate: Depo-Provera,

Provera, Curetab, Amen

Megestrol Acetate:

Megase

Progesterone: Lipo-Lutin

Progestasert

Norgestrel: Ovrette

Eνέσιµο

∆ισκία των 2.5 mg και 10 mg

∆ισκία των 20 mg και 40 mg

Eνδοµητρική εµφύτευση

∆ισκία των 0.075 mg

Aντιοιστρογόνα Clomiphene Citrate: Clomid

TamoxifenCitrate: Nolvadex

∆ισκία των 50mg

∆ισκία των 10mg

Aντισυλληπτικά δισκία

που κυκλοφορούν στην

Aµερική και περιέχουν

οιστρογόνα και

προγεστίνες ταυτόχρονα

Zoran, Loestrin, Ovral,

Demulen, Brevicon,

Nordette, Ortho-Novum,

Norinyl, Enovid-E, Ovulen

∆ισκία

Page 55: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

O πιο συνηθισµένος τύπος αντισύλληψης είναι το συνδυασµένο χάπι

(combination pill), στο οποίο συνυπάρχουν οιστρογόνα και προγεστίνες. Tοχάπι

λαµβάνεται συνεχόµενα για 20 µε 21 µέρες και η αιµορραγία ακολουθεί σε 2 µε 3

µέρες µετά τη διακοπή. H Ethinyl estradiol και η mestranol είναι τα πιο κοινά

χρησιµοποιούµενα οιστρογόνα, ενώ η levonorgestrel και ηnorethindrone είναι οι πιο

κοινές προγεστίνες. Tα ποσοστά οιστρογόνων-προγεστινών ποικίλουν στα διάφορα

είδη αντισυλληπτικών σκευασµάτων. Στον τρίτο τύπο αντισύλληψης γίνεται χρήση

µόνο προγεστινών (mini pill). O τύπος αυτός δεν είναι πολύ αποτελεσµατικός και

δεν είναι ευρέως διαδεδοµένος.

O µηχανισµός δράσης οφείλεται στην παρεµπόδιση της ωρίµανσης του ωαρίου

λόγω αναστολής έκκρισης της FSH και της LH.στη µέση του κύκλου.

Aνεπιθύµητες ενέργειες.

Oι πιο συνηθισµένες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι ναυτία, αύξηση βάρους,

οίδηµα, καρκίνος, καρδιοαγγειακά προβλήµατα. γυναίκες που πριν ή µετά την

εµµηνόπαυση χρησιµοποιούν µόνο οιστρογόνα για µεγάλα χρονικά διαστήµατα έχουν

την τάση να αναπτύσσουν καρκίνο του ενδοµητρίου. O συνδυασµός λήψης

οιστρογόνων µαζί µε προγεστίνες ελαττώνουν την πιθανότητα ανάπτυξης

νεοπλασιών. Tα οιστρογόνα ευθύνονται για καρδιοαγγειακές διαταραχές, αυξηµένη

πίεση καθώς επίσης για τη δηµιουργία πνευµονικού οιδήµατος µετά από απόφραξη,

κυρίως σε γυναίκες που καπνίζουν, είναι πάνω από 35 ετών ή είναι διαβητικές και

χρησιµοποιούν αντισυλληπτικά. Στον επόµενο πίνακα φαίνεται ο αριθµός γυναικών

που πεθαίνουν το χρόνο ανά εκατό χιλιάδες άτοµα και γίνεται η σύγκριση µεταξύ

γυναικών που καπνίζουν µε αυτές που δεν καπνίζουν.

Πίνακας: Θάνατοι γυναικών ανά εκατό χιλιάδες άτοµα

Γυναίκες 30-39 ετών Γυναίκες 40-44 ετών

Xρήστες Mη χρήστες

αντισυλληπτικών

Xρήστες Mη χρήστες

αντισυλληπτικών

Kαπνίστριες 10.2 2.6 62 15.9

Mη καπνίστριες 1.8 1.2 10.7 7.4

Page 56: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Tα οιστρογόνα έχουν επίσης µεγάλη επίδραση στα επίπεδα χοληστερόλης και

τριγλυκεριδίων. Oι προγεστίνες έχουν τερατογενετικές ιδιότητες στο νεογνό όταν

χρησιµοποιούνται κατά το πρώτο τρίµηνο της κύησης. Mετά την παύση λήψης

αντισυλληπτικών για µεγάλο χρονικό διάστηµα παρατηρείται απώλεια της

ικανότητας για γονιµοποίηση.

Tοξικότητα των αντιοιστρογόνων.

H χορήγηση του clomiphene citrate προκαλεί αύξηση του µεγέθους των

ωοθηκών, καθώς επίσης γεννήσεις περισσοτέρων του ενός βρεφών ανά κύηση. Στις

περισσότερες περιπτώσεις (>90%) γεννιούνται δίδυµα. Tο tamoxifen citrateπροκαλεί

ναυτία και εµετό. H χρήση τους αντενδείκνυται σε άτοµα µε ορµονοξαρτώµενες

νεοπλασίες (κυρίως αυτές που έχουν σχέση µε οιστρογόνα), µε ηπατική

δυσλειτουργία, θροµοµβολισµό, καρδιο-εγκεφαλο-αγγειακές διαταραχές, επιληψία,

υψηλή πίεση, κατάθλιψη.

Θεραπεία συµπτωµάτων εµµηνόπαυσης.

H παραγωγή οιστρογόνων και προγεστινών στις γυναίκες µετά την

εµµηνόπαυση πέφτει στο 10% της αρχικής. Tα τέσσερα κύρια συµπτώµατα της

εµµηνόπαυσης είναι τα εξής: 1) διαταραχές του κυκλοφοριακού συστήµατος µε

συστολές και διαστολές των αγγείων, 2) ατροφία των γεννητικών οργάνων, 3)

οστεοπόρωση που είναι το πιο σηµαντικό και 4) ψυχολογικές διαταραχές. Tα οιστρογόνα χορηγούνται για την αντιµετώπιση του πρώτου και του τρίτου συµπτώµατος ενώ

συνδυασµός οιστρογόνων και προγεστινών γίνεται για την αντιµετώπιση του δεύτερου και τρίτου. Oι

ψυχολογικές διαταραχές δεν είναι καθαρό αν οφείλονται στην ελάττωση παραγωγής ορµονών. Oι

ορµόνες αυτές χορηγούνται επίσης µετεγχειρητικά µετά από εκτοµή ωοθηκών, καθώς επίσης για την

ανάπτυξη των γυναικείων χαρακτηριστικών κατά τη διάρκεια της εφηβείας σε περιπτώσεις που

καθυστερούν λόγω γεννητικών προβληµάτων. Tα οιστρογόνα χρησιµοποιούνται τέλος για τη

θεραπεία της στειρότητας, του καρκίνου του µαστού, του προστάτη και του ενδοµητρίου.

Page 57: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

AN∆POΓONA KAI ANABOΛIKA ΣTEPOEI∆H

Tα ανδρογόνα είναι στεροειδείς ορµόνες που εκκρίνονται κυρίως στους όρχεις

καθώς επίσης στις ωοθήκες και τα επινεφρίδια. H τεστοστερόνη είναι το κύριο

στεροειδές, υπεύθυνο για τη διαφοροποίηση κατά την εµβρυϊκή ηλικία και την

εκκριτική δραστηριότητα των ανδρικών γεννητικών οργάνων µετά την προεφηβική

ηλικία. Tα ανδρογόνα έχουν επίσης αναβολική δράση στους µυς, τα κόκαλα και τους

νεφρούς (αυξηµένη πρωτεϊνική σύνθεση). Συνθετικά στεροειδή έχουν δράση είτε ως

ανδρογόνα είτε ως αναβολικά.

∆οµή και βιοσύνθεση.

Έχουν το βασικό στεροειδή πυρήνα µε επιπλέον προσθήκη δύο µεθυλίων στις

θέσεις 18 και 19 και ένα υδρογόνο στη θέση 5.Σχήµα: Bιοσύνθεση ανδρογόνων

Στον άνδρα η τεστοστερόνη είναι το κύριο ανδρογόνο και οι όρχεις ο κύριος τόπος

παραγωγής της. Λιγότερο από το 10% της τεστοστερόνης παράγεται στα

Page 58: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

επινεφρίδια. O ρυθµός παραγωγής είναι 8 mg/24 ώρες και η τελική της συγκέντρωση

στο πλάσµα είναι 0.5-0.6 mg/ml. H ανδροστεναδιόνη (androstenedione) είναι

ανδρογόνο δευτερεύουσας σηµασίας. Παράγεται σε υψηλότερα επίπεδα στις

γυναίκες, στις ωοθήκες και στα επινεφρίδια. H δεϋδροεπιανδροστερόνη

(dehydroepiandrosterone, DHEA) παράγεται στα επινεφρίδια ανδρών και γυναικών

µε ρυθµό 7 mg/24 ώρες και ταχύ µεταβολισµό που την καθιστά χωρίς µεγάλη αξία.

Tο 98% της τεστοστερόνης είναι συνδεµένο µε πρωτεΐνες (40% µε την αλβουµίνη και

58% µε τη γ-γλοβουλίνη SHBG). Tο υπόλοιπο 2% που είναι ελεύθερο είναι

υπεύθυνο για τις επιδράσεις στα κύτταρα στόχους. Tα επίπεδα της τεστοστερόνης

είναι χαµηλά κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, φτάνουν σε υψηλά επίπεδα κατά

τη διάρκεια και µετά την εφηβεία, ενώ αρχίζει ελάττωση παραγωγής µετά τα30. Tα

επίπεδα της δραστικής τεστοστερόνης παραµένουν σταθερά µέχρι τα 50χρόνια ενώ

σηµαντική ελάττωση παρατηρείται µετά τα 70 χρόνια.

Tα κύτταρα Leyding είναι υπεύθυνα για την στεροειδογένεση. H χοληστερόλη

είναι η πρόδροµη ουσία, η οποία αποθηκεύεται ως σταγόνες εστεροποιηµένων

λιπιδίων. Στη συνέχεια µεταφέρεται στα µιτοχόνδρια, όπου κόβεται η αλυσίδα των

λιπιδίων µε αποτέλεσµα το σχηµατισµό πρεγνενολόνης, η οποία επιστρέφει στο

κυτταρόπλασµα και µετατρέπεται σε τεστοστερόνη.

Tα κύτταρα Sertoli παράγουν την πρωτεΐνη δέσµευσης ανδρογόνων

(androgenbinding protein, ABP), η οποία εκκρίνεται µέσα στο σπερµατικό υγρό

(lumen) δια µέσο των seminiferous σωληναρίων. H πρωτεΐνη αυτή θεωρείται ο

µεταφορέας των ανδρογόνων. H LH ρυθµίζει τη βιοσύνθεση των ανδρογόνων στα

κύτταρα Leyding ενώ η FSH είναι υπεύθυνη για τη λειτουργία των κυττάρων Sertoli.

H ρύθµιση των επιπέδων τεστοστερόνης στο πλάσµα ρυθµίζεται µε παλίνδροµο

µηχανισµό µετά από επίδραση στο υποθάλαµο-υποφυσιακό σύστηµα. H

τεστοστερόνη µετατρέπεται σε οιστραδιόλη ή διυδροτεστοστερόνη (DHT), οι οποίες

δρουν κατά κύριο λόγο στον υποθάλαµο. O καταβολισµός της τεστοστερόνης γίνεται

κυρίως στο ήπαρ και οι µεταβολίτες απεκκρίνονται µε τα ούρα.Mηχανισµός δράσης.

O πιο αποδεκτός µηχανισµός δράσης των ανδρογόνων φαίνεται στο παρακάτω

σχήµα.

Page 59: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Σχήµα: Mηχανισµός δράσης ανδρογόνων

H τεστοστερόνη µετατρέπεται σε DHT, η οποία συνδέεται µε τον υποδοχέα της.

Tοσύµπλοκο δρα µετά από σύνδεση στον πυρήνα και επάγει τη σύνθεση RNA µε

απώτερο στόχο τη βιοσύνθεση ορισµένων πρωτεϊνών οι οποίες στα γεννητικά όργανα

φτάνουν σε ένα επίπεδο κορεσµού ώστε δεν παρατηρείται συνεχής διαφοροποίηση

και διαίρεση κυττάρων. Aντίθετα στους µυς όπου τα επίπεδα των εν λόγω πρωτεϊνών

είναι χαµηλά και αυξηµένες συγκεντρώσεις έχουν αναβολική δράση.

Φαρµακολογική δράση.

Eπειδή τα ανδρογόνα έχουν ως στόχο πολλά και διαφορετικά κύτταρα και

όργανα είναι δύσκολη η ταξινόµηση των δράσεών τους. Ένας απλουστευτικός

διαχωρισµός ταξινοµεί χωριστά τις µορφογονικές µη αντιστρεπτές δράσεις που

λαµβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της εµβρυογένεσης και διαφοροποίησης του

νευρικού και του γεννητικού συστήµατος από τις δράσεις που σχετίζονται µε

εκκρίσεις και συντήρηση συστηµάτων στην προεφηβική και µετεφηβική περίοδο.

Kλινική χρήση.

Kύρια κλινική χρήση των ανδρογόνων γίνεται σε περίπτωση υπολειτουργίας

των όρχεων. Eπίσης τα ανδρογόνα χορηγούνται για την αντιµετώπιση του

Page 60: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

προεφηβικού υπογοναδισµού, του µετεφηβικού υπογοναδισµού, της

κρυπτοορχίας(3% του συνόλου των παιδιών ηλικίας 1 χρόνου) και της

οστεοπόρωσης.

Θεραπευτική χρήση των ανδρογόνων σε γυναίκες.

Eπειδή τα ανδρογόνα ανταγωνίζονται τη δράση των οιστρογόνων, τα οποία

µερικώς ευθύνονται για τη δηµιουργία νεοπλασµάτων, χορηγούνται για την

αναστροφή του προβλήµατος, όπως π.χ. σε περιπτώσεις καρκίνου του

µαστού(αποτελεσµατικότητα στο 20% των ασθενών).

Tα σκευάσµατα που κυκλοφορούν στο εµπόριο φαίνονται στον επόµενο πίνακα

Oνοµασία Φαρµακευτική µορφή ∆όσεις ενηλίκων

Drolban

Teslac

διάλυµα 50mg/ml

αιώρηµα 100 mg/ml,

δισκία των50 mg

100 mg, 3 φορές την

εβδοµάδα

100 mg, 3 φορές την

εβδοµάδα

Eπίσης χορηγούνται για την αναστολή έκκρισης LH και FSH για τη θεραπεία της

ενδοµητρίωσης καθώς και σε περιπτώσεις υπολειτουργίας της υπόφυσης.

H αναβολική δράση της τεστοστερόνης αφ' ενός µεν οφείλεται στην αύξηση της

πρωτεϊνικής σύνθεσης και της δράσης της RNA πολυµεράσης, αφ' ετέρου

ανταγωνίζεται την καταβολική δράση των γλυκοκορτικοειδών. Tα ανδρογόνα

χορηγούνται συνήθως για την αντιµετώπιση του νανισµού. Hχρήση των ανδρογόνων

από αθλητές για την αύξηση µυϊκής µάζας και δύναµης είναι ευρέως διαδεδοµένη.

∆εν έχει όµως αποδειχθεί η χρησιµότητά τους για αναβολικά αποτελέσµατα που

διαρκούν. Πιστεύεται ότι αναβολική δράση των ανδρογόνων οφείλεται σε διέγερση

του κεντρικού νευρικού συστήµατος.

Tα σκευάσµατα που κυκλοφορούν στο εµπόριο φαίνονται στον επόµενο

πίνακα.

Page 61: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Ονοµασία Φαρµακευτική µορφή ∆όση ενηλίκων

Maxibolin

Dianabol

Deca-Durabolin

Durabolin

Anavar

Androyd

Winstrol

Eλιξήριο 2mg/5ml

δισκία των 2.5-5 mg

διάλυµa 50-100 mg/100ml

διάλυµa 50-100 mg/100ml

δισκία των 2.5 mg δισκία των 2.5, 5, 10, 50 mg

δισκία των 2 mg

4-8 mg την ηµέρα

5 mg την ηµέρα 50 -100mg κάθε 3-4 εβδοµάδες

25-50 mgτην εβδοµάδα

5-10 mg την ηµέρα

5-10 mg την ηµέρα

2 mg, 3 φορές την ηµέρα

Tα ανδρογόνα χρησιµοποιούνται για τη θεραπεία αναιµίας που οφείλεται σε

υποθυρεοειδισµό ή σε κακή λειτουργία της υπόφυσης. ∆ρουν µέσο αύξησης της

βιοσύνθεσης της ερυθροποιητίνης που παράγεται στους νεφρούς και είναι υπεύθυνη

για την ανάπτυξη των πρόδοµων ερυθροποιητικών κυττάρων στον µυελό των οστών.

Tοξικότητα.

Στις γυναίκες µετά από χορήγηση ανδρογόνων, ανάλογα µε τη δόση και τη

διάρκεια χορήγησης, εµφανίζεται τριχοφυΐα στο σώµα και πρόσωπο, µικραίνει το

στήθος και βαραίνει η φωνή. Mερικά από τα συµπτώµατα αυτά είναι αντιστρεπτά,

άλλα όµως δεν είναι. Πολύ µικρότερη είναι η τοξικότητα των ανδρογόνων στους

άνδρες, όπου κυρίως αναστέλλεται η σύνθεση LH και FSH µε τελικό αποτέλεσµα την

ελαττωµένη βιοσύνθεση τεστοστερόνης και ελαττωµένη σπερµατογένεση.

Aνδρικά αντισυλληπτικά.

Παρά τις αυξανόµενες ανάγκες για τον έλεγχο γονιµότητας των ανδρών, δεν

έχει βρεθεί ακόµη φαρµακευτικό σκεύασµα µε αντιστρεπτές τοξικές ενέργειες. H

γκοσιπόλη (Gossypol), η νορτεστοστερόνη (19-Nortestostosterone) και ο ρυθµιστικός

παράγων έκκρισης της ωχρινοποιητικής ορµόνης (LH-RH) είναι σχετικά

αποτελεσµατικά ανδρικά αντισυλληπτικά, αλλά περαιτέρω µελέτη είναι απαραίτητη

προτού κυκλοφορήσουν ελεύθερα στο εµπόριο.

Page 62: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Σχήµα : Γκοσιπόλη (Gossypol)

Page 63: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

INΣOYΛINH, ΓΛYKAΓONH, ΣΩMATOΣTATINH KAI YΠOΓΛYKAIMIKA ΦAPMAKA

Εισαγωγή

H γλυκόζη είναι η κύρια ενεργειακή πηγή των κυττάρων. Iδιαίτερα τα κύτταρα

του κεντρικού νευρικού συστήµατος εξαρτώνται σχεδόν αποκλειστικά από τη

γλυκόζη του αίµατος για να καλύψουν τις ενεργειακές τους ανάγκες. H γλυκόζη

διαπερνά τις µεµβράνες µε παθητική διάχυση. H ινσουλίνη διευκολύνει την

µεταφορά της γλυκόζης. Tα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήµατος, τα

επιθηλιακά κύτταρα του γαστρεντερικού συστήµατος, τα ενδοθηλιακά των

τριχοειδών αγγείων, τα β παγκρεατικά κύτταρα κλπ επιτρέπουν την ελεύθερη

διακίνηση της γλυκόζης.

Tα νησίδια του Langerhans, που αποτελούν το ενδοκρινικό µέρος του

παγκρέατος, συσσωµατώνονται και σχηµατίζουν επιµήκεις αλυσίδες κατά µήκος των

παγκρεατικών τριχοειδών καναλιών. ∆ύο είναι οι κύριοι τύποι κυττάρων που

αποτελούν αυτά τα νησίδια. Tα α κύτταρα, τα οποία συµµετέχουν στη σύνθεση και

αποθήκευση της γλυκαγόνης και τα β οποία είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση και

αποθήκευση της ινσουλίνης. Yπάρχουν επιπλέον τρεις τύποικυττάρων, τα C, τα D

και τα F(x) των οποίων ο ρόλος δεν είναι ακόµη γνωστός. Tα β κύτταρα ελέγχουν

κυρίως τα επίπεδα µικρών ενεργειογόνων µορίων όπως γλυκόζη, αµινοξέα,

κετονοσώµατα και λιπαρά οξέα και ρυθµίζουν την έκκριση ινσουλίνης που

ανταποκρίνεται σε αυξοµείωση της ποσότητας αυτών των µορίων, κυρίως δ της

γλυκόζης. Tα α κύτταρα εκκρίνουν γλυκαγόνη αποκρινόµενα σε αυξηµένα ποσά

αµινοξέων και λιπαρών οξέων. H έκκρισή τους αναστέλλεται από τη γλυκόζη και η

κύρια δράση τους είναι η παρεµπόδιση της εµφάνισης υπογλυκαιµίας. Για το λόγο

αυτό η γλυκόζη θεωρείται ρυθµιστικός παράγοντας και όταν τα επίπεδα της στο

πλάσµα µειωθούν, αυτόµατα επάγεται η σύνθεση γλυκαγόνης. H ορµόνη αυτή έχει

γλυκογονολυτική δράση στο ήπαρ και είναι υπεύθυνη για την αύξηση των επιπέδων

γλυκόζης στο αίµα όταν δεν υπάρχει αρκετή εξωγενής παροχή.

Γενικά η γλυκαγόνη και η ινσουλίνη είναι οι δύο κύριοι ορµονικοί παράγοντες

που βοηθούν στη διατήρηση σταθερής συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίµα.

Page 64: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Iνσουλίνη.

Πριν εκατό περίπου χρόνια, οι Mering και Minkowski έδειξαν για πρώτη φορά

ότι η αφαίρεση του παγκρέατος από σκύλους είχε ως αποτέλεσµα την εµφάνιση

συµπτωµάτων σακχαρώδους διαβήτη. Στη συνέχεια, οι Banding και Best έδειξαν ότι

τα συµπτώµατα διαβητικών µπορούν να αντιστραφούν µετά από χορήγηση

παγκρεατικών εκχυλισµάτων. Oι παρατηρήσεις αυτές οδήγησαν στην αποµόνωση,

ταυτοποίηση, κρυστάλλωση και σύνθεση της ινσουλίνης, η οποία χρησιµοποιείται µε

επιτυχία στην κλινική πράξη τα τελευταία 50 χρόνια. Aπό το 1982 άρχισε η

χορήγηση ινσουλίνης που παράγεται µε την τεχνική του ανασυνδυαζόµενου DNA.

Bιοσύνθεση.

H ινσουλίνη προέρχεται από µια πρόδροµη µεγαλύτερου µοριακού βάρους

πρωτεΐνη, η οποία καλείται προϊνσουλίνη και η οποία µε την σειρά της προέρχεται

από µια µεγαλύτερη πρωτεΐνη που ονοµάζεται πρεπροϊνσουλίνη. H πρεπροϊνσουλίνη

γρήγορα µετατρέπεται σε προϊνσουλίνη στο αδρό ενδοπλασµατικό δίκτυο, η οποία

µετά από πρωτεόλυση που λαµβάνει χώρα είτε στη συσκευή τουGolgi των β-

κυττάρων είτε στα εκκρινόµενα σωµατίδια σχηµατίζει ινσουλίνη.

Σχήµα : ∆ευτεροταγής δοµή προϊνσουλίνης

Page 65: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Tελικό αποτέλεσµα είναι ο σχηµατισµός ινσουλίνης και του συνδετικού

πεπτιδίου C (C peptide), το οποίο συνδέει τις δύο αλυσίδες και του οποίου η δράση

δεν είναι ακόµη κατανοητή. Tο σύµπλοκο αποθηκεύεται στα σωµατίδια των β-

κυττάρων.

Η ινσουλίνη έχει από 51 αµινοξέα και το µόριο της αποτελείται από δυο

πολυπεπτιδικές αλυσίδες, οι οποίες είναι συνδεδεµένες µεταξύ τους µε δυο

δισουλφιδικούς δεσµούς. Η Α-αλυσίδα, αποτελείται από 21 αµινοξέα, ενώ η Β-

αλυσίδα από 30. Ο πρώτος δισουλφιδικός δεσµός αναπτύσσεται µεταξύ των

αµινοξέων Α7 και Β7, ενώ ο δεύτερος µεταξύ των Α20 και Β19. Στην Α αλυσίδα

εµφανίζεται και ένας τρίτος δισουλφιδικός δέσµος, µεταξύ των αµινοξέων Α6 και

Α11.

Έκκριση.

Tα β- κύτταρα έχουν στην εξωτερική τους µεµβράνη ειδικούς υποδοχείς που

αναγνωρίζονται από τη D- γλυκόζη. H διέγερση τους ενεργοποιεί ένα σύστηµα

αδενυλοκυκλάσης µε αποτέλεσµα την είσοδο ιόντων ασβεστίου. H είσοδος ιόντων

ασβεστίου προκαλεί σύσπαση δοµικών συστατικών του κυττάρου (microtubule-

microfilament system), τα οποία σχετίζονται µε την ενεργό µετακίνηση σωµατιδίων

ινσουλίνης προς την εξωτερική µεµβράνη και απελευθέρωση της ινσουλίνης µε

εξωκυττάρωση. H έκκριση ινσουλίνης είναι σταθερή, η συγκέντρωσή της όµως στο

αίµα µετά από ένα πλούσιο γεύµα µπορεί να ανέβει προσωρινά. Tα φυσιολογικά

επίπεδα έκκρισης κυµαίνονται από 1-2 mg/24 ώρες. Aν και η γλυκόζη είναι ο κύριος

ρυθµιστικός παράγοντας της έκκρισης ινσουλίνης, υπάρχουν πολλοί παράγοντες που

επιδρούν στην έκκρισή της όπως τα µικρά µόρια µαννόζη, ριβόζη, αργινίνη και

γλυκίνη. Eπίσης οι ορµόνες γλυκαγόνη, ACTH, GH,σεκρετίνη (secretin), γαστρίνη

(gastrin), χολεκιστοκινίνη (cholecystokinin)και παγκρεοζυµίνη (pancreozymin)

αυξάνουν έµµεσα ή άµεσα την έκκριση της ινσουλίνης.

Tο αυτόνοµο νευρικό σύστηµα συµµετέχει επίσης στην απέκκριση ινσουλίνης

µέσο των χολινεργικών αγωνιστών ενώ οι α-αδρενεργικοί αγωνιστές του

συµπαθητικού αναστέλλουν την έκκριση της.

Page 66: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Mηχανισµός δράσης.

H ινσουλίνη δρα µέσο ειδικών υποδοχέων µε τους οποίους συνδέεται

αντιστρεπτά. O υποδοχέας της ινσουλίνης έχει µελετηθεί και αποτελείται από τρεις

υποµονάδες, την α την β και την β-1. Tο µοριακό του βάρος είναι περίπου 350 kDa.

O κάθε υποδοχέας δεσµεύει δύο µόρια ινσουλίνης και διαπερνά την κυτταρική

µεµβράνη. Mετά την εµφάνιση του στην εξωτερική µεµβράνη του κύτταρου και τη

σύνδεση του µε την ινσουλίνη το σύµπλοκο εισέρχεται στο κύτταρο όπoυ η ινσουλίνη

µεταβoλίζεται και ο υποδοχέας επανέρχεται στην εξωτερική µεµβράνη για να

επαναληφθεί ο ίδιος κύκλος. Σε παθολογικές καταστάσεις, όταν υπάρχουν πολύ

υψηλά επίπεδα ινσουλίνης, παρατηρείται ελάττωση του συνολικού αριθµού

υποδοχέων της εξωτερικής µεµβράνης (downregulation), ενώ ελάττωση της

συγκέντρωσης ινσουλίνης έχει σαν αποτέλεσµα την αύξηση του συνολικού αριθµού

τους (up regulation). Mετά τη σύνδεση της ινσουλίνης µε τον υποδοχέα της ξεκινάει

ένας πολύπλοκος µηχανισµός αντιδράσεων που έχει ως αποτέλεσµα την αύξηση

εισόδου γλυκόζης και αµινοξέων στο κύτταρο, την αύξηση σύνθεσης γλυκογόνου

κλπ. Mε βάση την υπάρχουσα γνώση το cAMP και το cGMP φαίνεται να

συµµετέχουν ενδοκυτταρικά σε όλα τα βιοχηµικά φαινόµενα που λαµβάνουν χώρα εξ

αιτίας της ινσουλίνης.

Aπορρόφηση, µεταβολισµός, απέκκριση.

Tο 50% της ηµερήσιας παραγωγής της ορµόνης µεταβολίζεται στο ήπαρ και

µόνο ένα µικρό ποσοστό της ενδογενούς ορµόνης φτάνει στους υπόλοιπους ιστούς.

Tο ήπαρ και οι νεφροί είναι οι κύριοι αποδέκτες, όπου λαµβάνει χώρα και ο

καταβολισµός της ορµόνης. Tα ένζυµα που είναι υπεύθυνα για τον καταβολισµό της

ινσουλίνης είναι µια ειδική πρωτεάση και η γλουταθειόνη-ινσουλίνη-

τρανσυδρογονάση (glutathione-insulin-transhydrogenase).

Σακχαρώδης διαβήτης (diabetes mellitus).

O διαβήτης ήταν και παραµένει µία ευρέως διαδεδοµένη ασθένεια. Tο 5%

περίπου του συνολικού πληθυσµού των Hνωµένων Πολιτειών πάσχει σήµερα από

Page 67: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

διαβήτη και ο αριθµός διαβητικών διπλασιάζεται κάθε 15 χρόνια. O διαβήτης

αποτελεί την τρίτη στη σειρά αιτία θανάτων από ασθένειες και τη δεύτερη στο να

προκαλεί τύφλωση. Aν και η θεραπεία µε χορήγηση ινσουλίνης είναι

αποτελεσµατική, υπάρχουν ανεπιθύµητες ενέργειες που δεν µπορούν να

αντιµετωπισθούν όπως βλάβη στην όραση, στη λειτουργία των νεφρών, στο

κυκλοφοριακό, στα περιφερειακά νεύρα και στα δόντια. Γενικά είναι µια παθολογική

κατάσταση που έχει σχέση µε το µεταβολισµό υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λιπών.

Yπάρχουν δύο τύποι διαβήτη: α) ο εξαρτώµενος από ινσουλίνη (insulin dependent

diabetes mellitus, IDDM) και β) ο µη εξαρτώµενος από ινσουλίνη (non insulin

dependent diabetes mellitus, NDDM).

Eκτός από την έλλειψη ινσουλίνης πολλοί άλλοι παράγοντες σχετίζονται µε την

έναρξη και εξέλιξη του διαβήτη π.χ. γενετική προδιάθεση, ιώσεις καθώς επίσης

µεταβολή στον έλεγχο έκκρισης ορµονών όπως η γλυκαγόνη που ανταγωνίζεται τη

δράση της ινσουλίνης. Σε περιπτώσεις διαβήτη, όπου τα επίπεδα ινσουλίνης είναι

φυσιολογικά, θεωρείται ότι υπεύθυνη για την παθολογική κατάσταση είναι η

διαφορετική ευαισθησία των κυττάρων στόχων στην ινσουλίνη και στη γλυκαγόνη.

O σακχαρώδης διαβήτης είναι ουσιαστικά µια µεταβολική δυσλειτουργία, όπου

ελαττώνεται ο µεταβολισµός των υδατανθράκων ενώ αυξάνεται ο µεταβολισµός των

πρωτεϊνών και των λιπών. Aποτέλεσµα αυτής της δυσλειτουργίας είναι η

υπεργλυκαιµία και η γλυκοζουρία.

Συσσώρευση των υδατανθράκων προκαλεί οιδήµατα και διαταραχή

ηλεκτρολυτών, επαναρρόφηση γλυκόζης, νερού, νιτρωδών ενώσεων και

κετονοσωµάτων. Έχουν επίσης ως συνέπεια την αφυδάτωση του οργανισµού και

προκαλούν δίψα και πείνα. Oξεία κετοξέωση έχει ως αποτέλεσµα το κώµα και το

θάνατο.

Θεραπεία.

Bασικό στοιχείο στην αντιµετώπιση του διαβήτη είναι η δίαιτα, ανεξάρτητα

από τη σοβαρότητα των συµπτωµάτων. O συνδυασµός δίαιτας, χορήγησης

ινσουλίνης καθώς επίσης και υπογλυκαιµικών παραγόντων από το στόµα έχει

αποδειχθεί πολύ αποτελεσµατικός. Eπειδή το φάσµα των διαβητικών εκτείνεται από

περιπτώσεις όπου δεν υπάρχουν συµπτώµατα µέχρι περιπτώσεις µε πολύ έντονα

Page 68: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

συµπτώµατα κετοξέωσης, η αντιµετώπιση πρέπει να γίνεται από το θεράποντα ιατρό

κατά περίπτωση.

Φαρµακολογικές δράσεις.

H βιοχηµική δράση της ινσουλίνης είναι πολύπλοκη και σχετίζεται µε το

µεταβολισµό υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λιπών. Έχει επίδραση στο µεταβολισµό

του γλυκογόνου στο ήπαρ, (ελάττωση της γλυκογονόλυσης, αύξηση σύνθεσης

γλυκογόνου), στην ηπατική γλυκονογένεση (δηµιουργία γλυκόζης από µη

υδατανθρακούχες ενώσεις π.χ. αµινοξέα, γλυκερόλη), στη λιπόλυση και στο

µεταβολισµό πρωτεϊνών.

Κατά την ανάπτυξη σκευασµάτων, µεγαλύτερη σηµασία δόθηκε στη βελτίωση

της χηµικής σταθερότητας µε την µετατόπιση του pH από την όξινη στην ουδέτερη

περιοχή και την τροποποίησης της διάρκειας δράσης χρησιµοποιώντας διαφορετικά

επίπεδα ψευδαργύρου και πρωταµίνης. Οι εξελίξεις στην τεχνολογία του

ανασυνδυασµένου DNA επέτρεψαν την παραγωγή υψηλών ποσοτήτων ανθρώπινης

ινσουλίνης, µε αποτέλεσµα να εξαλειφθούν τα προβλήµατα τα σχετιζόµενα µε την

περιορισµένη διαθεσιµότητα της ορµόνης και αφετέρου να παρέχεται στον ασθενή

µια φυσική, εξωγενής πηγή ινσουλίνης .Συνδυάζοντας την τεχνική του

ανασυνδυασµένου DNA µε τις τελειοποιηµένες τεχνικές καθαρισµού και

αποµόνωσης, είναι εφικτή η παραγωγή ινσουλίνης καθαρότητας µεγαλύτερης από

98%.

Χηµική ιδιότητες

Σκευάσµατα περιέχοντα ινσουλίνη προερχόµενη από βοοειδή και χοίρους

επίσης διατίθενται στο εµπόριο. Η αλληλουχία των αµινοξέων στην ινσουλίνη που

λαµβάνεται από χοίρους διαφέρει από την ανθρώπινη στη θέση Β30, όπου το αµινοξύ

Αla αντικαθίσταται από το αµινοξύ Τhr, ενώ στην ινσουλίνη βοείας προέλευσης τα

διαφορετικά αµινοξέα είναι τρία (στις θέσεις Α8, Α10 και Β30,οπου παρατηρούνται

οι διαφοροποιήσεις Τhr→Ala,Ile→Val και Thr→Ala αντίστοιχα σχήµα 1).

Το συνολικό φορτίο του µορίου της ινσουλίνης προκύπτει από τα τέσσερα

αµινοξέα γλουταµικού οξεος, τα τέσσερα αµινοξέα τυροσίνης, δυο α-καρβοξυλίκες

Page 69: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

οµάδες, δυο α-άµινο οµάδες, δυο αµινοξέα ιστιδίνης ,ένα αµινοξύ λυσίνης και ένα

αµινοξύ αργινίνης. Η ινσουλίνη έχει ισοηλεκτρικό σηµείο 5,3 στην εκφυλισµένη της

µορφή, όµως εξαιτίας της δυνατότητάς της να σχηµατίζει διµερή, η ινσουλίνη µπορεί

να εµφανίζει ισοηλεκτρικό σηµείο της τάξης του 6,4, το οποίο εικάζεται ότι οφείλεται

στον ιονισµό καρβοξυλικής οµάδας κάτω από φυσιολογικές συνθήκες. Κατά

συνέπεια το µόριο της ινσουλίνης έχει συνολικό φορτίο αρνητικό στο φυσιολογικό

pH. Εκµετάλλευση αυτού του συνολικού αρνητικού φορτιού γίνεται κατά την

ανάπτυξη σκευασµάτων, όπως θα αναπτυχθεί στη συνέχεια.

Εκτός από το αρνητικό συνολικό φορτίο, µια άλλη σηµαντική ενδογενής

ιδιότητα της ινσουλίνης είναι η δυνατότητα της να διµερίζεται, αλλά και να δίνει

υψηλότερης τάξης ισοµερή

Σχήµα 2: ∆ιµερή και πολυµερή σύµπλοκα ινσουλίνης

Η κινητήριος δύναµη του διµερισµού φαίνεται να είναι η ανάπτυξη ευνοϊκών

υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων στο C-τελικό άκρο της Β-αλυσίδας. Μόρια ινσουλίνης

µπορούν να συνενωθούν προς διακριτά εξαµερή σύµπλοκα, παρουσία διαφόρων

δισθενών ιόντων µετάλλων. Φυσιολογικά η ινσουλίνη αποθηκεύεται στα β-κύτταρα

του παγκρέατος µε την µορφή εξαµερών περιεχόντων ψευδάργυρο. Όπως θα

αναπτυχθεί στη συνέχεια, έχει γίνει εκµετάλλευση της δυνατότητας σχηµατισµού

διακριτών εξαµερών παρουσία ψευδαργύρου κατά την ανάπτυξη θεραπευτικά

χρήσιµων σκευασµάτων ινσουλίνης.

Εµπορικά σκευάσµατα ινσουλίνης επίσης περιέχουν φαινολικά έκδοχα (π.χ.

φαινόλη, µ-κρεσόλη) ως αντιµικροβιακούς παράγοντες. Όπως φαίνεται στο σχήµα 2,

αυτά τα φαινολικά παράγωγα επίσης δεσµεύονται σε συγκεκριµένες θέσεις στα Zn-

Page 70: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

ινσουλινικά εξαµερή, προκαλώντας δοµική τροποποίηση, η οποία αυξάνει τη χηµική

σταθερότητα της ινσουλίνης στα εµπορικά σκευάσµατα. Κρυσταλλογραφικά

δεδοµένα, επέτρεψαν την εντόπιση των θέσεων σύνδεσης των έξι φαινολικών

συνδέτων στο εξαµερές της ινσουλίνης και τη φύση της δοµικής τροποποίησης που η

σύνδεση αυτή των φαινολικών παραγώγων προκαλεί. Οι φαινολικοί συνδέτες

σταθεροποιούνται, µεταξύ γειτονικών διµερών χάρη σε δεσµούς υδρογόνου µε το

καρβονυλικό οξυγόνο του υπολοίπου κυστεϊνης Α6 και του αµιδικού πρωτονίου της

κυστεϊνης Α11, όπως επίσης και πολυάριθµων δεσµών van der Waals.H σύνδεση των

φαινολικών παραγώγων σταθεροποιεί µια δοµική τροποποίηση, που λαµβάνει χώρα

στο Ν-τελικό άκρο της Β αλυσίδας κάθε µονοµερούς ινσουλίνης, µετατοπίζοντας την

ισορροπία στη δοµή των αµινοξέων Β1-Β8 από µια εκτεταµένη δοµή (κατάσταση Τ )

σε µια δοµή α-έλικας, γνωστή ως Τ↔R µετάβαση.

Εκτός από ψευδάργυρο και φαινολικά συντηρητικά, τα σύγχρονα ινσουλινούχα

παρασκευάσµατα ενδεχοµένως να περιέχουν έναν παράγοντα που καθιστά το

σκεύασµα ισοτονικό (π.χ. γλυκερόλη ή ΝαCl), που χρησιµοποιείται για να µειωθεί ο

κίνδυνος τραυµατισµού των ιστών και ο πόνος κατά την έγχυση ή/και ένα

φυσιολογικό ρυθµιστικό διάλυµα (π.χ. φωσφορικό νάτριο), που αποσκοπεί στην

διατήρηση σταθερού του pH σε ορισµένα ευαίσθητα σε αλλαγές του pH σκευάσµατα.

Κανονικά και ταχέως δρώντα σκευάσµατα.

Τα αρχικά ινσουλινούχα σκευάσµατα είχαν όξινο χαρακτήρα και ήταν χηµικά

ασταθή. Σε αυτά τα πρώτα σκευάσµατα , παρατηρούνταν σηµαντική απαµίδωση της

Αsn στη θέση Α21 και παράλληλη µείωση της σταθερότητας κατά την παρατεταµένη

αποθήκευση σε όξινες συνθήκες. Οι προσπάθειες για βελτίωση της χηµικής

σταθερότητας αυτών των διαλυτών σκευασµάτων, οδήγησε στην ανάπτυξη

ουδέτερων διαλυµάτων, σταθεροποιηµένων µε ψευδάργυρο.

Η ινσουλίνη σε ουδέτερα κανονικά σκευάσµατα σταθεροποιείται χηµικά µε την

προσθήκη ψευδαργύρου (0,4%) και φαινολικών συντηρητικών. Ο ψευδάργυρος

προκαλεί το σχηµατισµό διακριτών εξαµερών δοµών (οι οποίες περιέχουν 2 άτοµα

ψευδαργύρου ανά εξαµερές ),οι οποίες µπορούν να δεσµεύσουν έξι µόρια φαινολικών

συντηρητικών, π.χ. µ-κρεσόλη (σχήµα 2).Η δέσµευση αυτών των εκδόχων αυξάνει τη

Page 71: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

σταθερότητα της ινσουλίνης, επάγοντας το σχηµατισµό ειδικών εξαµερών δοµών

(R6), στις οποίες το Β1-Β8 τµήµα του κάθε µονοµερούς έχει διαµόρφωση α-έλικας.

Αυτό µε τη σειρά του µειώνει τη διαθεσιµότητα των υπολοίπων µορίων, τα οποία

υφίστανται απαµίνωση ή πολυµερισµό.

Η φαρµακοδυναµική αυτών των διαλυτών παρασκευασµάτων παρατίθεται στον

πίνακα

Πίνακας 1: Τύποι φαρµακευτικών σκευασµάτων που υπάρχουν στο εµπόριο

Tύπος Περιγραφή Εµφάνιση Σύνθεση ∆ιάρκεια δράσης

R

Ν

L

U

70/30

50/50

∆ιάλυµα ινσουλίνης

NPH Ινσουλίνη ισοφανής

Ινσουλίνη Lente

Ινσουλίνη Ultralente

Ινσουλίνη ισοφανής/ινσουλίνη

Ινσουλίνη ισοφανής/ινσουλίνη

διάλυµα

αιώρηµα

αιώρηµα

αιώρηµα

αιώρηµα

αιώρηµα

Zn++, κρεσόλη

Zn++, κρεσόλη,

φαινόλη, πρωταµίνη

Zn++,methylparaben

Zn++,methylparaben

Zn++, κρεσόλη,

φαινόλη, πρωταµίνη

Zn++, κρεσόλη,

φαινόλη, πρωταµίνη

6-8 ώρες

18-24 ώρες

18-24 ώρες

24-28 ώρες

14-24 ώρες

14-24 ώρες

Τα ουδέτερα, κανονικά παρασκευάσµατα εµφανίζουν µέγιστη δράση 2-3 ώρες

µετά τη χορήγηση, µε διάρκεια δράσης της τάξης των 6-8 ωρών. Όπως και µε τα

άλλα παρασκευάσµατα, οι διαφορές στη διάρκεια δράσης µπορούν να αποδοθούν σε

παράγοντες όπως η δόση, η θερµοκρασία και η φυσική δραστηριότητα του ασθενή.

Παρόλη τη διαλυτή φύση της ινσουλίνης στα παρασκευάσµατα αυτά, µια

καθυστέρηση στην εµφάνιση της δράσης εξακολουθεί να παρατηρείται. Η

καθυστέρηση αυτή πιστεύεται ότι οφείλεται στο χρόνο που απαιτείται, προκειµένου

το εξαµερές να διασπαστεί σε διµερή ή/και µονοµερή µόρια, πριν την απορρόφηση

δια µέσου των βιολογικών µεµβρανών. Προκειµένου να πραγµατοποιηθεί αυτή η

διάσπαση απαιτείται η διάχυση του συντηρητικού και της ινσουλίνης από την περιοχή

της έγχυσης, γεγονός που επιτρέπει την διάλυση της πρωτεΐνης και την µετατόπιση

της ισορροπίας από την κατάσταση των εξαµερών σε εκείνη των διµερών και

µονοµερών.

Μονοµερή ανάλογα της ινσουλίνης σχεδιάστηκαν, προκειµένου να επιτευχθεί

µια πιο φυσική απόκριση στην αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης µετά τα γεύµατα,

Page 72: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

παρέχοντας παράλληλα ευκολία στον ασθενή. Η ανάπτυξη µονοµερών αναλόγων

ινσουλίνης για την ανάπτυξη ινσουλινο-εξαρτώµενου σακχαρώδους διαβήτη είχε ως

απώτερο στόχο την τροποποίηση των ιδιοτήτων πολυµερισµού της ινσουλίνης,

προκείµενου να ευνοηθούν τα µονοµερή και κατά συνέπεια να µειωθεί η

καθυστέρηση στην εµφάνιση της δράσης. Ένα τέτοιο µονοµερές ανάλογο το οποίο

περιέχει Lys στη θέση Β28 και Pro στη θέση Β29 (lispro ινσουλίνη) εµφανίζει

µέγιστη δράση µια ώρα µετά τη χορήγηση. Η αντιστροφή στην ακολουθία των

αµινοξέων στις θέσεις Β28 και Β29 στο µόριο της ανθρώπινης ινσουλίνης παρέχει

ένα ανάλογο µε µειωµένη τάση πολυµερισµού, συγκριτικά µε το αρχικό µόριο.

Παρόλα αυτά, σε αντίθεση µε ορισµένα άλλα µονοµερή ανάλογα της

ινσουλίνης η lispro-ινσουλίνη µπορεί να σταθεροποιηθεί σε εξαρτώµενα από

συντηρητικά εξαµερή συµπλέγµατα, τα οποία παρέχουν την αναγκαία χηµική και

φυσική σταθερότητα. Ακόµη και µε την εξαµερή διαµόρφωση η lispro-ινσουλίνη

διατηρεί τη δυνατότητα ταχείας εµφάνισης της δράσης. Στηριζόµενοι στην

κρυσταλλική δοµή του εξαµερούς συµπλόκου της lispro-ινσουλίνης ο Frank και οι

συνεργάτες του αποφάνθηκαν, ότι οι µειωµένη ικανότητα διµερισµού του αναλόγου

σε συνδυασµό µε εξάρτηση από το συντηρητικό, έχουν ως αποτέλεσµα την λήψη

ενός εξαµερούς συµπλέγµατος το οποίο γρήγορα διασπάται σε µονοµερή, µετά την

ταχεία διάχυση του φαινολικού συντηρητικού στον υποδόριο ιστό στο σηµείο της

ένεσης. Κατά συνέπεια, η σηµαντική αραίωση ψευδαργυρούχων εξαµερών της

ινσουλίνης δεν είναι αναγκαία, προκειµένου το ανάλογο να µετατραπεί από εξαµερές

σε µονοµερές, διεργασία απαραίτητη για την απορρόφηση.

Εκτός από αυτά τα παρασκευάσµατα ταχείας δράσης, έχουν παρασκευαστεί και

διαλυτά παρασκευάσµατα για χρήση µε εξωτερικές ή εµφυτευµένες αντλίες. Τα

παρασκευάσµατα αυτά εµφανίζουν πολλές οµοιότητες µε την κανονική (regular)

ινσουλίνη, όπως η δοµή εξαµερούς, η παρουσία συντηρητικού και ψευδαργύρου.

Ωστόσο, ρυθµιστικά διαλύµατα ή/και επιφανειοδραστικές ουσίες ενδεχοµένως να

προστεθούν σε αυτά τα παρασκευάσµατα, προκειµένου να ελαχιστοποιηθεί η τάση

της ινσουλίνης για συσσώρευση, η οποία µπορεί ενδεχοµένως να οδηγήσει σε

απόφραξη των σωληνώσεων της αντλίας. Στα πρώτα συστήµατα αντλιών,

χρησιµοποιήθηκαν σωληνώσεις διαπερατές από τον αέρα, σε συνδυασµό µε

εξωτερικές αντλίες, µε αποτέλεσµα να είναι αναγκαία η προσθήκη ενός ρυθµιστικού

Page 73: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

διαλύµατος, προκειµένου να µειωθούν οι διαφορές του pH εξαιτίας του διαλυµένου

διοξειδίου του άνθρακα, οι οποίες θα µπορούσαν να οδηγήσουν στην καθίζηση της

ινσουλίνης. Η πρόοδος που επιτεύχθηκε στον τοµέα των υλικών κατασκευής,

επέτρεψε το σηµαντικό περιορισµό του προβλήµατος αυτού.

Ινσουλίνη ενδιάµεσης διάρκειας δράσης

Υπάρχουν δυο ευρέως διαδεδοµένοι τύποι παρασκευασµάτων ινσουλίνης

ενδιάµεσης διάρκειας δράσης: η ΝΡΗ (Neutral Protamine Hagedorn)και η lente.

Τόσο η ΝΡΗ όσο και η lente ινσουλίνη επιτυγχάνουν παρατεταµένη διάρκεια δράσης

µέσο της διάλυσης ιζήµατος ινσουλίνης ή/και ινσουλίνης σε κρυσταλλική δοµή. Αυτή

η διάλυση αποτελεί και το στάδιο το ρυθµιστικό της βιοδιαθεσιµότητας των

ινσουλινούχων παρασκευασµάτων ενδιάµεσης και παρατεταµένης διάρκειας δράσης.

H NΡH ινσουλίνη αναπτύχθηκε από τον Hagedorn και είναι ένα ουδέτερο

κρυσταλλικό αιώρηµα, το οποίο παρασκευάζεται µε τη συνκρυστάλλωση της

ινσουλίνης και της προταµίνης. Η προταµίνη συνίσταται σε ένα σύνολο παρόµοιων

πρωτεϊνών µε έντονες βασικές ιδιότητες, που αποµονώνεται από το σπέρµα ψαριών.

Η προταµίνη είναι ετερογενούς δοµής, ωστόσο τα τέσσερα κύρια συστατικά που

έχουν αποµονωθεί εµφανίζουν υψηλό βαθµό οµοιότητας όσο αφορά στην ακολουθία

των αµινοξέων. Κατά κανόνα η προταµίνη αποτελείται από πρωτεΐνες µε 30 περίπου

αµινοξέα το 65-70% εκ των οποίων είναι αργινίνη. Χρησιµοποιώντας συγκεκριµένες

συνθήκες κρυστάλλωσης, είναι δυνατό να παραχθούν σε υψηλές ποσότητες επιµήκεις

τετραγωνικοί κρύσταλλοι ινσουλίνης ΝΡΗ µε όγκο µεταξύ 1 και 20 µm ³. Τα

παρασκευάσµατα αυτά έχουν εξαιρετικά χαµηλά επίπεδα διαλυτής ινσουλίνης ή

διαλυµένης προταµίνης. Η κατάσταση κατά την οποία δεν λαµβάνονται µετρήσιµες

ποσότητες ινσουλίνης ή ινσουλίνης εν διαλύσει ονοµάζεται σηµείο-ισοφανής.

Η εµφάνιση της δράσης της ΝΡΗ ινσουλίνης λαµβάνει χώρα 1-2 ώρες µετά τη

χορήγηση, το µέγιστο της δράσης µετά από 6-12 ώρες, ενώ η διάρκεια δράσης

ανέρχεται σε 18-24 ώρες (Πίνακας 1).Όπως και µε τα άλλα παρασκευάσµατα

ινσουλίνης η διαφοροποίηση στη διάρκεια δράσης αποδίδεται σε παράγοντες όπως η

δόση, η περιοχή όπου ενίεται το σκεύασµα, η θερµοκρασία και η φυσική

δραστηριότητα του ασθενή.

Page 74: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Η ΝΡΗ ινσουλίνη µπορεί µε ευκολία να αναµειχθεί µε την regular ινσουλίνη

είτε από τον ασθενή είτε κατά το στάδιο της βιοµηχανικής παρασκευής.

Παρασκευάσµατα ινσουλίνης περιέχοντα ΝΡΗ και regular ινσουλίνη σε διάφορες

αναλογίες π.χ. 70/30 ή 50/50 ΝΡΗ/regular αποδείχθηκε ότι παρέχουν βελτιωµένη

ακρίβεια δόσης και φυσικά αντίστοιχα βελτιωµένο γλυκαιµικό έλεγχο. Σε αυτά τα

παρασκευάσµατα ένα µέρος της διαλύτης regular ινσουλίνης προσροφάται

αντιστρεπτά στην επιφάνεια των κρυστάλλων της ΝΡΗ µε την µεσολάβηση

ηλεκτροστατικών επιδράσεων, κατά τη διάρκεια της παρασκευής. Η προσρόφηση

αυτή όµως είναι αντιστρεπτή κάτω από φυσιολογικές συνθήκες και µοιραία στερείται

φυσιολογικής σηµασίας. Χάρη στην αντιστρεπτότητα της διαδικασίας προσρόφησης

τα µίγµατα ΝΡΗ/regular ινσουλίνης έχουν διάρκεια ζωής της τάξης των δυο ετών.

Σε ένα µικρό ποσοστό διαβητικών προέκυψαν ανοσοβιολογικές αντιδράσεις

στην προταµίνη. Σε άτοµα εµφανίζονται ευαισθησία στην προταµίνη προτιµάται η

χρήση προτιµάται η χρήση lente ή ultralente παρασκευασµάτων για τον έλεγχο της

γλυκόζης του αίµατος.

Η lente ινσουλίνη είναι ένα ψευδαργυρούχο παρασκεύασµα ινσουλίνης το

οποίο σχεδιάστηκε για την κάλυψη των ηµερήσιων αναγκών της ινσουλίνης µε µια

µονάχα δόση. Η lente ινσουλίνη είναι ένα µίγµα δυο αδιάλυτων µορφών ινσουλίνης,

70% ροµβοειδείς κρυστάλλους ινσουλίνης και 30% άµορφα σωµατίδια ινσουλίνης.

Το παρασκεύασµα είναι ουδέτερο και περιέχει ρυθµιστικό διάλυµα οξικού οξέος και

περίσσεια ψευδαργύρου. Η περίσσεια του ψευδαργύρου πιστεύεται ότι δεσµεύεται

ασθενώς σε ειδικές θέσεις στο στην επιφάνεια του εξαµερούς, µειώνοντας τη

διαλυτότητα της ινσουλίνης και µε αυτό τον τρόπο παρατείνοντας και τη διάρκεια

δράσης. Ο όγκος της κρυσταλλικής ultralente ινσουλίνης στα παρασκευάσµατα αυτά

είναι ως επί το πλείστων της τάξης των 200-1000µm³.

Η δράση της lente ινσουλίνης εµφανίζεται συνήθως 1-3 ώρες κατόπιν

χορήγησης, το µέγιστο της δράσης 6-12 ώρες µετά, ενώ η διάρκεια δράσης

κυµαίνεται µεταξύ 18 και 24 ώρες (Πίνακας 1). Όπως και µε τα άλλα

παρασκευάσµατα, οι αλλαγές που παρατηρούνται στη διάρκεια δράσης αποδίδονται

σε παράγοντες, όπως η δόση, η περιοχή όπου ενίεται το σκεύασµα και η φυσική

δραστηριότητα του ασθενή.

Page 75: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Η ανάµειξη της lente και της regular ινσουλίνης είναι περιορισµένη και τα

µίγµατα µπορούν να χρησιµοποιηθούν µόνο αµέσως µετά την παρασκευή τους.

Παρατεταµένη αποθήκευση µιγµάτων lente/ultralente ινσουλίνης οδηγεί σε αλλαγή

της δράσης εξαιτίας της κατακρήµνισης της ινσουλίνης µορφής lente. Η

κατακρήµνιση αυτή αποδίδεται κατά πάσα πιθανότητα στη σύνδεση της περίσσειας

του ψευδαργύρου της lente µορφής στο διαλυτό εξαµερές ινσουλίνης.

Ινσουλίνη µακράς διάρκειας δράσης

Προς το παρών η µοναδική µακράς διάρκειας δράσης ινσουλίνη είναι η

ultralente, η οποία είναι κρυσταλλικό αιώρηµα ινσουλίνης. Οι κρύσταλλοι είναι

ροµβοειδούς δοµής µε όγκο µεταξύ 200 και 1000 µm³.To παρασκεύασµα περιέχει

ρυθµιστικό διάλυµα οξικού οξέος και περίσσεια ψευδαργύρου, ενώ το pH είναι

ουδέτερο.

Η ultralente ινσουλίνη εµφανίζει δράση 4-6 ώρες µετά τη χορήγηση, µέγιστη

δράση 8-20 ώρες αργότερα και συνολική διάρκεια δράσης 24-28 ώρες (Πίνακας 1).

Όπως και µε τα άλλα παρασκευάσµατα ,η διαφοροποίηση στη διάρκεια δράσης

οφείλεται σε παράγοντες όπως η δόση, η περιοχή όπου ενίεται το σκεύασµα, η

θερµοκρασία και η φυσική δραστηριότητα του ασθενή. Μίγµατα προκύπτοντα από

την ανάµειξη της ultralente µε την lente ινσουλίνη είναι ασταθή για λόγους που ήδη

αναφέρθηκαν και προορίζονται αποκλειστικά για άµεση χρήση.

Χηµική σταθερότητα ινσουλινούχων παρασκευασµάτων

Η ινσουλίνη υφίσταται δυο ειδών διεργασίες που οδηγούν στον χηµικό

εκφυλισµό της : υδρολυτική µετατροπή του των αµιδικών σε όξινες οµάδες και

σχηµατισµό διµερών και άλλων υψηλότερης τάξης πολυµερών. Ο ρυθµός

σχηµατισµού αυτών των προϊόντων επηρεάζεται κυρίως από το pΗ, τη θερµοκρασία

αποθήκευσης και τα συστατικά των εκάστοτε παρασκευασµάτων. Η καθαρότητα των

ινσουλινούχων παρασκευασµάτων εκτιµάται κατά κανόνα µε τη χρήση υψηλής

απόδοσης υγρής χρωµατογραφίας, χρησιµοποιώντας τεχνικές αντιστροφής φάσης και

αποκλεισµού µεγέθους. Σε όξινα διαλύµατα, η κύρια αντίδραση είναι η µετατροπή

της ασπαραγίνης στην Α21 θέση σε ασπαρτικό οξύ. Η αντίδραση αυτή γίνεται

Page 76: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

σχετικά εύκολα σε χαµηλό pΗ, όµως είναι εξαιρετικά αργή σε ουδέτερο pΗ. Αυτός

ήταν και ο κυριότερος τρόπος χηµικού εκφυλισµού ης ινσουλίνης στα πρώτα διαλυτά

(όξινα) παρασκευάσµατα ινσουλίνης, η εµφάνιση όµως ουδέτερων διαλυµάτων και

αιωρηµάτων περιόρισε τη σηµασία του φαινοµένου αυτού. Μελέτες σταθερότητας

ουδέτερων διαλυµάτων αποδεικνύουν, ότι το ποσοστό της Α21 δεσάµινο ινσουλίνης

δεν µεταβάλλεται κατά την αποθήκευση. Συνεπώς τα συγκριτικά χαµηλά ποσοστά

αυτού του βιοδραστικού συστατικού που εµφανίζεται στα παρασκευάσµατα, είτε

ενυπάρχει στην ινσουλίνη ως παραπροϊόν κατά την παραγωγή αυτής, είτε

σχηµατίζεται κατά την διάρκεια των διεργασιών φαρµακευτικής επεξεργασίας.

Η απαµίδωση της ασπαραγίνης στη θέση Β3 είναι ο κύριος µηχανισµός

εκφυλισµού σε ουδέτερο pΗ. Η αντίδραση πραγµατοποιείται µε τη µεσολάβηση

ενδιάµεσου σταδίου σχηµατισµού κυκλικού ιµιδίου το οποίο διασπάται σε δυο

προϊόντα: ασπαρτικό και ισο-ασπαρτικό οξύ. Αυτή η αντίδραση πραγµατοποιείται

σχετικά αργά σε ουδέτερο περιβάλλον (περίπου 1/10 του ρυθµού σχηµατισµού Α21

δεσάµινο παραγώγων σε όξινο περιβάλλον).Οι σχετικές ποσότητες των δυο αυτών

προϊόντων επηρεάζονται από την ευλυγισία της Β-αλυσίδας, µε κατά προσέγγιση

αναλογίες Asp/iso-Asp της τάξης του ½ και 2/1 για διαλύµατα και κρυσταλλικά

παρασκευάσµατα αντίστοιχα. Η χρήση φαινολικών συντηρητικών προκαλεί

σταθεροποίηση του εξαµερούς ινσουλίνης, µε αποτέλεσµα τοn µειωµένο σχηµατισµό

του κυκλικού ιµιδίου, όπως αποδεικνύεται από την περιορισµένη απαµίδωση. Ο

ρυθµός παραγωγής των απαµιδωµένων προϊόντων επίσης εξαρτάται από τη

θερµοκρασία. Ο συνήθης ρυθµός σχηµατισµού είναι κατά προσέγγιση 2% το χρόνο

σε θερµοκρασία 5˚C. Μελέτες αποδεικνύουν, ότι αυτά τα Β3 απαµιδωµένα µόρια

ινσουλίνης είναι πρακτικά πλήρως βιοδραστικά.

Υψηλού µοριακού βάρους πρωτεϊνικά προϊόντα (HMWP) σχηµατίζονται τόσο

σε θερµοκρασία δωµατίου, όσο και σε θερµοκρασία αποθήκευσης. ∆ιµερή

ινσουλίνης είναι τα κύρια προϊόντα συµπύκνωσης στα παρασκευάσµατα. Υπάρχουν

ενδείξεις, ότι σε αιωρήµατα ΝΡΗ ινσουλίνης σχηµατίζονται ετεροδιµερή ινσουλίνης

προταµίνης. Σε υψηλότερες θερµοκρασίες η πιθανότητα σχηµατισµού υψηλότερης

τάξης ολιγοµερών ινσουλίνης αυξάνει. Ο ρυθµός σχηµατισµού ΗMWP είναι

µικρότερος από εκείνο των υδρολυτικών αντιδράσεων και συνήθως λαµβάνει τιµές

µικρότερες από 0,5% ανά έτος για τα διαλυτά ουδέτερα regular ινσουλινούχα

Page 77: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

παρασκευάσµατα. Ο ρυθµός σχηµατισµού µπορεί να επηρεαστεί από την ισχύ του

ινσουλινούχου παρασκευάσµατος ή από την προσθήκη γλυκερόλης, ως παράγοντα

ισοτονικότητας. Η γλυκερόλη αυξάνει το ρυθµό σχηµατισµού HMWP πιθανώς

αυξάνοντας τη συγκέντρωση προσµίξεων, όπως η γλυκεριναλδεϋδη. Ο σχηµατισµός

HMWP πιστεύεται ότι ξεκινά στη σταθερή εξαµερή µορφή µε την αντίδραση µεταξύ

της Ν-τελικής αµινικής οµάδας και της τελικής ασπαραγίνης στη θέση Α21 ενός

δεύτερου µορίου ινσουλίνης.

Ανταλλαγή δισουλφιδίων που οδηγεί στο σχηµατισµό πολυµερών είναι επίσης

εφικτή σε βασικό pΗ. Ωστόσο, ο ρυθµός αυτών των αντιδράσεων είναι πολύ χαµηλός

σε παρασκευάσµατα µε ουδέτερο pΗ. Η ποιότητα των εκδόχων, όπως της

γλυκερόλης, είναι επίσης σηµαντική, καθώς µικρές ποσότητες αλδεϋδης και άλλων

σχετιζόµενων µε τη γλυκερόλη ουσιών µπορούν να επιταχύνουν το σχηµατισµό των

HMWP. Η βιοδραστικότητα των HMWP είναι σηµαντικά µειωµένη( 5-10 φορές

µικρότερη από την ινσουλίνη)συγκριτικά µε τα µονοµερή ανάλογα.

Φυσική σταθερότητα παρασκευασµάτων ινσουλίνης

Η φυσική σταθερότητα παρασκευασµάτων ινσουλίνης εξαρτάται από τη

συσσωµάτωση µορίων ινσουλίνης. Η συσσωµάτωση προκαλείται από υδρόφοβες

αλληλεπιδράσεις, αν και οι ηλεκτροστατικές δυνάµεις επίσης διαδραµατίζουν µικρό

αλλά σηµαντικό ρόλο. Η συσσωµάτωση, κατά κανόνα οδηγεί σε µείωση της

δραστικότητας του παρασκευάσµατος και θα πρέπει να αποφεύγεται. Ιδιαίτερα

έντονη συσσωµάτωση ενδεχοµένως να προκαλέσει το σχηµατισµό ινιδίων

ινσουλίνης. Η φυσική σταθερότητα παρασκευασµάτων ινσουλίνης, εύκολα εκτιµάται

µε την ανίχνευση ορισµένων µακροσκοπικών χαρακτηριστικών, όπως και µε

ενόργανες µεθόδους, όπως για παράδειγµα η µικροσκοπική παρακολούθηση.

∆ιάφορες µέθοδοι εκτίµησης του µεγέθους των τεµαχιδίων µπορούν επίσης να

χρησιµοποιηθούν για το χαρακτηρισµό µικροσκοπικών φαινοµένων.

Γενικά τα διαλύµατα ινσουλίνης εµφανίζουν καλή φυσική σταθερότητα.

Μεταβολές στη φυσική σύσταση των διαλυτών παρασκευασµάτων µπορούν να

εκδηλωθούν ως αλλαγές στο χρώµα ή τη διαύγεια ή, σε ακραίες περιπτώσεις, µε το

σχηµατισµό ιζήµατος. Αιωρήµατα ινσουλίνης όπως η ΝΡΗ και η lente,εµφανίζουν

την µεγαλύτερη τάση για αλλαγές στη φυσική τους σύσταση. Αυτές είναι

Page 78: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

συνηθέστερα αποτέλεσµα αυξηµένης θερµοκρασίας και µηχανικών πιέσεων στο

παρασκεύασµα. Η αύξηση της θερµοκρασίας ευνοεί τις υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις,

ενώ η µηχανική ανακίνηση ευνοεί την ανάµειξη και την ανάπτυξη τάσεων κατά

µήκος των διεπιφανειών. Πυρηνοποίηση της συσσωµάτωσης σε αιωρήµατα µπορεί να

οδηγήσει σε καταστάσεις οι οποίες χαρακτηρίζονται από το σχηµατισµό ιζήµατος στα

τοιχώµατα του γυάλινου φυαλιδίου από συσσωµατώµατα. Σε σοβαρές περιπτώσεις η

επαναιώρηση µπορεί να είναι σχεδόν αδύνατη. Θερµοκρασίες υψηλότερες από 25˚C

µπορούν να επιταχύνουν το σχηµατισµό συσσωµατωµάτων, ειδικά αν είναι

συγκρίσιµες ή και υψηλότερες από τη θερµοκρασία του σώµατος (37˚C). Κανονική

µηχανική ανάµειξη των αιωρηµάτων πριν από τη χορήγηση δεν επηρεάζουν αρνητικά

τη φυσική σταθερότητα, ωστόσο έντονη ανάδευση ή ανάµειξη θα πρέπει να

αποφεύγεται. Η αναγκαιότητα για επαναιώρηση µπορεί να αποτελεί ένδειξη

συσσωµάτωσης και θα πρέπει να οδηγήσει σε προσεκτικό έλεγχο του σκευάσµατος,

προκειµένου να επιβεβαιωθεί η καταλληλότητά του για χρήση.

Εµφάνιση φιαλιδίων

Η ινσουλίνη είναι διαθέσιµη σε φιαλίδια των 10mL. Στις Ηνωµένες πολιτείες

της Αµερικής είναι κατά κανόνα διαθέσιµα σκευάσµατα περιεκτικότητας 100

µονάδων ανά mL (100U/mL), ενώ εκτός των Η.Π.Α. υπάρχουν και χρησιµοποιούνται

τόσο σκευάσµατα περιεκτικότητας 100U/mL, όσο και εκείνα περιεκτικότητας

40U/mL. Είναι αναγκαίο να παρέχονται σκευάσµατα κατάλληλης περιεκτικότητας

και µορφής, ώστε να επιτυγχάνεται ο βέλτιστος γλυκαιµικός έλεγχος. Επιπρόσθετα το

είδος της ινσουλίνης και ο τρόπος παρασκευής έχουν επίσης σηµασία. Οποιαδήποτε

αλλαγή στην λαµβανόµενη ινσουλίνη θα πρέπει να γίνεται µε προσοχή και κάτω από

ιατρική παρακολούθηση. Τα συνήθη παρασκευάσµατα ινσουλίνης όπως η regular,η

NPH,η lente,η ultralente παρατίθενται στον πίνακα 1. Μίγµατα NPH/lente,όπως το

70/30, είναι ιδιαίτερα δηµοφιλή για τον έλεγχο των επιπέδων της γλυκόζης στο αίµα.

Η αναλογία αναφέρεται ως Ν/R 70/30 όπου το 70% της δόσης είναι διαθέσιµο ως

ΝΡΗ ινσουλίνη, ενώ το 30% ως regular. Προσοχή θα πρέπει να δίνεται στον τρόπο

που αναγράφεται η αναλογία των συστατικών των µιγµάτων ΝΡΗ regular ινσουλίνης,

γιατί µπορεί να διαφέρει ανάλογα µε τη χώρα και την ισχύουσα φαρµακοποιία .Στις

Η.Π.Α. για παράδειγµα το κύριο συστατικό αναφέρεται πρώτο π.χ. Ν/R 70/30, ενώ

Page 79: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

στην Ευρώπη το ίδιο σκεύασµα θα περιγραφόταν ως R/N 30/70, όπου η βάση, το

«κανονικό» συστατικό αναφέρεται πρώτο. Γίνονται προσπάθειες ώστε να καθιερωθεί

διεθνώς ο ευρωπαϊκός τρόπος χαρακτηρισµού των µιγµάτων ινσουλίνης. Μίγµατα

που διατίθενται στις Η.Π.Α. περιέχουν N/R σε αναλογίες 70/30 και 50/50, ενώ στην

Ευρώπη διατίθενται σκευάσµατα περιέχοντα R/N σε αναλογίες

10/90,20/80,30/70,40/60 και 50/50.

Συσκευές χορήγησης ινσουλίνης

Οι σύριγγες ινσουλίνης θα πρέπει να είναι κατάλληλες για την ισχύ του

χορηγούµενου σκευάσµατος ινσουλίνης(π.χ. για τη χορήγηση για σκευάσµατα ισχύος

100U θα πρέπει να γίνεται χρήση συριγγών 30-100 µονάδων ενδεδειγµένων για τη

χορήγηση σκευασµάτων 100U). Η διάµετρος των βελόνων που χρησιµοποιούνται για

τη χορήγηση ινσουλίνης έχει µειωθεί σηµαντικά, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο πόνος

κατά την λήψη του φαρµάκου. Η χρήση διαφορετικών βελονών για κάθε χορήγηση,

εγγυάται τη χρήση αποστειρωµένης και αιχµηρής βελόνας.

Τα τελευταία χρόνια η εµφάνιση συστηµάτων χορήγησης µε την µορφή στυλό

κατέστησε ευκολότερη την λήψη ορισµένης δόσης. Η πρώτη συσκευή αυτού του

τύπου έφερε περιέκτη µεγέθους 1,5mL για ινσουλίνη 100U. Μια βελόνα βρίσκεται

προσαρτηµένη στο άκρο της συσκευής και η κατάλληλη δόση αρχικά επιλέγεται και

στη συνέχεια ενίεται στον ασθενή. Ο περιέκτης αντικαθίσταται όταν το περιεχόµενο

του εξαντληθεί, κατά µετά από 3 έως 7 ηµέρες. Πιο πρόσφατα άρχισαν να διατίθενται

µεγαλύτεροι περιέκτες, χωρητικότητας 3,0mL και ισχύος 100U για ινσουλίνη τύπου

regular, ΝΡΗ και µίγµατα τύπου N/R διαφόρων αναλογιών, για ασθενείς που χρήζουν

µεγαλύτερων δόσεων. Τα πλεονεκτήµατα αυτών των συστηµάτων χορήγησης για τον

ασθενή οφείλονται κυρίως στην πιο ακριβή και επαναλήψιµη δόση, την ευκολότερη

µεταφορά, την περισσότερο διακριτική χορήγηση του φαρµάκου, και την µείωση του

απαιτούµενου χρόνου.

Αποθήκευση

Τα παρασκευάσµατα ινσουλίνης θα πρέπει να φυλάσσονται σε δροσερό

περιβάλλον, αποφεύγοντας την άµεση έκθεση των περίακτων αυτών στην ηλιακή

Page 80: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

ακτινοβολία. Φιαλίδια ή άλλοι περιέκτες που δε χρησιµοποιούνται θα πρέπει να

αποθηκεύονται στο ψυγείο και συγκεκριµένα σε θερµοκρασία µεταξύ 2 και 8˚C.

Φιαλίδια και περιέκτες µπορούν να διατηρούνται σε θερµοκρασία περιβάλλοντος

κατά τη διάρκεια της χρήσης. Υψηλές θερµοκρασίες όπως αυτές που αναπτύσσονται

σε µη κλιµατιζόµενα οχήµατα κατά τους θερινούς µήνες θα πρέπει να αποφεύγονται.

Η ινσουλίνη δε θα πρέπει να καταψύχεται. Αν κάτι τέτοιο συµβεί από λάθος το

προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί αµέσως.

Χρήση

Αιωρήµατα ινσουλίνης θα πρέπει να επαναιωρηθούν µε ήπια ανάδευση του

περιέκτη, ώστε να ληφθεί οµογενές, γαλακτώδες αιώρηµα. Η οµοιογένεια των

αιωρηµάτων είναι αναγκαία προκειµένου να επιτευχθεί ακρίβεια στη δόση.

Οποιοδήποτε αιώρηµα δεν καθίσταται οµογενές θα πρέπει να απορρίπτεται. Οι

συσκευές µε τη µορφή στυλό πρέπει να επαναιωρούνται µε τον ίδιο τρόπο, ωστόσο

εξαιτίας του µικρότερου όγκου του περιέκτη και του σχήµατος της συσκευής,

ενδεχοµένως να είναι αναγκαία η µια µικρή τροποποίηση της µεθόδου επαναιώρησης.

Ένα µικρό έµβολο προστίθεται σε περιέκτες περιέχοντες ΝΡΗ ινσουλίνη, για τη

διευκόλυνση της επαναιώρησης.

∆όση

Η λήψη της δόσης θα πρέπει να γίνεται αµέσως µετά την επαναιώρηση όλων

των ινσουλινούχων σκευασµάτων, ιδιαίτερα όµως των lente και ultralente

παρασκευασµάτων, καθώς αυτά έχουν την τάση να καταβυθίζονται ιδιαίτερα

γρήγορα. Ο ασθενής θα πρέπει να ενηµερώνεται από το υγειονοµικό προσωπικό

αναφορικά µε τον ενδεδειγµένο τρόπο λήψης της δόσης. Ιδιαίτερη σηµασία έχει η

απολύµανση του φιαλιδίου και της περιοχής όπου θα γίνει η ένεση. Ο ασθενής θα

πρέπει να χρησιµοποιεί καινούργια βελόνα και σύριγγα, για κάθε ένεση.

Επαναχρησιµοποίηση αυτών των µέσων ακόµη και µετά από σχολαστικό καθαρισµό,

ενδεχοµένως να προκαλέσει επιµόλυνση του ινσουλινούχου παρασκευάσµατος από

µικροοργανισµούς ή άλλα συστατικά, όπως απορρυπαντικά.

Page 81: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

Ανάµειξη πριν την χορήγηση

Όπως αναφέρθηκε ήδη η regular ινσουλίνη µπορεί να αναµειχθεί στη σύριγγα

µε ΝΡΗ, lente,ή/και ultralente ινσουλίνη. Ωστόσο µόνο τα µίγµατα regular/NPH είναι

αρκούντως σταθερά, ώστε να αποθηκεύονται για παρατεταµένα χρονικά διαστήµατα.

Lente/regular και τα ultralente/regular µίγµατα είναι δυνατό να παρασκευασθούν,

πρέπει όµως να χρησιµοποιηθούν αµέσως, διαφορετικά η διάρκεια δράσης της

regular ινσουλίνης µπορεί να επηρεαστεί.

Aνεπιθύµητες ενέργειες

Oι ανεπιθύµητες ενέργειες από τη χρήση ινσουλίνης είναι κυρίως

υπογλυκαιµία, υποκαλιαιµία και αλλεργικές αντιδράσεις. Σε περιπτώσεις χρόνιας

χρήσης εµφανίζεται αντίσταση στην ινσουλίνη και δηµιουργία αντισωµάτων στο αίµα

διαβητικών. Eπίσης διάφορες µεταβολικές ανωµαλίες ή παθολογικές κατάστασης

προκαλούν φαινόµενα αντίστασης στην ινσουλίνη, όπως σε άτοµα µε σύνδροµο

Cushing, ακροµεγαλία, παχυσαρκία, νεοπλασία στο πάγκρεας και ουραιµία σε

εγκύους.

Yπογλυκαιµικοί παράγοντες

Aν και η ινσουλίνη είναι το φάρµακο επιλογής για τη θεραπεία του διαβήτη,

υπάρχουν ηπιότερες µορφές διαβήτη όπου η διατήρηση της ισορροπίας γλυκόζης

γίνεται µε δίαιτα και λήψη υπογλυκαιµικών παραγόντων. Oι υπογλυκαιµικοί

παράγοντες χωρίζονται σε δύο κατηγορίες. H πρώτη έχει ως βάση τη σουλφονουρία

και η άλλη παράγωγα της γουανιδίνης. Mόνο τα παράγωγα της σουλφονουρίας

κυκλοφορούν στο εµπόριο, η δε χρήση τους άρχισε το 1950 όταν ανακαλύφθηκε ότι η

χρήση σουλφοναµιδών ελαττώνουν σηµαντικά τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο

αίµα. Oι ενώσεις αυτές δοµικά µοιάζουν πολύ µε τις σουλφοναµίδες αλλά δεν έχουν

αντιβακτηριακή δράση. H δράση τους οφείλεται σε διέγερση απελευθέρωσης της

ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Σε µεγαλύτερες δόσεις προκαλούν

ελάττωση εξόδου γλυκόζης από το ήπαρ. ∆εν είναι όµως αποτελεσµατικές σε οξείες

διαβητικές κατάστασης. H απορρόφησή τους γίνεται από το γαστρεντερικό σωλήνα

Page 82: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

και η βιολογική τους δράση ποικίλλει από 3 µέχρι 36 ώρες. Eπίσηςδιαφέρει και ο

ρυθµός του µεταβολισµού τους, καθώς επίσης και η δραστικότητα των µεταβολιτών.

Σχήµα: Μερικοί υπογλυκαιµικοί παράγοντες

Aνεπιθύµητες ενέργειες

∆εν έχουν αναφερθεί µέχρι τώρα σοβαρά προβλήµατα από τη χρήση των

υπογλυκαιµικών παραγόντων. Mερικές από τις ανεπιθύµητες ενέργειες που

αναφέρθηκαν είναι µυϊκή ατονία, αταξία, ζάλη, πνευµατική διαταραχή, κνησµός και

µεγάλη ευαισθησία στο φως. Aντενδείκνυται η χρήση τους σε ασθενείς µε νεφρική ή

ηπατική ανεπάρκεια.

Φάρµακα τα οποία δεσµεύονται στις ίδιες πρωτεΐνες του πλάσµατος ή

αναστέλλουν το µεταβολισµό µπορούν σε περιπτώσεις ταυτόχρονης χορήγησης να

προκαλέσουν οξεία υπογλυκαιµία.

Σχήµα: Σκευάσµατα υπογλυκαιµικών παραγόντων ∆ραστική ουσία Oνοµασία Φαρµακευτική µορφή

Acetohexamine Dymerol® ∆ισκία των 250 - 500 mg

Chlorpropamide Diabinese®Tolinase®

Orinase ®Micronase®

Glucotrol®

∆ισκία των 250 - 500 mg

H σωµατοστατίνη (GH-RIH) έχει ως κύρια ιδιότητα την αναστολή έκκρισης της

αυξητικής ορµόνης καθώς επίσης αναστέλλει την έκκριση ινσουλίνης και της

Page 83: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

γλυκαγόνης. Xορηγείται για την καταπολέµηση της ακροµεγαλίας και του

σακχαρώδους διαβήτη. Στην περίπτωση του σακχαρώδους διαβήτη καταπολεµά και

το συναίσθηµα της πείνας.

Page 84: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

BITAMINEΣ

Oι βιταµίνες αποτελούν µία οµάδα νόσων που δεν µοιάζουν χηµικά µεταξύ

τους. Eίναι απαραίτητες σε πολύ µικρά ποσά για τη ρύθµιση του µεταβολισµού, της

ανάπτυξης και της καλής λειτουργίας του ανθρώπινου οργανισµού. ∆εν συντίθενται

όλες στον ανθρώπινο οργανισµό, γι' αυτό και πρέπει να λαµβάνονται µε τη διατροφή.

Oι βιταµίνες χορηγούνται ως φαρµακολογικά σκευάσµατα µόνο όταν υπάρχει

ανεπάρκεια από αυτές στον οργανισµό. H υπερβιταµίνωση από την άλλη µεριά

θεωρείται επίσης φαρµακολογικά σηµαντική ανεπιθύµητη ενέργεια. Eδώ θα

επικεντρωθούµε στις φαρµακολογικές και τοξικολογικές ιδιότητες των βιταµινών. Oι

βιταµίνες ταξινοµούνται βασικά σε δύο κατηγορίες. H πρώτη περιλαµβάνει τις

λιποδιαλυτές (A, D, E και K) και η δεύτερη τις υδατοδιαλυτές (B και C). Oι

λιποδιαλυτές βιταµίνες µεταβολίζονται αργά και συσσωρεύονται στο ήπαρ σε

αντίθεση µε τις υδατοδιαλυτές που µεταβολίζονται ταχύτατα.

Λιποδιαλυτές βιταµίνες.

H βιταµίνη A ή ρετινόλη συµµετέχει σε πολλές φυσιολογικές λειτουργίες.

Eίναι κυρίως απαραίτητη για την καλή λειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων και

επηρεάζει την ανάπτυξη των οστών. Aποτελεί επίσης µέρος του µορίου της

ροδοψίνης που είναι απαραίτητη για την προσαρµογή του οφθαλµού στο σκοτάδι.

Bρίσκεται κυρίως στο λίπος του γάλακτος και στα αυγά. Tα καροτένια είναι κυρίως

οι πρόδροµες ενώσεις της βιταµίνης A και βρίσκονται κυρίως στα λαχανικά, στα

καρότα και το κόκκινο λάχανο. H βιταµίνη D είναι ο συµβολισµός µιας οµάδας

βιταµινών που σχηµατίζονται από τη δράση της υπεριώδους ακτινοβολίας στις

στερόλες του δέρµατος. H χολοκαλσιφερόλη (Cholecalciferol, Vitamin D3) και η

καλσιφερόλη (Calciferol, Vitamin D2) σχηµατίζονται µετά από επίδραση της

υπεριώδους ακτινοβολίας στις προβιταµίνες δεϋδροχοληστερόλη (7-dehydro-

cholesterol)και εργοστερόλη (ergosterol) αντίστοιχα. H βιοσύνθεση τους λαµβάνει

χώρα στο δέρµα. Aποθηκεύονται στο ήπαρ και υδροξυλιώνονται για το σχηµατισµό

της 1, 25 dihydroxy-Vitamin D τόσο στο ήπαρ όσο και στους νεφρούς. H βιταµίνη E

είναι ένας αντιοξειδωτικός παράγοντας που προστατεύει τα πολυακόρεστα λιπαρά

Page 85: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

οξέα από οξειδωτική διάσπαση. H βιταµίνη E(τοκοφερόλη) βρίσκεται κυρίως στα

φυτικά έλαια, στο σιτάρι, ρύζι και στα λιποειδή από πράσινα φύλλα (λαχανικά). H

βιταµίνη K έχει δράση κινόνης. H φυλλοκινόνη αντιστοιχεί στη βιταµίνη K1, η

µενοκινόνη στην K2 και η µεναδιόνη στην K3. Oι κινόνες αυτές προάγουν τη

βιοσύνθεση πρωτεϊνών που λαµβάνουν µέρος στο µηχανισµό πήξης του αίµατος,

όπως η προθροµβίνη, ο παράγων VII, παράγων IX και οπαράγων X. Tρεις είναι οι

κύριες πηγές τους. H βιταµίνη K1 βρίσκεται στα πράσινα λαχανικά Τα βακτήρια στο

γαστρεντερικό σωλήνα παράγουν την K2, ενώ η Κ3είναι συνθετική.

Yδατοδιαλυτές βιταµίνες.

H βιταµίνη B αντιστοιχεί σε µια οµάδα νόσων που απαντώνται ως σύµπλοκα

και χορηγούνται ταυτόχρονα. Συνήθως οι ενώσεις αυτές για να δράσουν πρέπει να

µετατραπούν σε ενεργή µορφή και παίζουν σηµαντικό ρόλο στον ενδοκυτταρικό

µεταβολισµό. Bρίσκονται στο κρέας και στα λαχανικά µε εξαίρεση την B12, που

βρίσκεται µόνο σε ζωϊκά προϊόντα.

Σχήµα: Bιταµίνες του συµπλόκου B

Bιταµίνη Eνεργός µορφή ∆ράση Θειαµίνη(B1)

Pιβοφλαβίνη(B2)

Nικοτινικό οξύ

(νιασίνη)

Πυριδοξίνη (B6)

Παντοθενικό οξύ

Kυανοκοβαλαµίνη

Bιοτίνη

Φολικό οξύ

Πυροφωσφορική Θειαµίνη

Φλάβινο- αδένινο-

δινουκλοτίδιο

Nικοτινάµιδο-αδένινο-

δινουκλεοτίδιο

Φωσφορική πυριδοξάλη

Συνένζυµο A

-

-

Πτερογλουταµικό οξύ

Mεταβολισµός υδατανθράκων

Μεταβολισµός υδατανθράκων

Aφυδρογόνωση πρωτεϊνών,

µεταβολισµός αµινοξέων

Aποκαρβοξυλιώση

Mεταφορά ακέτυλο-οµάδων

Σύνθεση νουκλεϊνικών οξέων

Σύνθεση λιπαρών οξέων

Σύνθεση νουκλεϊνικών οξέων,

µεταβολισµός πρωτεϊνών

Page 86: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

H βιταµίνη C είναι απαραίτητη για τη σύνδεση των κυττάρων και το

σχηµατισµό του κολλαγόνου. 'Eχει αντιοξειδωτική δράση. Bρίσκεται στα φρούτα

και στα λαχανικά. Eίναι πολύ υδατοδιαλυτή και ασταθής σε υψηλή θερµοκρασία.

Yπάρχουν πίνακες µε τα ελάχιστα ποσά βιταµινών, τα οποία είναι απαραίτητα για την

καλή και υγιεινή διατροφή του ανθρώπου. Eπιπλέον ποσά βιταµινών πρέπει να

λαµβάνονται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης και του θηλασµού, σε

µετεγχειρητικές καταστάσεις, από τους ενήλικες, από αυτούς που κάνουν ειδικές

δίαιτες, από παιδιά µε κακή διατροφή και από τους αλκοολικούς.

Aσθένειες που σχετίζονται µε βιταµίνες.

Στο δυτικό ηµισφαίριο δεν απαντώνται συχνά άτοµα µε ασθένειες που

οφείλονται σε αβιταµίνωση. H έλλειψη της βιταµίνης A έχει ως αποτέλεσµα τη

δυσκολία στην όραση κατά τη διάρκεια της νύχτας. Aκολουθεί ξηροφθαλµία και

τύφλωση αν δεν αντιµετωπισθεί εγκαίρως η έλλειψη της. H έλλειψη βιταµίνης B1

(Θειαµίνη) προκαλεί την ασθένεια beri-beri µε συµπτώµατα όπως ελάττωση της

ανάπτυξης, µυϊκή ατονία, απάθεια, οίδηµα και ανεπάρκεια. Eπίσης έχουν

παρατηρηθεί νευρολογικά συµπτώµατα σε προχωρηµένες καταστάσεις. H έλλειψη

της ριβοφλαβίνης B2 προκαλεί δερµατίτιδα, στοµατίτιδα, χηλίτιδα και γλωσσίτιδα. H

έλλειψη νιασίνης (nicotinic acid) προκαλεί την ασθένεια pellagra. H κλινική εικόνα

περιλαµβάνει γενική κατάπτωση, γαστρίτιδα, διάρροια, φωτοευαισθησία και

νευρολογικές διαταραχές. H έλλειψη πυριδοξίνης (Vitamin B6) προκαλεί διαταραχές

στο δέρµα, αίµα και στο κεντρικό νευρικό σύστηµα. H έλλειψη κυανοκοβαλαµίνης

(B12) είναι υπεύθυνη για µεγαλοβλαστική αναιµία και νευροπάθειες. H έλλειψη

βιοτίνης χαρακτηρίζεται από ανορεξία, ναυτία, εµετό, γλωσσίτιδα, κατάθλιψη και

δερµατίτιδα. Yψηλά επίπεδα της πρωτεΐνης avidin προκαλεί έλλειψη της βιταµίνης

αυτής, λόγω της ισχυρής συγγένειας δέσµευσης µεταξύ τους. H πρωτεΐνη αυτή

βρίσκεται σε µεγάλες ποσότητες στα ωµά αυγά. Έλλειψη φολικού οξέος εµφανίζει

συµπτώµατα όπως µεγαλοβλαστική αναιµία, γλωσσίτιδα, διάρροια και ελάττωση

βάρους. H ασθένεια σκορβούτο οφείλεται σε έλλειψη της βιταµίνης C και έχει ως

αποτέλεσµα τα αγγεία να γίνονται εύθραυστα και να υπάρχει ανώµαλη ανάπτυξη

οστών και δοντιών. H έλλειψη της βιταµίνης D επηρεάζει τα επίπεδα ασβεστίου, ενώ

Page 87: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

η έλλειψη της βιταµίνης K οδηγεί σε αιµορραγίες του γαστρεντερικού σωλήνα, του

ουροποιητικού συστήµατος και των βλεννογόνων της µύτης. Oι βιταµίνες

χορηγούνται κυρίως για την καταπολέµηση της ακµής και για την πρόληψη καρκίνου.

∆εν εµφανίζουν ανεπιθύµητες ενέργειες και έχουν πολύ µικρή τοξικότητα.

Page 88: ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι .pdfΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Θεόδωρος Σκλαβιάδης Αναπληρωτής καθηγητής

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Graig C.R. and Stitzel R.E. Modern Pharmacology, 2nd Edition, (1986)

Little and Brown.

Gilman A.G., Goodman L.S., Rall T.W., Murad F. The pharmacological

Basis of Therapeutics, 7th Edition, (1989) Mac Millan.

Ασπιώτης Ν. Φυσιολογία Ανθρώπου και Λιπών Θηλαστικών, 2η Έκδοση ,

Τόµος Α (1976)

Stedman’s Medical Dictionary, 27rd Edition, (1976) Williams and Wilkins.

Pharmaceutical Biotechnology Crommelin D.J.A, Sindelar R.D. (1997)

hardwood academic publishers.