Μάθημα 17 Δεκεμβρίου 2013 · Μάθημα ο 17 Δεκεμβρίου 2013 ......

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑ∆ΙΚΟΕΚΠΑΙ∆ΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ

ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ2013-2014

Μάθημα 3ο17 Δεκεμβρίου 2013

ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ

Ευθυμία ΓιαννιτσιώτηΠαθολόγος – Λοιμωξιολόγος, Επιμελήτρια A΄ ΕΣΥ,, ∆’ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική ΕΚΠΑ, Π.Γ.Ν.Α. «ΑΤΤΙΚΟΝ»

Μιχάλης ΣαμάρκοςΕπίκουρος Καθηγητής Παθολογίας, Α’ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική ΕΚΠΑ, Γ.Ν.Α. «ΛΑΪΚΟΝ»

∆ιοργάνωση: Focus on Health

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας

1

Γιαννιτσιώτη Ευθυμία

Παθολόγος‐ΛοιμωξιολόγοςΕπιμελήτριαA΄ΕΣΥ

Δ΄ΠαθολογικηΚλινικηΙατρικηςΣχοληςΑθηναςΠανεπιστημιακόΓενικόΝοσοκομείοΑΤΤΙΚΟΝ

ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΟΙ ΠΥΡΕΤΟΙ9ος κύκλος μετεκπαιδευτικών μαθημάτων Αναδυόμενες Λοιμώξεις, Αθήνα 17‐12‐2013

Συντονιστής: Αν Καθηγητής ΕΚΠΑ, Νικόλαος Σύψας

Τι είναι οι αιμορραγικοί πυρετοί;

Ιογενείςλοιμώξειςπουπροκαλούνταιαπόομάδαιώνμεδιαφορετικήγεωγραφικήκατανομήανάτηνυφήλιο.

Χαρακτηριστικόκοινόγνώρισμα:Προσβολήαγγειακούενδοθηλίου,μεταβολέςστηδιαπερατότητάτου,ενεργοποίησησυστήματοςπήξης‐ινωδόλυσηςκαιμεγάλεςαιμορραγίες‐ συχνάθανατηφόρες‐ απόβλενογόνους,δέρμακαιζωτικάόργανα

Δυνητικόόπλοβιοτρομοκρατίας(Ebola, Marburg,Yellow Fever, Arenaviridae, Rift Valley fever) .Απαιτούνταιμέτραβιοασφάλειαςεπιπέδου4 στοεργαστήριο.

Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί στον αιμορραγικό πυρετό είναι:

1.RNA ιοί

2.DNA ιοί

3. OΥΤΕΤΟΈΝΑΟΎΤΕΤΟΑΛΛΟ

2

Ιογενείς αιμορραγικοί πυρετοί (VHF)Ομάδα σοβαρών, συχνά θανατηφόρων νοσημάτων απο 4 οικογένειες RNA ιών.

• Arenaviruses Παλαιού Κόσμου: Lassa fever

Νέου Κόσμου: Arenaviruses ( Junin, Machupo,

Guanarito, Sabia, Arroyo Lujo,)

• Bunyaviruses Rift Valley fever (RVF)

Crimean Congo Hemorrhagic fever (CCHF)Hantavirus

• Filoviruses Ebola Hemorrhagic fever (EHF)

Marburg Hemorrhagic fever (ΜHF)

• Flaviviruses Dengue fever, Yellow fever, Omsk HF,

Kyasanur Forrest Disease.

Cohen J, Infectious Diseases 2010

Τρόποι μετάδοσης αιμορραγικού πυρετού

ιοί ΤρόποςμετάδοσηςCCHF, RVF, Alkhurma(Bunyaviruses )

Σφάγεια,ωμόκρέαςήατελώςπαστεριωμένογάλα

Ebola, Marburg (filoviruses) Άμεση επαφήμεεκκρίσεις,κατανάλωσημολυσμένηςτροφής

Arenaviruses (Lassa, Machupo, Junin etc)

Εισπνοήήεπαφήμεεκκρίσειςμολυσμένωντρωκτικών‐μολυσμένητροφή

CCHF, Omsk, Kyasanur Forest disease, Alkhurma

Δήγμα κρότωνος

Filo‐, arena‐viruses, CCHF απο άνθρωποσεάνθρωπομεσταγονίδια

Rift valley fever‐RVF Δήγμα κουνουπιού,μύγας

Flavi-viruses ( dengue, yellow fever, )

Δήγμα κουνουπιού

Ποιο από τα παρακάτω είναι σωστό

1. ΟιιοίHanta μεταδίδονταιμεεκκρίσειςμολυσμένωντρωκτικών

2. Μετάδοσηαπόάνθρωποσεάνθρωποιώναιμορραγικούπυρετούείναιαδύνατη

3. ΟιιοίEbola & Marburg μεταδίδονταιμεδήγμακώνωπος.

4. ΟιόςCrimea-Congo fever μεταδίδεταιμεδήγμακρότωνος

5. Οκίτρινοςπυρετόςμεταδίδεταιμεαερόλυμαεκκρίσεωνμολυσμένωντρωκτικών.

6. Το1&4

3

Στους ιογενείς αιμορραγικούς πυρετούς ο μηχανισμός με τον οποίο εκδηλώνεται η αιμορραγία είναι:

1. Προσβολήαγγειακούενδοθηλίου2. Διάχυτηενδαγγειακή πήξη3. Τριχοειδικήδιαφυγή4. Μείωσηαριθμού‐λειτουργικότητας

αιμοπεταλίων5. Όλαταανωτέρω

Κλινική εικόνα Αρχικάπυρετόςκαιμυαλγία Μηειδικάσυμπτώματα:έμετοι,κεφαλαγία,ανορεξία,φωτοφοβία,κοιλιακόκαιθωρακικόάλγος

Αντικειμενικά Ερυθρότητα Ένεσηεπιπεφυκότων ↓Αρτηριακηςπιεσης Πετέχειες Οίδημαβλεφάρων Σημείααιμοσυμπύκνωσης Πολυεστιακήαιμορραγία Εγκεφαλοπάθεια Κυκλοφορικήκαταπληξία

Ερυθρότητα δέρματος

Ένεση επιπεφυκότων

Οίδημα βλεφάρων

Επίσταξη

Αιματέμεση

Εγκεφαλοπάθεια

Κυκλοφορική καταπληξία

Αιματουρία

Μέλαινες

Πετέχειες

Αιμόπτυση

ΑρθραλγίεςΜυαλγίες

Διαφοροδιάγνωση VHF και λοιμωδών νοσημάτων που προκαλούν αιμορραγίες

1. Ελονοσία2. Λεπτοσπείρωση3. Μηνιγγιτιδοκοκαιμία4. ΣοβαρήσήψημεΔΕΠανεξαρτήτωςαιτίου5. Ρικετσιώσεις(R.Ricketsiae)

6. Όλαταανωτέρω7. Κανένααπόταανωτέρω

4

Filoviruses: Ebola, Marburg

∆ιαγνωστικά : συνδυασμός μεθόδων όπως κυτταροκαλλιέργεια, πρωιμη ανίχνευση Ag, όψιμη IgM, ΙgG με ELISA. RΤ-PCR σε αίμα και ανοσοϊστοχημεία ιστών μετα-θάνατον

How filoviruses (Ebola, Marburg) affect the human immune system

Nature Reviews Immunology 2007;7:556-567

Αρχικάσυμπτώματαωςκοινόκρυολόγημαοψιμα,αιμορραγίααπόόλαταζωτικάόργανα,υποογκαιμική καταπληξία,θάνατος(50‐90%)Καμίαδιαθέσιμηθεραπεία

5

Προσβολήγαστρεντερικού,πνευμόνων,διάσπαρτηενδαγγειακή πήξ,ηαιμορραγία.θνητότηταΑγκόλα,Κογκό ,Κένυα,Ουγκάντα,Ζιμπαμπουε.Σεανθρακωρύχουςκαιταξιδιώτεςπουήρθανσεεπαφήμεεκκρίσειςνυκτερίδωνσεσπήλαια.

Μέτρα ελέγχου επιδημίας

Ebola &Marburg

Απομόνωσηασθενώνγια3εβδομάδες

Αποφυγήσεξγια7εβδομάδες

Καύσηνεκρών

Απολύμανσηεξοπλισμούμεδ/ταχλωρίνης

Lassa Fever and Other Arenaviral Diseases

Μετάδοσηστονάνθρωποαπότρωκτικά μέσωεκκρίσεων,εισπνοήςαερολύματος,καιάμεσηςεπαφής

Ιοί»παλαιούκόσμου»(δυτικήκεντρικήκαι

νότιαΑφρική)

Υπόδοχα;Ποντικία

(Muridae family)

Ιοί«νέουκόσμου»Αργεντινή,Βολιβία,

Βενεζουέλα,Βραζιλία,Βολιβία

Υπόδοχα:Αρουραίοικαιποντίκια(muridae) μεπαγκόσμιακατανομή

Μετάδοση σε υπηρεσίες φροντίδας υγείας ( lassa, Luio, Machupo) μέσω σταγονιδίων και άμεσης επαφής.Μετάδοση σε ταξιδιώτες που διέμειναν σε παραδοσιακούς οικισμούς στην ενδοχώραΚλινικά από ήπια συμπτώματα ως αιμορραγικό πυρετό σε μεταμοσχευμένους

6

Arenaviruses fever Africa Lassa fever (Γουινέα‐Λιβερία‐ ΣιέραΛεόνε) New world : Machupo (Βολιβία),Junin ( Αργεντινή): 75%γεωργοί

100‐3000.000 ασθενείς5000θάνατοι

Επώαση:10‐14ημέρες Ηπιασυμπτώματαιώσεωςαρxικά2‐4ημέρες

Αιμορραγικέςεκδηλώσεις,θρομβοπενία,νευρολογικέςεπιπλοκές. Θνητότητα5‐35%

ΝοσοκομειακέςεπιδημίεςμεLassa, Luio, Machupo.

JAMA 2002; 287:2397

Ocular Manifestation Bolivian Hemorrhagic Fever

Κλινική εικόνα πυρετού LASSA Πυρετός,κεφαλαλγία,δυσανεξία Υπουλη έναρξη Λευκοπενία,θρομβοπενία,βραδυκαρδία,οπισθοστερνικό άλγος,πρωτεϊνουρία,

Υπόταση,ολιγουρία,αιμορραγικέςεκδηλώσεις,οίδημαπροσώπου,πνευμονικόοίδημα,καταπληξία.

Περικαρδίτιδα,αμφιβληστροειδοπάθεια,ορχίτιδα Αυτόματηαποβολήσεεγκύους Θεραπεία:ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗπουμείωσετηθνητότητααπό55%σε5%.

7

Πώς μεταδίδονται οι αρενα‐ιοί αιμορραγικού πυρετού

1. Μεεκκρίσειςτρωκτικώνταοποίαμολύνονταιαπότονιόχρονίως

2. Μεδήγματααπόαρθρόποδα3. Μετάδοσηαπόάνθρωποσεάνθρωπο4. Μεβρώσημολυσμένηςτροφήςαπόνυχτερίδες5. Το1&36. Το1&2&3

Ποιοι VHF ιοί μπορούν να μεταδοθούν από άνθρωπο σε άνθρωπο;

1. Ebola2. Marburg3. Lassa4. Machupo5. Crimean ‐Congo6. Ολοι οιπαραπάνω7. Κανέναςαπότουςπαραπάνω

Για ποιους VHF ιούς περιγράφεται νοσοκομειακή μετάδοση;

1. Αρενα‐ιοί(Lassa, Luio, Machupo)

2. Crimean-Congo fever

3. Ebola & Marburg

4. To 1&2&3

5. Γιακανέναναπότουςπαραπάνω

8

Flaviviridae Epidemiology

Yellow Fever Virus – Africa and Americas Case fatality rate – varies

Dengue Virus – Asia, Africa, Australia, and Americas Case fatality rate – 1-10%

Kyasanur Forest virus – India Case fatality rate – 3–5%

Omsk Hemorrhagic Fever virus – Europe Case fatlity rate – 0.5–3%

Flaviridae: Dengue fever ( Δαγκειος)

WHO 2009

Μεγάληαύξησηκρουσμάτωνμετάτο1980λόγωαστικοποίησης,κακώνσυνθηκώνυγιεινής,μετακινήσεωνπληθυσμών,κλιματικώναλλαγών

Νοσηρότητα:100.000.000,νοσηλεία500.000θνητότητα1‐2.5%

Μετάδοσημεκουνούπια(Ae. aegypti)

Επώαση3‐15ημερών

Αιφνίδιαεισβολήπυρετούκαιεντονότατωνμυαλγιών‐αρθραλγιών.Ενίοτεαφυδάτωση,κεφαλαλγία,σύγχυση

Πετεχειώδες εξάνθημακορμού,λευκοπενία ,θρομβοπενία Αιμορραγίεςδυνατόνναοδηγήσουνσεκαταπληξία&θάνατο Κυτταροκαλλιέργειες καιPCR: θετικάστηναρχικήφάσητηςνόσου.Ορολογικόςέλεγχος:IgM παραμένουνθετικάγιαεβδομάδες,IgG γιαχρόνια.Διασταυρούμενηαντίδρασημεάλλουςφλαβιριδι‐ιους.ELISA ανιχνεύειιικήNSI πρωτεϊνη σταπρωιμα στάδιατηςνόσου.

Θεραπεία:Υποστηρικτικήαγωγή Πρόληψη:Εξάλειψηπληθυσμούκουνουπιών.Όχιεμβόλιο

Dengue fever

9

Ενδημικές περιοχές κίτρινου πυρετού(yellow fever)

νοσηρότητα 20000 θνητότητα 30.000 /ετος

Yellow fever

Μετάδοση:μεκουνούπι,Aedes orHaemagogus spp.Υπόδοχα:μαϊμού‐ άνθρωπος

Επώαση3‐6ημέρες, Γριππώδης συνδρομήμεεμπύρετοπουαυτοϊάται Σε15%ακολουθεί2η φάσημείκτερο,αιμορραγίες,Πολυοργανική ανεπάρκειακαιεπίηπατονεφρικούσυνδρόμουθνητότητα20‐50%.

PCR: ανιχνεύειιικό φορτίομόνοαρχικά.Ορολογικόςέλεγχος:διασταυρούμενεςαντιδράσεις

Θεραπεία:υποστηρικτικήαγωγή Πρόληψη:εντομοκτονία καιεμβολιασμός

yCONTRAINDICATIONS PRECAUTIONS

•Allergy to vaccine component•Age <6 months•Symptomatic HIV infection or CD4 T-lymphocytes <200/mm

3

(or <15% of total in children<6 y•Thymus disorder associated with abnormal immune-cell function•Primary immunodeficiencies•Malignant neoplasms•Transplantation•Immunosuppressive and immunomodulatory therapies

• Age 6–8 months• Age ≥60 years• Asymptomatic HIV infection and CD4 T-lymphocytes:200-499/mm

3

or 15%–24% of total in children <6 y•Pregnancy•Breastfeeding

Yellow fever vaccine: life attenuated

http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2014/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/yellow-fever

10

Ποιο από τα παρακάτω είναι λάθος

1. Dengue & Yellow fever ανήκουνστηνομάδατων

Flaviridiae ιών.

2. Οδάγκειοςπυρετόςέχειμεγαλύτερηθνητότητα

απότοναιμορραγικόκίτρινοπυρετό.

3. Οδάγκειοςπυρετόςέχειπαγκόσμιακατανομή

ενώχώρεςυψηλούκινδύνουγιακίτρινοπυρετό

είναιηυποσαχάρια καικεντρικήΑφρικήκαιτο

βόρειοκαικεντρικότμήματηςνοτίουΑμερικής

Τι από τα παρακάτω δεν είναι σωστό

1. ΣυνιστάταιεμβολιασμόςσεασθενείςμεHIV

λοίμωξη/AIDS πουπρόκειταιναμεταβούνσε

ενδημικέςπεριοχές

2. Εμβολιάζονταιταξιδιώτεςμευψηλήπιθανότητα

έκθεσηςστονιόήανοεμβολιασμόςαπαιτείται

απότηχώραυποδοχήςτους.

3. Τοεμβόλιομπορείναέχειανεπιθύμητεςενέργειες

Ποιοι ιοί αιμορραγικού πυρετού απαντώνται στην Ελλάδα;

1. Crimea-Congo2. Marburg3. Lassa4. Hantan5. 1 & 4

6. Όλαταπαραπάνω

11

Γένος νόσος στον άνθρωπο

Bunyavirus Εγκεφαλίτις LaCrosse , άλλες

Phlebovirus Πυρετός Rift Valley , sandfly fever

Nairovirus Αιμορραγικός πυρετός Κριμαίας-Κογκό

Tospovirus ιός των φυτών, άνθρωπος;

Hantavirus Αιμορραγικός πυρετός με νεφρικό σύνδρομο

(WHO) HFRS - Hemorrhagic fever with renal syndrome

Πνευμονικό σύνδρομο απο Hantavirus Hemorrhagic pulmonary syndrome HPS

5 γένη, 250 είδη

Οικογένεια Bunyaviridae

Rift-valley fever Προσβάλλεικυρίωςζώα.Μετάδοσημεκουνούπια,άμεσοενοφθαλμισμό,σφαγιασμόήκατανάλωσημολυσμένωνζώων.Γυμνάχέρια,ταξιδιώτες,θανατηφόροςπερίπτωσηαμερικανούστρατιώτηστονΑφγανιστάν.

Σεανθρώπους:Πυρετός,αιμορραγία,εγκεφαλίτιδα,αμφιβληστροειδίτιδα.

Ενδημείστηνυπο‐σαχάρια Αφρική.ΣποραδικέςεπιδημίεςσεΑίγυπτο,Μαδαγασκάρη(2008),Μαυριτανία.ΜεγάλεςεπιδημίεςσεΚένυα‐Τανζανία,Σομαλία(1997‐98,2006‐7),ΣαουδικήΑραβίακαιΥεμένη(2000)\ΝότιαΑφρική,Μποτσουάνα,Ναμιμπια,Μαυριτανία(2010)

.

Crimea-Congo hemorrhagic fever (CCHF) & Hantan είναι:

1. Filoviruses2. Adenoviruses3. Arenaviruses

4. Bunyaviruses5. Flaviviruses

12

Hanta- virus

ΙΟΙ HANTA – δύο μορφές νόσου στον άνθρωπο

1. ΑιμορραγικόςΠυρετόςμεΝεφρικόΣύνδρομο(HFRS –Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome)

ΑιμορραγικόςπυρετόςΚορέας,πυρετόςΜογγολίας,ΝεφροπάθειαΒαλκανίων,νεφρωσικόσύνδρομο,επιδημικήνεφροπάθεια

Παθογόνοιιοί Dobrava, Hantaan, Puumala, Seoul.

2. ΠνευμονικόσύνδρομοαπόιούςHanta(HPS / HCPS – Hantavirus Cardio-Pulmonary Syndrome)

Παθογόνοιιοί Sin Nobre Virus (SNV) New York Virus Black Creek Canal virus (Sigmodon hispidus) Bayou virus (Oryzomys palustris) Andes virus (μεταδίδεταιαπόάνθρωποσεάνθρωπο)

Πόλεμος Κορέας 1951,

Πόλεμος Γιουγκοσλαβίας 1999

ΗΠΑ, 1993

Ιός Υποδόχο Περιοχή Νόσος

HantaanStriped field

mouse

Κεντρική & Ανατολική

ΑσίαHFRS (KHF)

Seoul Rat norvegicus Παγκοσμίως HFRS

DobravaYellow-

necked field mouse

Ανατολική ΕυρώπηΒαλκάνια

HFRS

Puumala Bank voleΒόρεια & Κεντρική Ευρώπη

HFRS (NE)

Sin Nombre Deer mouse ΗΠΑ HPS

ΚΥΡΙΟΙ ΠΑΘΟΓΟΝΟΙ ΙΟΙ HANTA

13

Hemorrhagic pneumonia syndrome ( HPS) vsHemorrhagic fever with renal syndrome ( HFRS)

Nόσος απο ιό Puumala Nόσος απο ιό Dobrava / Saaremaa Τρωκτικό: Clethrionomys glareolus Τρωκτικό: Αpodemus flavicollis – A.agrarius

Vapalahti O, Lancet Infect Dis 2003

ΜΕΤΑΔΟΣΗ ΤΩΝ ΙΩΝ HANTA Μόλυνσητρωκτικών

Αποβολήιούμεσίελο,ούρα&κόπρανα(aerosol)

Μόλυνσηανθρώπου Εισπνοήαερολύματος

Μέσωβλεννογόνωνήλύσηςδέρματος(εκκρίσεις,δήγμα)

Πιθανώςαπόμολυσμένονερόήτροφή.

ΟΧΙαποαρθρόποδα!!

14

Κλινική εικόνα HFRS

Επώαση2‐3εβδομάδεςΕμπύρετοστάδιομεμυαλγία(3‐4ημ.) Πυρετός,κεφαλαλγία,μυαλγία,ανορεξία,ναυτία,έμετοι Φωτοφοβία,διαταραχήόρασης(μυωπία) Ερυθρότητα(flushing) προσώπου, τραχήλου,φάρυγγα

Πετέχειες,περικογχικόοίδημα‐ οσφυαλγία ΔΕΠ,λευκωματουρία,ίζημαούρων, αιματουρία

Υποτασικόστάδιο– shock (ώρες‐ 2ημέρες) Ταχυκαρδία,έντονηλευκοκυττάρωση,θρομβοπενία,Ht, ισοσθενουρία,αύξησηκρεατινίνης,πτώσηGFR

Λευκωματουρία:(έως12g/d) – 25% νεφρωσικόσύνδρομο

Ολιγουρικόστάδιο(διάμεσηςνεφρίτιδα,3–10 ημ)– αιμοκάθαρση20‐40% Επίτασηαιμορραγικώνεκδηλώσεων

Πολυουρικόστάδιο‐ ανάρρωση.

Σημείωση:Σταβαλκάνιαπροεξάρχειηνεφρικήβλάβημελιγότερααιμορραγικάστοιχεία.

Διαφορές Puumala/Dobrava/Hantaan/Seoul Dobrava/Hantaan/Seoul

σημαντική αιμορραγία

μέτριααζωθαιμία σοβαρήπρωτεϊνουρία

τριχοειδικήπνευμονικήδιαφυγή

βαρειά μυοσίτιδα σημαντικούβαθμούεπιπεφυκίτιδα

Θνητότητα1‐15%

Puumala

Ηπια αιμορραγία Ηπια αζωθαιμία Ήπιαωςσοβαρή

πρωτεϊνουρία Θνητότητα>1%

Πνευμονικό σύνδρομο από hanta

ΗΠΑ

Αιφνίδια έναρξη

πυρετός μυαλγίες, γαστρεντερικές

διαταραχές

Μετά από 3‐4 ημέρες, βήχας, δύσπνοια, ταχυκαρδία υπόταση

ARDS, .40% θνητότητα

Source: Dr. L. Ketai via CDC

15

Pulmonary syndrome & Hanta virus Sin-Nombre

Ηπια πρωτεΪνουρία >40% καρδιογενήςκαταπληξία (HCPS)

σοβαρήπνευμονικήδιαφυγήμεμηκαρδιογενές πνευμονικόοίδημα

Μυοσίτιδα,επιπεφυκίτιδα:σπάνια

Θνητότητα>40%

New York,Andes Bayou

Ηπιες αιμορραγικέςεκδηλώσεις

Μικρότερηθνητότητα

Ποιά είναι η θνητότητα του Sin Nombre virus ( SNV) ;

1. 1-5%

2. 5-10%

3. 20-30%

4. >40%

5. 80‐90%

16

1η ορολογικήαπόδειξητο1981(Lee HW, Antoniadis A. Lancet 1981) 1η ορολογικάδιαπιστωμένηνόσησητο1982(Antoniadis A,JID 1984)

1982-2001: 210περιπτώσεις ΚυρίωςΙούλιος‐Αύγουστος(θερισμός) συνήθωςιόςDobrava* ( Apodemus flavicollis‐yellow necked mouse)– σπανιότερα

Puumala ΑντισώματασεApodemus flavicollis έως14%(Νευροκόπι) Αγρότες,κτηνοτρόφοι,ξυλοκόποι,κυνηγοί,στρατιωτικοί ΕπιπολασμόςαντισωμάτωνBΔΕλλάδα4% (0‐14%) Πίνδος,Ροδόπη(80%) Α/Γ3/1,μέσηηλικία36έτη(11‐71) Μέσηθνητότητασενοσηλευόμενους9% Κυρίωςσποραδικά

•Nemirov K, Vapalahti O, Papa A, J Med Virol 2003•Papa A, Emerg Infect Dis 2000

Εργαστηριακή διάγνωση hanta-ιών Κυτταροκαλλιέργιες ΟρολογικόςέλεγχοςIgM, IgG αντισωμάτων PCR στηνπρώιμηφάσηιαιαμίας Συνδυασμένηανίχνευσηαντιγόνων>ενόςιούHanta

( Puumala+Dobrova + Hantaan) .ΔεδομένουότιοιιοίαυτοίσυνυπάρχουνσεευρείεςγεωγραφικέςπεριοχέςτηςΕυρασίαςκαιδενπαρουσιάζουνισχυρέςδιασταυρούμενεςαντιδράσειςμεταξύτους,ηταυτόχρονηανίχνευσήτουςαυξάνειτηνδιαγνωστικήευαισθησίατηςμεθόδου.

Journal of Virological Methods 108 (2003) 117/122

ΤαχείαΥποστηρικτικήαγωγή Αντιμετώπισηνεφρικήςανεπάρκειας‐αιμοκάθαρση Ισοζύγιουγρώνηλεκτρολυτών Ρυθμιση καρδιακήςλειτουργίας Αναπνευστικήυποστήριξη Ribavirin ενδοφλεβίωςσε HFRS

Θεραπεία hantavirus fever.

17

Ribavirin

Έγκαιρηδιάγνωση– απομόνωση– ατομικήπροστασία(PPE)

Υποστηρικτικάμέτρα Υγρά,ινότροπα,αντιμετώπισηβακτ. επιλοιμώξεων,υποκατάστασηπαραγόντωνπήξης&αιμοπεταλίων,

αντιμετώπισηΔΕΠ

Ribavirin για10ημ.(CCHF, HFRS, Lassa, AHF, BHF) ΕΦέγχυση:load 32 mg/kg,συνέχεια 16 mg/kg /6 h για 4 ημ.&

8 mg/kg / 6‐8 h για 6 ημ.

Crimean-Congo fever

CCHF – μετάδοση Reservoirs: ζώα

αιγοπρόβατα, βοοειδή

πουλιά

Σιωπηλοί υγιείς « φορείς» εκτός από τη

στρουθοκάμηλο η οποία νοσεί

Η μετάδοση γινεται με διάφορους

τρόπους

Αρθρόποδα (Hyalomma spp.)

εκκρίσεις ή άμεση επαφή με μολυσμένο ζώο

Μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο μέσω

βιολογικών υγρών

WHO Jan 2013

18

Νοσοκομειακή μετάδοση Επιδημία CCHF σενοσοκομείοτουΣουδάνλόγωέλλειψηςμέτρωνυγιεινήςκαιελέγχουλοιμώξεων

Μετάδοσηστοεργαστήριο‐βιοασφάλειοεπιπέδου4

Aradaib I, Emerg Infect Dis 2010

Παθογένεια CCHF στον άνθρωπο

Life circle of CCHF

Whitehouse C, Antiviral Res 2004

19

CRIMEAN CONGO HEMORRHAGIC FEVER

Worldwide CCHF Epidemiology

CCHF - Ελλάδα Πρώτηορολογικήένδειξητο1976– εργαστηριακήμόλυνση

ΣτέλεχοςΑΡ‐92 ΚρότωναςRhipicephalus bursa

Αntoniadis A, Casals J, Am J Trop Med Hyg 1982Maltezou HC, IJID 2009

20

CCHF - Ελλάδα

ΜίαθανατηφόροςπερίπτωσηστηνΕλλάδα– 2008

Γυναίκα46ετώναγρότηςστηνπεριοχήτηςΚομοτηνής

ΣτέλεχοςτουιούίδιομεαυτάτηςυπόλοιπηςΒαλκανικής(Βουλγαρία,Αλβανία, Kόσοβο)αλλάδιαφορετικόαπότοΑΡ‐92

Papa A. Eurosurveillance 2008

Papa A., Clin Microb Infect 2009

Five prefectures in northeastern Greece (inset), showing locations of personswho were immunoglobulin G–positive for Crimean-Congo hemorrhagic fever virus (solidcircles), 2008–2009. Size of circle indicates number of persons with positive test results ineach location. Pappa A, Emerg Infect Dis 2011

. Crimean-Congo hemorrhagic fever: seroprevalence and risk factors among humans in Achaia, western Greece.Sargianou M, et al Int J Infect Dis. 2013 Dec;17(12):e1160The overall seroprevalence was 3.4%, -significant differences among municipalities. An agro-pastoral occupation, contact with sheep and goats, former tick bite, increasing age, and living at an altitude of ≥400 m, on specific land cover types, were significantly associated with CCHFV seropositivity.

Sidira P ert al. Seroepidemiological study of Crimean Gongo Haemorrhagoic fever Greece 2009-2010 CMI 2012;18: E16. 1160 human sera: the e overall seroprevalence was 4.2%, with significant differences among prefectures, ranging from 0 to 27.5%.

21

CCHF – Κλινικά δεδομένα

Κλινικήεικόνα Επώαση:1‐5ημέρες Προ‐αιμορραγικόστάδιο 3(1‐7)ημέρες Πυρετός,ρίγος,κεφαλαλγία,μυαλγίες,κοιλιακόάλγος,έμετοι,διάρροιες,υπεραιμίαπροσώπου,επιπεφυκίτις

Αιμορραγικόστάδιο 2‐3ημέρες Αιματέμεση,μέλαινα,αιματουρία,αιμόπτυση,επίσταξη,πετέχειες–εκχυμώσεις,ουλορραγία,μητρορραγία,ηπατοσπληνομεγαλία

Εγκεφαλικήαιμορραγία,καταπληξία,πολυοργανικήανεπάρκεια Θνητότητα:10‐50%

Ανάρρωση

Ergönül O, Lancet Infect Dis 2006; 6: 203–14

Crimean-Congo haemorrhagic fever

CCHF – Διάγνωση

Εργαστηριακά Λευκοπενία– θρομβοπενία(100%) Τρανσαμινασαιμία ΑύξησηPT, aPTT,CPK, LDH - DIC

Διάγνωση Ορολογικόςέλεγχος (ELISA, IFA) RT-nested PCR, real time PCR

Απομόνωσητουιού (BSL4) – κυτταροκαλλιέργεια Ag capture assay

Εργαστήριο Αναφοράς ΠΟΥ: WHO Collaborative Center for Research and Reference on Arboviruses and Hemorrhagic Fever Viruses, 1ST Department of Microbiology, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki

22

Πορεία CCHF

Ταχείαεξέλιξη• Στοτέλος1ης εβδομάδαςβελτίωσηή προθανάτιακατάσταση

Θνητότητα:30‐50%(3‐80%)

ΚΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ (5 πρώτες ημέρες) 90% θνητότητα• Αιμοπετάλια <20.000 μl

• SGOT >200 U/L, SGPT >150 U/L ( ή > 700 και >900)

• aPTT >60sec, Ινωδογόνο <110 mg/dL

• ( Λευκοκυττάρωση >10.000/μl )

• ΔΕΠ, αιματέμεση, μέλαινα, διαταραχή επιπέδου συνείδησης • Χαμηλός τίτλος αντισωμάτων.•Υψηλό ιικό φορτίο πχ > 108 c/ml Swanepoel R, et al. Am J Trop Med Hyg 1987

Papa A, CMI 2009

Saksida A, Clin Vacc Immunol 2010

CCHF – Θεραπεία

Συμπτωματικήαγωγή (μεταγγίσεις,FFP)

Ριμπαβιρίνη Θεραπευτικά Προφύλαξημετάαπόέκθεση

Yπεράνοσηγ‐σφαιρίνη;Μονοκλωνικάαντισώματα;

Θνητότητα:9‐50%

Keshtkar-Jahromi M, Antiviral Res 2011

Ribavirin

Έγκαιρηδιάγνωση– απομόνωση– ατομικήπροστασία(PPE)

Υποστηρικτικάμέτρα Υγρά,ινότροπα,αντιμετώπισηβακτ. επιλοιμώξεων,υποκατάστασηπαραγόντωνπήξης&αιμοπεταλίων,

αντιμετώπισηΔΕΠ

Ribavirin για10ημ.(CCHF, HFRS, Lassa, AHF, BHF) ΕΦέγχυση:load 32 mg/kg,συνέχεια 16 mg/kg /6 h για 4 ημ.&

8 mg/kg / 6‐8 h για 6 ημ.

23

Πότε χορηγείται ριβαμπιρίνη σε VHF;1. Σελοίμωξηαπό HFRS . Στηναρχικήφάσητης

λοίμωξηςκαιενδοφλεβίωςμειώνεισημαντικάτηθνητότητααπότηνόσο.

2. ΣελοίμωξηαπόΗPS.Γιατονίδιολόγοόπωςστηνερώτηση1.

3. ΣεCCHF οπωπσδήποτεδιότιομειώνεισημαντικάτηθνητότητα

4. Σε λοίμωξηαπόEbola & Marbourg μειώνειτηθνητότητα.

PIMΠΑΒΙΡΙΝΗ ΣΕ CCHF

Άγνωστοςτρόποςδράσης Αποτελεσματικήin vitro (1989)

21 μελέτεςμέτριαςποιότητας

ΜίαRCT (Koksal I, J Clin Virol 2010): όχιδιαφοράσεεπιβίωση

Case-control study (Bodur H, J Clin Virol 2010 ): όχιδιαφοράσεεπιβίωση

Οιμελέτεςπαρατήρησηςδείχνουνμείωσηθνητότηταςκατά44%

Απαιτείταιπρώιμηχορήγηση Δοσολογία:αρχικήδόση30mg/kg iv

15 mg/kg x 4 x 4 ημέρες

7,5 mg/kg x 3 x 6 ημέρες

Soares-Weiser K, BMC Infect Dis 2010 Keshtkar-Jahromi, Antiviral Res 2011Ergonul O, CID 2004 Vorou R, Curr Opin Infect Dis 2007

ποια απάντηση είναι σωστή σχετικά με τους ιούς

Puumala/Dobrova/ Korean;

1. Νεφρικήπροσβολήμέτριαςήμεγαλύτερηςβαρύτητας

2. Αναπνευστικήανεπάρκεια3. Καρδιογενής καταπληξία4. Θνητότητα30%

24

Η PCR σε VHF ανιχνεύεται

1. Πρωιμα,εντόςτωνπρώτωνημερώναπότην

έναρξητωνσυμπτωμάτωντηςνόσου

2. Οψιμα μετάαπό15ημέρες

3. Καμίααπάντησηδενείναισωστή.

CCHF – Προφύλαξη

Ενδημικήπεριοχή:αποφυγή/απομάκρυνσηκροτώνων,στολές,γάντια,απωθητικά

Νοσοκομείο:μέτραεπαφήςαπομόνωσηπροφύλαξημεribavirin μετάπαρεντερικήέκθεση

ΕιδοποίησηΚΕΕΛΠΝΟκαιΕΕνοσοκομείου ΔείγματασεΚέντροΑναφοράς

Maltezou H, IJID 2009Ergonul O, Lancet Infect Dis 2006

ΥΠΟΨΙΑ CCHF – ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ

Συμπτωματολογία: πυρετός,μυαλγίες,αιμορραγικήδιάθεση

Ιστορικό: ενδημικήπεριοχή,δραστηριότητεςστηνύπαιθρο,

ιστορικόδήγματοςκρότωνα,έκθεσησεπιθανάμολυσμένοζώο Εργαστηριακά:λευκοπενία,θρομβοπενία,τρανσαμινασαιμία,CPK-αιμία

Προφυλακτικάμέτρα

Διαφορικήδιάγνωση Επιβεβαίωση: PCR, ELISA

Θεραπεία: υποστηρικτικάμέτρα,ribavirin

Παρακολούθηση αιματολογικώνκαιβιοχημικώνδεικτώνεπί14ημέρεςμετάαπόέκθεσηυγειονομικών

Ergonul O, Lancet Infect Dis 2006

25

Αιμορραγικός πυρετός του Κονγκό / της Κριμαίας

Κλινική περιγραφήΝόσος με προοδευτική έναρξη, που εκδηλώνεται με υψηλό πυρετό, ρίγη,μυαλγίες, ναυτία, ανορεξία, εμέτους, κεφαλαλγία, οσφυαλγία. Μπορεί ναακολουθήσουν αιμορραγικές εκδηλώσεις.

Εργαστηριακά κριτήρια για τη διάγνωση· Απομόνωση του ιού.· Ανίχνευση νουκλεϊνικού οξέος του ιού (CCHF)· Θετικός ορολογικός έλεγχος (συνήθως εμφανίζεται αργά στην πορεία τηςνόσου).

Κατάταξη του κρούσματοςΠιθανόΚρούσμα με συμβατή κλινική εικόνα, το οποίο έχει επιδημιολογική σύνδεση.ΕπιβεβαιωμένοΚρούσμα με συμβατή κλινική εικόνα, το οποίο έχει επιβεβαιωθεί εργαστηριακά.

ΚΕΕΛΠΝΟ – ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΡΟΥΣΜΑΤΟΣ (2011)

∆ελτίου ∆ήλωσηςΛοιμώδους Νοσήματος

ΥΠΟΠΤΟ ΚΡΟΥΣΜΑ VHF(Συμβατή συμπτωματολογία, επιδημιολ. ιστορικό, αιμορ. εκδηλώσεις)

Απομόνωση – Χρήση PEP – Ενημέρωση ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ.

Αποστολή αίματος σε Κέντρο Αναφοράς για αντισώματα και PCR

Έλεγχος και για άλλα παθογόνα (π.χ. ρικέτσιες)

• Έναρξη Ribavirin (+? δοξυκυκλίνη ή άλλο αντιβιοτικό;)

• Υποστηρικτική αγωγή (υγρά, πλάσμα, αιμοπετάλια, ινότροπα, υποστήριξη αναπνοής).

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ

26

Η Leptospira είναι:

A. Αερόβιο, Gram(+)

B. Αναερόβιο, Gram(+)

C. Αερόβιο, Gram(‐)

D. Αναερόβιο, Gram(‐)

Υπάρχουν μη παθογόνα στελέχη Leptospira:

A. ΣΩΣΤΟ

B. ΛΑΘΟΣ

27

Η Leptospira, όπως και άλλες σπειροχαίτες, δεν μπορεί να καλλιεργηθεί:

A. ΣΩΣΤΟ

B. ΛΑΘΟΣ

Ανήκει σττην τάξη Spirochetales Κινητό ραβδίο (0,1 x 6‐12 μm) με μυτερά άκρα. Το ένα ή και τα δύο άκρα κάμπτονται και σχηματίζουν άγκιστρο Κινούνται μέσω της περιστροφής δύο ενδοκυτταρίων μαστιγίων Οι λεπτόσπειρες περιβάλλονται από την κυτταροπλασματική

μεμβράνη και ένα κυτταρικό τοίχωμα από πεπτιδογλυκάνη που είναι στενά συνδεδεμένα και καλύπτονται από μια εξωτερική μεμβράνη

Είναι ορατές με μικροσκόπηση σκοτεινού πεδίου χωρίς χρώση Στη χρώση κατά Gram είναι αρνητικές Yποχρεωτικά αερόβιες με ιδανική θερμοκρασία ανάπτυξης 28‐30°C Παράγουν καταλάση και οξειδάση Μπορεί να καλλιεργηθεί σε ειδικά θρεπτικά υλικά με χρόνο

ανάπτυξης 2‐12 εβδομάδες

Scanning electron micrograph x60.000

Mandell, Douglas & Bennett’s Principles & Practice of Infectious Diseases 7th Ed, 2010

28

Παραδοσιακά ταξινομείται σε δύο είδη• Leptospira interrogans: ανθρώπινο παθογόνο • Leptospira biflexa: σαπροφυτικό είδος

Ορολογική ταξινόμηση: 24 οροομάδες και 250 ορότυποι με βάση τα αντιγόνα του επιφανειακού λιποπολυσακχαρίτη

Γενετική ταξινόμηση (DNA hybridization analysis): 19 είδη• 13 παθογόνονα είδη: L. interrogans, L. borgpetersenii, L.

santarosai, L. noguchii, L. weilli, L. kirschneri και L. Alexanderi –αιτιολογικοί παράγοντες λεπτοσπείρωσης

• 6 σαπροφυτικά είδη

Φυλογενετική ανάλυση των γονιδίων του 16S rRNA: 3 ομάδες ειδών: παθογόνα, σαπροφυτικά και ενδιάμεσα

Future Microbiol. 2010;5:1413–1425, Curr Opin Infect Dis 2007;20:284–292


29

Ποιο από τα παρακάτω ΔΕΝ είναι σωστό:A. Η λεπτοσπείρωση απαντάται στο μεγαλύτερο

μέρος της γηςB. Η λεπτοσπείρωση προσβάλλει άτομα με

συγκεκριμένα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά ή ιστορικό έκθεσης

C. Η λεπτοσπείρωση δεν απαντάται σε αστικές περιοχές

D. Στην Ελλάδα αναφέρονται περίπου 20 περιπτώσεις λεπτοσπείρωσης ετησίως

Η λεπτοσπείρωση μπορεί να μεταδωθεί με κατάποση μολυσμένου ύδατος:

A. ΣΩΣΤΟ

B. ΛΑΘΟΣ

Παγκόσμια κατανομή• Ελλιπή επιδημιολογικά δεδομένα• Πιθανώς αποτελεί τη συχνότερη ζωονόσοπαγκοσμίως

Προσβάλλει άγρια και κατοικίδια ζώα Δεξαμενή: Βοοειδή, άλογα, ελάφια, τρωκτικά, αλεπού, θαλάσσια θηλαστικά, γάτα, μαρσιποφόρα, βάτραχος Διαβιβαστής (Vector): Κανένας Αγωγός (Vehicle): Νερό, έδαφος, επαφή με ούρα Περίοδος επώασης: 7 – 12 ημ (2‐ 26 ημ)

Tropical Infectious Diseases, Guerrant et al, 3rd Ed, 2011

30

Ο άνθρωπος μολύνεται είτε: • από άμεση επαφή με μολυσμένα ζώα • ή –συχνότερα‐ από έμμεση επαφή με έδαφος ή νερό

μολυσμένο από ζώα που φέρουν το παθογόνο

Μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο: εξαιρετικά σπάνια –ο άνθρωπος αποτελεί τελικό ξενιστή για τη λεπτόσπειρα

Οι λεπτόσπειρες επιβιώνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα στους νεφρούς μολυσμένων ζώων τα οποία δεν νοσούν

Ετήσια διακύμανση – αύξηση κατά την εποχή των βροχών και του μουσώνα.

Αναφέρεται συλλοίμωξη με ρικετσιώσεις (O. tsutsugamusi– Scrub typhus), δάγγειο και ελονοσία



http://web.gideononline.com/

31

Clin Microbiol Infect 2011; 17: 494–501

Στην Ελλάδα απαντώνται κυρίως οι ορότυποι LeptospiraIcterohaemorrhagiae και Australis.

Η κύρια δεξαμενή της λοίμωξης είναι τα σκυλιά.• Ο συχνότερος ορότυπος στα σκυλιά είναι η L. Interrogans

Copenhageni.• 11.8% των ζώων των αγροκτημάτων είναι οροθετικά και οι

συχνότεροι ορότυπου είναι οι Australis, Copenhageni καιBratislava.

• Η L. interrogans ορότυπος Pomona περιορίζεται στα βοοειδή και τις αίγες.

Σημαντική επιδημία:• 1931 – Επιδημία με 31 κρούσματα σε εστιατόριο: αποδόθηκε

σε μόλυνση του πόσιμου νερού από ούρα αρουραίων.

Geogr Med Suppl 1989;3:29‐39, Vet Rec 2003;153:146‐8..

http://web.gideononline.com/

32

Ορισμένα επαγγέλματα• Αγρότες, εργάτες υπονόμων/καθαριότητας, κτηνίατρο• Δεδομένα από τις ΗΠΑ δείχνουν ότι ~30% των ασθενών με λεπτοσπείρωση έχουν «επαγγελματική» έκθεση

Άτομα που ζουν σε ενδημικές περιοχές και έρχονται σε επαφή με μολυσμένα ύδατα (κολύμβηση κλπ) Άτομα με κακές συνθήκες διαβίωσης Άτομα που συμμετέχουν σε ορισμένες ψυχαγωγικές /

αθλητικές δραστηριότητες• Κολύμβηση σε γλυκό νερό, κανώ, πεζοπορία σε δάση κλπ• Eco‐challenge, Borneo 2000• Springfield Triathlon 1998


304 athletes – 189 contacted

Jungle trekking, prolonged swimming and kayaking (both in fresh and ocean water), spelunking (caving), climbing, and mountain biking.

Case definition in 80 (42%)

Serological confirmation in 20 pts (>10%)

No case of severe disease

Emerg Infect Dis 2003;9:702‐8

Επιδημική καμπύλη

33

Lancet Infect Dis 2003;3:757‐771

Ψόφιος αρουραίος !

Andaman hemorrhagic feverCanefield feverCanicola feverField feverFish handler's diseaseFort Bragg feverJapanese autumnal fever

Mud feverPre‐tibial feverRat feverRice field feverSwamp feverSwineherd diseaseWeil's disease

www.gideononline.com

34

Ποιούς από τους παρακάτω παθογενετικούς μηχανισμούς ΔΕΝ χρησιμοποιεί η λεπτόσπειρα;

A. Λιποπολυσακχαρίτης (ενδοτοξίνη)

B. Παραγωγή αιμολυτικών τοξινών

C. Πρωτεΐνες προσκόλλησης

D. Παραγωγή λυτικών ενζύμων

Είσοδος στον οργανισμό από το δέρμα (εκδορές, τραύματα), τους βλεννογόνους τους επιπεφυκότες ή από εισπνοή αερολύματος• Η κατάποση μολυσμένου νερού από λίμνη έχει ταυτοποιηθεί σαν

παράγοντας κινδύνου σε μια επιδημία (Springfield Triathlon 1998)• Η σημαντικότερη πύλη εισόδου σε αυτή την περίπτωση είναι πιθανώς

ο βλεννογόνος του στόματος παρά ο εντερικός σωλήνας

Μετά την είσοδο γίνεται ταχεία αιματογενής διασπορά και ιστική διείσδυση με προσβολή ακόμα και του ΚΝΣ και του υδατοειδούς υγρού του οφθαλμού

Οι λεπτοσπειρες προκαλούν μια συστηματική αγγειίτιδα με αποτέλεσμα αγγειακή βλάβη που οδηγεί σε πνευμονική αιμορραγία, ισχαιμία του νεφρικού φλοιού, νέκρωση των επιθηλιακών κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων και καταστροφή της αρχιτεκτονικής του ήπατος με ή χωρίς νέκρωση


35

Κινητικότητα Προσκόλληση και χημειοταξία Επιφανειακές πρωτεΐνες Εκκριτικές πρωτεΐνες Λιποπολυσακχαρίτης

Τα γονίδια κινητικότητας και χημειοταξίας της L. interrogans, του T. pallidum και της B. burgdorferi είναι σε μεγάλο βαθμό συντηρημένα μεταξύ των ειδών αυτών

• Γονιδιακή ανάλυση έδειξε ότι το σύστημα χημειοταξίας της L. interrogans είναι περισσότερο περίπλοκο από αυτών του T. pallidum ή της B. burgdorferi

Curr Opin Infect Dis 2007;20:284–292, Scand J Immunol. 2011;73:408–419

Η διείσδυση των λεπτοσπείρων στους ιστούς σχετιζεται με την παθογονικότητά τους Οι λεπτόσπειρες μπορούν να εισέλθουν σε φαγοκύτταρα αλλά και σε μη φαγοκύτταρα• Άγνωστος μηχανισμός εισόδου στα κύτταρα

Οι επιφανειακές πρωτεΐνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην προσκόλληση και την ιστική διείσδυση Οι πρωτεΐνες Lig διαμεσολαβούν για την σύνδεση με τη φιμπρονεκτίνη, το ινοδωγόνο, τη λαμινίνη και άλλες πρωτεΐνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας


36

Οι λεπτόσπειρες χρησιμοποιούν σε μεγάλη έκταση τις επιφανειακές τους πρωτεΐνες κατά τη λοίμωξη (διαφορική έκφραση)

LipL32: συντηρημένη μεταξύ των οροτύπων.• Αποτελεί κύριο στόχο της ανθρώπινης ανοσολογικής απόκρισης • Πυροδοτεί φλεγμονώδη αντίδραση στα κύτταρα του εγγύς

εσπειραμένου σωληναρίου του νεφρού μέσω του NF‐κB και του TLR2

Lig: πρώιμα αντιγόνα – η ανίχνευση IgM αντισωμάτων έναντι αυτών μπορεί να βοηθήσει στην έγκαιρη διάγνωση

Len A: συνδέεται με τον παράγοντα Η (ρυθμιστική πρωτεΐνη του συμπληρώματος) και μπορεί να σχετίζεται με την ικανότητα ανοσολογικής διαφυγής


Παραγωγή αιμολυτικών τοξινών με αποτέλεσμα άμεση ιστική βλάβη• Αιμολυσίνη

• Σφιγγομυελινάση

• Φωσφολιπάση

• Πρωτεΐνες που σχηματίζουν πόρους

Γενωμική ανάλυση υπέδειξε ότι οι λεπτοσπειρες μπορεί να εκκρίνουν και άλλες πρωτεΐνες όπως πρωτεάσες και κολλαγενάσες – άγνωστος παθογενετικός ρόλος


Παρόμοια σύνθεση με τον LPS των άλλων Gram(‐)αλλά με μικρότερη ενδοτοξινική δράση

Στα ποντίκια ο LPS της λεπτόσπειρας αναγνωρίζεται και από τον TLR2 και από τον TLR4 με αποτέλεσμα έλεγχο της λοίμωξης

Στον άνθρωπο ο LPs της λεπτόσπειρας αναγνωρίζεται από τον TLR2 σε αντίθεση με τους LPS των Gram(‐)που αναγνωρίζονται από τον TLR4• Διαφορετική σύνθεση του Λιπιδίου Α του LPS

Ο ανθρώπινος TLR4 δεν αναγνωρίζει καλά τον LPS με αποτέλεσμα ευπάθεια των ανθρώπων στη λοίμωξης


37

Φυσική ανοσία: μέσω της ενεργοποίησης της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος• Μη παθογόνες λεπτόσπειρες φονεύονται σε λίγα λεπτά από τον ορό

φυσιολογικών ατόμων• Οι παθογόνες λεπτόσπειρες παρουσιάζουν αντίσταση στη δράση του

συμπληρώματος

Επίκτητη ανοσία (εξωκυττάρια παθογόνα): παραγωγή αντισωμάτων και ενεργοποιήση της κλασσικής οδού του συμπληρώματος• Αντισώματα έναντι LPS• Οψονινοποίηση της λεπτόσπειρας και φαγοκυττάρωση από τα ουδετερόφιλα

και τα μακροφάγα• Παθητική ανοσοποίηση με μονοκλωνικά ή πολυκλωνικά anti‐LPS αντισώματα

παρέχει προστασία από τη νόσο

Ο ρόλος της κυτταρικής ανοσίας έναντι της λεπτόσπειρας είναι ασαφής

Scand J Immunol. 2011;73:408–419, J Infect Dis. 2013; Online October 26, 2013

Αναστολή της δράσης του παράγοντα Η του συμπληρώματος

Παραγωγή πρωτεασών που διασπούν πρωτεΐνες του συμπληρώματος

Scand J Immunol. 2011;73:408–419, J Infect Dis. 2013; Online October 26, 2013

38

Ποια από τις παρακάτω κλινικές εκδηλώσεις είναι συχνότερη στη λεπτοσπείρωση;

A. Κεφαλαλγία

B. Ίκτερος

C. Υπεραιμία επιπεφυκότων

D. Μυαλγία

Η νεφρική προσβολή στη λεπτοσπείρωση οφείλεται σε:

A. Οξεία σπειραματονεφρίτιδα

B. Διάμεση και σωληναριακή νεφρίτιδα

C. Αγγειίτιδα των τοξοειδών νεφρικών αρτηριών

D. Ραβδομυόλυση

Οι λεπτόσπειρες αποβάλλονται στα ούρα των πασχόντων:

A. Την πρώτη εβδομάδα της νόσου

B. Μετά την πρώτη εβδομάδα της νόσου

C. Δεν αποβάλλονται λεπτόσπειρες – η νεφρική βλάβη οφείλεται σε ανοσολογικό μηχανισμό

D. Αποβάλλονται χρονίως αλλά μόνο σε άτομα που δεν έχουν λάβει θεραπεία

39

Σε ποίο ποσοστό οι ασθενείς με λεπτοσπείρωση μπορεί να έχουν συλλοίμωξη με ρικέτσιες:

A. Δεν αναφέρονται περιπτώσεις συλλοίμωξης

B. 1%

C. 10%

D. 20%

Εξαιρετικά ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων και βαρύτητας• Άγνωστος (πιθανώς μεγάλος) αριθμός υποκλινικών νοσήσεων• 90% των κλινικών περιπτώσεων: αυτοπεριοριζόμενο

συστηματικό νόσημα• 10% των κλινικών περιπτώσεων: βαρύ, δυνητικά θανατηφόρο

νόσημα με συνδυασμό νεφρικής ανεπάρκειας, ηπατικής ανεπάρκειας, πνευμονίτιδα και αιμορραγική διάθεση

Δύο φάσεις ‐ «σηψαιμική» και «άνοση»: Η διάκριση των δύο αυτών φάσεων δεν είναι πάντα σαφής• Πολλές φορές οι ασθενείς προσέρχονται με την έναρξη της

δεύτερης φάσης της νόσου

Χρόνος επώασης 10 ημέρες (5‐14)

35

35,5

36

36,5

37

37,5

38

38,5

39

39,5

0 5 10 15 20 25 30

Θερ

μοκρ

ασία

Ημέρα νόσου

Θερμομετρικό διάγραμμα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΕΙΣ ΑΠΚ

ΕΞΑΝΘΗΜΑ

S. A. 38 ετών

40

Λεπτόσπειρες στο αίμα, ΚΝΣ και ιστούς Διάρκεια 5‐7 ημέρες Ψηλός πυρετός (39‐40°C), ρίγος, φρίκια, κεφαλαλγία Υπεραιμία επιπεφυκότων (χωρίς έκκριμα) ‐

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΗ Ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος (εικόνα

οξείας κοιλίας) Βήχας, φαρυγγίτιδα Προκνημιαίο κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα ‐ ΣΠΑΝΙΟ Μυαλγίες (ιδιαίτερα στις γαστροκνημίες και την οσφυϊκή

χώρα) Λεμφαδενοπάθεια, ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία

Hunter’s Tropical Medicine

41

Λεπτόσπειρες στα ούρα Διάρκεια 4‐30 ημέρες Άσηπτη μηνιγγίτιδα: κύριο χαρακτηριστικό της άνοσης φάσης (80% των

ασθενών)• Λεμφοκυτταρική πλειοκυττάρωση (<500/mL), μέτρια αύξηση λευκώματος και

φυσιολογική γλυκόζη• Σε ενδημικές περιοχές η λεπτοσπείρωση αποτελεί σημαντικό αίτιο άσηπτης

μηνιγγίτιδας• Νευρολογικές επιπλοκές όπως κώμα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ημιπληγία,

εγκάρσια μυελίτιδα ή Guillain‐ Barre συμβαίνουν σπάνια.

Ίκτερος Νεφρική ανεπάρκεια Καρδιακές αρρυθμίες Πνευμονική προσβολή Οφθαλμικός πόνος, ραγοειδίτιδα

Η χαρακτηριστικότερη μορφή σοβαρής νόσου στην άνοση φάση Περίπου 10% των κλινικών περιπτώσεων λεπτοσπείρωσης Διαταραχή νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας

• Η βαρύτητα της ηπατικής δυσλειτουργίας είναι δυσανάλογη με τα παθολογοανατομικά ευρήματα

• Η χολερυθρίνη μπορεί να φθάσει μέχρι 80 mg/dl• Ήπια αύξηση των τρανσαμινασών (<200 U/L)

Διαταραχή επιπέδου συνειδήσεως Υπόταση – κυκλοφορική ανεπάρκεια Αρρυθμίες Αιμορραγική πνευμονίτιδα Θνητότητα 5‐40%


42

Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9:111‐121

Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9:111‐121


43


0

5

10

15

20

25

30

35

1 6 11 16 21

Χολερυθρίνη (mg/dL)

Ημέρα νοσηλείας

Ολική Χολερυθρίνη

Άμεσος Χολερυθρίνη

0

50

100

150

200

250

1 6 11 16 21

AST/A

LT (U/L)


AST

ALT

0

1

2

3

4

5

6

7

0

50

100

150

200

250

300

350

1 6 11 16 21

Κρεα

τινίνη

(mg/dL)

Ουρία (mg/dL)


Ουρία

Κρεατινίνη

0

50

100

150

200

250

300

1 6 11 16 21

Αιμοπετάλια (x103/Μ

l)


Αιμοπετάλια

S. A. 38 ετών

Μη ολιγουρική νεφρική ανεπάρκεια στο 40‐60% των ασθενών. Αν δεν αντιμετωπισθεί γίνεται ολιγουρική.• Συνήθως BUN<100 mg/dL, Creatinine: 2‐8 mg/dL• 45% των ασθενών είχαν υποκαλιαιμία. Υπερκαλιαιμία: σπάνια

Παθοφυσιολογία: διαταραχή επαναρρόφησης Na με απώλεια Na+

και K+

Οξεία διάμεση νεφρίτιδα• Μικτό φλεγμονώδες σωληναριακό και διάμεσο διήθημα από

λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα, μακροφάγα και πολυμορφοπύρηνα

• Εστίες σωληναριακής νέκρωσης• Σε σπάνιες περιπτώσεις: σπειραματονεφρίτιδα από

ανοσοσυμπλέγματα

Μακροσκοπικά οι νεφροί είναι διογκωμένοι και κίτρινη με διατεταμένα φλοιώδη αιμοφόρα αγγεία

Braz J Infect Dis 2008;12:248‐252.

44


Χρώση αργύρου Ανοσοϊστοχημική χρώση

Παρουσία λεπτοσπείρων στα νεφρικά σωληνάρια

35 ασθενείς με οξεία νεφρική βλάβη από λεπτοσπείρωση• 11% ολιγουρία, 49% χρειάστηκαν αιμοκάθαρση

Παρακολούθηση μέχρι 6 μήνες μετά την έξοδός τους από το νοσοκομείο

Παράμετροι: CrCl, FENa, FEK, πρωτεϊνουρία, pH ούρων, ωσμωτικότητα ούρων/πλάσματος (U/Posm)

Όλες οι νεφρικές παράμετροι ήταν φυσιολογικές στους 6 μήνες εκτός από την U/Posm η οποία ήταν χαμηλή

Η πρόγνωση ήταν ανεξάρτητη από τη βαρύτητα της ΟΝΑ (Cr> ή <5 mg/dL)

Nephron Clin Pract 2004;98:c8–c14

20‐70% των ασθενών εμφανίζουν συμπτώματα από το αναπνευστικό: • Βήχας, • Αιμόπτυση, • Δύσπνοια, • Πλευριτικό άλγος

Ελληνικά δεδομένα: 28.5% (35/123) των ασθενών είχαν σημεία ή συμπτώματα από το αναπνευστικό στη διάρκεια της νόσου τους• ARDS (8 ασθενείς), MODS (6), Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια (6)• Αιμόπτυση, δύσπνοια στους υπόλοιπους• >50% παθολογική α/α θώρακος: αμφοτερόπλευρα βρογχοκυψελιδικά

διηθήματα• Θνητότητα ασθενών με πνευμονική προσβολή: 20% vs 3,4% για

ασθενείς χωρίς πνευμονική προσβολή (p<0,01)

Lung. 2011;189:1–9, Lung. 2005;183:283–289, Emerg Infect Dis. 2009;15:834‐5

45

Α/α θώρακος: • Προσβολή των κάτω λοβών και της περιφέρειας του πνεύμονα

• Μικροοζώδεις σκιάσεις που συρρέουν προς μεγαλύτερες περιοχές πύκνωσης (“snowflake‐like small patchy lesions”)

HRCT• Αμφοτερόπλευρη εικόνα θολής υάλου• Κυψελιδικά και διάμεσα διηθήματα• Μικρές υπεζοκωτικές συλλογές• “Crazy‐paving” pattern

Am J Roentgenol. 1989;152: 955‐959, Lung. 2011;189:1–9

Κατά την εισαγωγή 12 ώρες αργότερα

Neth J Med 2012;70:215‐221

Lung. 2011;189:1–9

46

Παρουσία ακεραίων λεπτοσπείρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα των πνευμονικών τριχοειδών άμεση βλαβη από τις λεπτόσπειρες ή τα τοξικά τους προϊόντα

Η πνευμονική αιμορραγία συνδυάζεται με εναπόθεση ανοσοσφαιρίνης και συμπληρώματοςο στα κυψελιδικά διαγράγματα

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη: αμφιλεγόμενος ρόλος

Medeiros et al: “the involvement of blood vessels in leptospirosis must be understood as a sepsis‐like diffuse process of endothelial activation/damage rather than a classical systemic vasculitis”

Lung 2011;189:1–9, Acta Tropica 2010;115:155–162

Κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που συνδέονταν με ορολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση λεπτοσπείρωσης στη διάρκεια μιας επιδημίας (Case‐control study, Taiwan 2005):• Αιμορραγική διάθεση (odds ratio [OR], 10; 95% CI, 1.1‐90.8)• Μυαλγία (OR, 8.0; 95% CI, 1.4‐45.8)• Αμφοτερόπλευρη διόγκωση νεφρών (OR, 7.5; 95% CI, 2.5‐22.7)• Στείρα πυουρία (OR, 6.3; 95% CI, 1.4‐27.8)• Υποκαλιαιμία (OR, 5.0; 95% CI, 1.1‐22.3)• Θρομβοπενία (OR, 4.8; 95% CI, 1.1‐21.1)

J Nephrol. 2005 Jan‐Feb;18(1):45‐53.

Clin Infect Dis 2001;33:1834–41

47

Διαταραχή επιπέδου συνείδησης: ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας θανάτου

Ηλικία >40 ετών Οξεία νεφρική ανεπάρκεια

48

Ποιο από τα παρακάτω ΔΕΝ είναι σωστό για την άμεση μικροσκόπηση σκοτεινού πεδίου για τη διάγνωση της λεπτοσπείρωσης;

A. Είναι χρήσιμη για ταχεία διάγνωση

B. Δεν απαιτεί ιδιαίτερη εργαστηριακή υποδομή

C. Έχει υψηλή ειδικότητα

D. Έχει χαμηλη ευαισθησία

Ποια από τις παρακάτω μεθόδους δίνει το αποτέλεσμα ταχύτερα;

A. Microscopic agglutination assay

B. PCR

C. Ανίχνευση αντισωμάτων με ELISA

D. Lateral flow immunochromatography

49

Άμεση επισκόπηση του μικροοργανισμού Καλλιέργεια αίματος, ούρων, ΕΝΥ

• Ειδικά καλλιεργητικά υλικά – μακρός χρόνος επώασης (2‐12 εβδομάδες) ΜΑΤ (Microscopic agglutination test)

• Σε εργαστήρια αναφοράς• Χρειάζεται ζωντανό αντιγόνο από διάφορους οροτύπους• Απαιτεί μεγάλη εμπειρία στην εκτέλεση και στην ερμηνεία του

Ανίχνευση αντισωμάτων με ELISA• Ανιχνεύει αντισώματα από την 5η ημέρα• Ευαισθησία μόνο 70%

PCR• Σε ερευνητικά εργαστήρια• Δύσκολη η διάκριση παθογόνων από μη παθογόνα στελέχη Leptospira

Curr Opin Infect Dis 2007;20:284–292

Οι λεπτόσπειρες μπορούν να αναδειχθούν με άμεση μικροσκόπηση σκοτεινού πεδίου αίματος, ούρων και ΕΝΥ.• Χρήσιμη εξέταση για πρώιμη διάγνωση

Χαμηλή ευαισθησία (40%): απαιτούνται περίπου 104 λεπτόσπειρες/mlώστε να υπάρχει μία ανά οπτικό πεδίο

Χαμηλή ειδικότητα (61%): ψευδώς θετικά αποτελέσματα από νημάτια ινικής ή άλλων πρωτεϊνών και artifacts

Το αποτέλεσμα επηρεάζεται από το χρόνο συλλογής και την εμπειρία του προσωπικού του εργαστηρίου• Οι λεπτόσπειρες στο αίμα μπορούν να αναδειχθούν μόνο τις πρώτες ημέρες

της νόσου

Τα αποτελέσματα πρέπει να επιβεβαιώνονται και με άλλη εργαστηριακή μέθοδο

Εκτός από μικροσκόπηση σκοτεινού πεδίου μπορεί να γίνει απλή μικροσκόπηση μετά από κατάλληλες χρώσεις ή ανοσοφθορισμός, κυρίως σε δείγματα ιστών

Expert Rev. Clin. Immunol. 2013;9:263–280, Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011;9:111–121WHO. Human leptospirosis : guidance for diagnosis, surveillance and control, 2003

Οι λεπτόσπειρες μπορούν να καλλιεργηθούν από το αίμα, το ΕΝΥ, τα ούρα και τους ιστούς• Τα ούρα είναι το καταλληλότερο υλικό για καλλιέργεια• Οι καλλιέργειες επωάζονται στους 30° C και ελέγχονται περιοδικά με

μικροσκόπηση σκοτεινού πεδίου• Οι καλλιέργειες πρέπει να επωάζονται μέχρι 13 εβδομάδες

Για την καλλιέργεια αίματος, εμβολιάζονται λίγες σταγόνες αίματος σε 5‐10 ml κατάλληλου καλλιεργητικού υλικού (EMJH medium ήmodified Korthof medium)• Οι λεπτόσπειρες μπορούν να καλλιεργηθούν από ηπαρινισμένο δείγμα

ολικού αίματος αποθηκευμένο σε θερμοκρασία περιβάλλοντος για 100 ημέρες

Για την καλλιέργεια ούρων τα ούρα πρέπει να εμβολιάζονται εντός 2 ωρών από την ούρηση – οι λεπτοσπειρες δεν επιβιώνουν σε όξινα ούρα

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ: αργή ανάπτυξη, ανάγκη για ειδικά καλλιεργητικά υλικά, σχετικά χαμηλή ευαισθησία


50

Ορολογική δοκιμασία αναφοράς Αραιωμένα δείγματα ορού του ασθενούς αναμιγνύονται με

καλλιεργήματα λεπτόσπειρας 1:1 και επωάζονται για 2‐4 ώρες στους 30°C Το μίγμα εξετάζεται με μικροσκόπηση σκοτεινού πεδίου για συγκόλληση Αποτέλεσμα: Η υψηλότερη αραίωση για την οποία διαπιστώνεται

συγκολληση 50% σε σύγκριση με το δείγμα ελέγχου Ανιχνεύει IgM και IgG αντισώματα WHO: Συνιστάται να περιλαμβάνονται λεπόσπειρες (αντιγόνα) 19

οροτύπων από 16 οροομάδες• Ο ορότυπος με τον υψηλότερο τίτλο θεωρείται ότι είναι αυτός που προκαλεί

τη νόσο ΑΛΛΑ…• Δεν υπάρχει ικανοποιητική συσχέτιση μεταξύ του οροτύπου που προκύπτει

από την ΜΑΤ και του οροτύπου καλλιεργημάτων ασθενών


Απαιτούνται ζεύγη δειγμάτων ορών (κατά τη νόσηση και στην ανάνηψη)• Δύσκολη η τεκμηρίωση της διάγνωσης με ένα δείγμα

Διάγνωση: Ορομετατροπή με 4πλασιασμό του τίτλου• Σε ενδημικές περιοχές ένας τίτλος >1:400 ‐1:800 αποτελεί ισχυρή ένδειξη

λοίμωξης σε συνδυασμό με την κλινική εικόνα• Σε μη ενδημικές περιοχές οι αντίστοιχοι τίτλοι είναι 1:100 – 1:200

Αναφερόμενη ευαισθησία 92% και ειδικότητα 95%• Χαμηλότερη ευαισθησία στην οξεία φάση

Διασταυρούμενες αντιδράσεις σε σύφιλη, υπόστροφο πυρετό, νόσο Lyme, ιογενή ηπατίτιδα, HIV, Legionella και αυτοάνοσα νοσήματα

Προτυποποιοημένη μέθοδος αλλά χρονοβόρα• Απαιτεί την διατήρηση panel καλλιεργειών λεπτόσπειρας


Slide agglutination test (SAT): η αντίδραση γίνεται πάνω σε πλακιδιο. • Διαβάζεται με γυμνό μάτι με άμεσο φωτισμό σε σκοτεινό

υπόστρωμα• 4 κατηγορίες συγκόλλησης• Αντίστοιχης ευαισθησίας με την ΜΑΤ (!)

Latex agglutination test (LAT): σφαιρίδια 1 μm εμποτισμένα με αντιγόνα λεπτόσπειρας• Διαβάζεται με γυμνό μάτι σε 2 min• Υποκειμενικότητα στην ερμηνεία χαμηλού βαθμού

συγκόλλησης

Expert Rev. Clin. Immunol. 2013;9:263–280

51

Βασίζεται στη μεθοδολογία ELISA Συνήθως χρησιμοποιείται αντιγόνο Leptospira biflexa ορότυπος Patoc το

οποίο είναι ειδικό για το γένος (genus‐specific)• Έχουν χρησιμοποιηθεί και ανασυνδυασμένα αντιγόνα επιφανειακών

πρωτεϊνών (LipL32, Lig): ικανοποιητική ευαισθησία και ειδικότητα• Lig immunoblot: πρώιμη διάγνωση.

Ανιχνεύουν IgM και IgG αντισώματα Χαμηλή ευαισθησία στην αρχική οξεία φάση – καλύτερη απόδοση μετά

τη 10η ημέρα της νόσου Πιθανώς χαμηλότερη διαγνωστική αξία σε ενδημικές περιοχές

• Παραμονή των IgM αντισωμάτων για μεγάλο διάστημα• Συχνές επαναλοιμώξεις από λεπτόσπειρα• Διασταυρούμενες αντιδράσεις με άλλους λοιμώδεις παράγοντες

Expert Rev. Clin. Immunol. 2013;9:263–280, Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011;9:111–121

Antihuman IgM /IgGαντισώματα επισημασμέναμε χρυσό πάνω σε ταινίες νιτροκυτταρίνης Δείγμα: ορός, πλάσμα ή

αίμα Η απάντηση διαβάζεται σε 10‐20 min Παρόμοια ευαισθησία και

ειδικότητα με την ELISA

Έχει χρησιμοποιηθεί σε δείγματα αίματος, ούρων, ΕΝΥ και ιστών

Διάφορα γονίδια‐ στόχοι: genus‐specific Η συμβατική και η real‐time PCR είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για την πρώιμη διάγνωση

LAMP (Loop‐mediated isothermal amplification): κατάλληλη για περιοχές με έλλειψη πόρων – διαβάζεται με γυμνό μάτι. • Ικανοποιητική ευαισθησία – χαμηλή ειδικότητα

Am J Trop Med Hyg. 2011;84:614‐20

52

Μετα‐ανάλυση 4 διαγνωστικών μελετών που αξιολογησε 5 διαγνωστικές δοκιμασίες σε 1652 ασθενείς με πιθανή λεπτοσπείρωση

Οι δοκιμασίες ήταν καλλιέργεια αίματος, ΜΑΤ, δοκιμασία ανοσοφθορισμού, lateral flow, και PCR του γονιδίου του 16S rRNA

Τα εκτιμώμενα διαγνωστικά χαρακτηριστικά ήταν:• Ανοσοφθορισμός: ευαισθησία 45,5 (64.7) %, ειδικότητα 96,8 (95.2) %

• Lateral flow ευαισθησία 85,6 (87.6) %, ειδικότητα 96,2 (70.5) %

• PCR ευαισθησία 52,7 (55.5) %, ειδικότητα 97,2 (82.5)%

Χρησιμοποιώντας Bayesian latent class μετα‐ανάλυση και υποθέτωντας ότι η δοκιμασία αναφοράς είναι ατελής• Μικρή μείωση της ευαισθησίας και αύξηση της ειδικότητας δοκιμασία

ανοσοφθορισμού, lateral flow, και PCR

• Αιμοκαλλιέργεια + ΜΑΤ ευαισθησία 55.5% και ειδικότητα 98.8%

Clin Infect Dis. 2012;55:322‐31

Ποιο είναι το αντιβιοτικό εκλογής στη σοβαρή λεπτοσπείρωση;

A. Αζιθρομυκίνη

B. Πενικιλλίνη G

C. Δοξυκυκλίνη

D. Σιπροφλοξασίνη

53

Ποιο από τα παρακάτω αντιβιοτικά ΔΕΝ χρησιμοποιείται στη σοβαρή λεπτοσπείρωση;

A. Αζιθρομυκίνη

B. Στρεπτομυκίνη

C. Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη

D. Κεφτριαξόνη

Στους ασθενείς με HIV και λεπτοσπείρωση ποιο από τα παρακάτω είναι σωστό;A. Η κλινική εικόνα και η βαρύτητα είναι ίδια με τους

υπόλοιπους ασθενείςB. Υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα νεφρικής

προσβολής, ειδικά για όσους λαμβάνουν ART που περιέχει tenofovir

C. Συνιστάται συνδυασμός αντιβιοτικώνD. Υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα αποτυχίας της

θεραπείας

Οι πενικιλλίνες, οι τετρακυκλίνες, η χλωραμφαινικόλη και η ερυθρομυκίνη είναι δραστικές έναντι της λεπτόσπειρας in vitro και σε ζωϊκά μοντέλα

Δεν έχει τεκμηριωθεί το όφελος των αντιβιοτικών στην ήπια νόσο μια και περισσότερες λομώξεις από λεπτόσπειρα είναι αυτοπεριοριζόμενες.

Αν ο ασθενής πάσχει τόσο ώστε να επισκεφθεί ιατρό, η θεραπεία πρέπει να αρχίζει το συντομότερο δυνατόν, • Ανάλογα με την κλινική πιθανότητα και πριν επιβεβαιωθεί η

διάγνωση

54


Penicillin G iv vs placebo για βαριά νόσο (RCT, 42 ασθενείς)• αποτελεσματικότερη από το placebo για όλους τους δείκτες

κλινικής έκβασης• Πυρετός: διπλάσια διάρκεια στην ομάδα placebo• Αύξηση κρεατινίνης: τριπλάσια διάρκεια στην ομάδα placebo• Μείωση διάρκειας νοσηλείας και λεπτοσπειρουρίας

Doxycycline po vs placebo : για ήπιας ή μέτριας βαρύτητας νόσο (RCT, 29 ασθενείς)• Μειώνει τη διάρκεια του πυρετού κατά δύο ημέρες • Βελτιώνει τα συμπτώματα (κακουχία, μυαλγία, κεφαλαλγία) • Εμποδίζει την αποβολή Leptospira στα ούρα

Ann Intern Med 1984;100:696‐8, Lancet 1988;1:433‐5

Ceftriaxone vs Penicillin G για σοβαρή νόσο (RCT, 173 ασθενείς)• Δεν υπήρχαν διαφορές στη διάρκεια του πυρετού (κύριο

καταληκτικό σημείο), στη διάρκεια των οργανικών δυσλειτουργιών και στη θνητότητα

• Ceftriaxone: ευκολότερη χορήγηση (X1) και ευρύτερο φάσμα

Cefotaxime vs Doxycycline vs Penicillin G για σοβαρή νόσο (RCT, 264 ασθενείς)• Δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων ως προς τη

διάρκεια του πυρετού, τη διάρκεια νοσηλείας και τη θνητότητα• ~10% των ασθενών είχαν ταυτόχρονα και ρικετσίωση !

Πλεονεκτεί η χορήγηση δοξυκυκλίνης

Clin Infect Dis 2003; 36:1507‐13, Clin Infect Dis 2004; 39:1417‐24

55

Μακρολίδες: Υπάρχουν κλινικά δεδομένα για την αζιθρομυκίνη – εξίσου αποτελεσματική με τη δοξυκυκλίνη για ήπια‐ μέτριας βαρύτητας νόσο

Φθοριοκινολόνες: Δεδομένα in vitro και από ζωϊκά μοντέλα – δραστικές έναντι της Leptospira

Αμινογλυκοσίδες: Η στρεπτομυκίνη αποτελεί θεραπεία πρώτης γραμμής στην Ιαπωνία• Νεφροτοξικότητα;

Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:3259‐63, Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:2646–8, J Postgrad Med. 2005;51:201‐4.

Δεν φαίνεται να υπάρχουν διαφορές μεταξύ των διαφόρων αντιμικροβιακών

Πιθανώς τεκμηριώνεται υπεροχή των αντιμικροβιακώνέναντι του placebo στη διάρκεια της κλινικής νόσου (μείωση κατά δύο ημέρες)

Μικρός αριθμός μελετών Μεθοδολογικά προβλήματα

• Υψηλή πιθανότητα σφάλματος (bias) στις κλινικές μελέτες που αναλύθηκαν – η ένταξη γινόταν με βάση την κλινική εικόνα πιθανής λεπτοσπείρωσης

• Προβλήματα με την απόκρυψη (blinding)

Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD008264.

10 κλινικές μελέτες (στην Cochrane Reviewυπήρχαν 7)

• Περιλαμβάνει επιπλέον 2 μελέτες του 1956 και 1958 και μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη του 2000.

Συμπεράσματα παρόμοια με την Cochrane Review

Int J Prev Med 2013;4:501‐10

56

“Clinical investigators in the field of leptospirosis have made a mountain out of a molehill regarding the question of whether acute leptospirosis should be treated. Even in Barbados, where a previous study of penicillin treatment

for acute leptospirosis suggested limited benefit, clinicians continue to use antimicrobial treatment to treat

confirmed and clinically suspected cases. With the landmark study of Panaphut et al. [3], it is clear that

severe leptospirosis should be treated with antimicrobial therapy, and that clinical trials of new antibiotics for the treatment of severe leptospirosis in the future must use either penicillin or ceftriaxone (and not placebo) as the

comparator.”

Clin Infect Dis 2003;36:1514‐5

Η εμπειρική χορήγηση δοξυκυκλίνης αποτελεί την οικονομικότερη και αποτελεσματικότερη στρατηγική

Η χαμηλή ευαισθησία των διαγνωστικών δοκιμασιών τις καθιστά οικονομικά αναποτελεσματικές

Σε πλαίσιο περιορισμού των αντιβιοτικών η δοκιμασία Latex φαινεται να είναι η αποτελεσματικότερη στρατηγική

Η εμπειρική χορήγηση δοξυκυκλίνης αποτελεί την οικονομικότερη και αποτελεσματικότερη στρατηγική

Η χαμηλή ευαισθησία των διαγνωστικών δοκιμασιών τις καθιστά οικονομικά αναποτελεσματικές

Σε πλαίσιο περιορισμού των αντιβιοτικών η δοκιμασία Latex φαινεται να είναι η αποτελεσματικότερη στρατηγική

PLoS Negl Trop Dis 2010;4:e610

Decision Model

PLoS ONE 2013;8:e59266

57

Παιδιά: Θεραπευτική αντιμετώπιση αντίστοιχη με αυτή των ενηλίκων• Να αποφεύγεται η χορήγηση δοξυκυκλίνης σε παιδιά <8 ετών• Σε παιδιά <8 ετών με σοβαρή αλλεργία στην πενικιλλίνη συνιστάται

αζιθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη

Έγκυοι: Υψηλός κίνδυνος αυτόματης αποβολής (>50%) ή νεογνού με ενεργό νόσο• Θεραπεία: Πενικιλλίνη ή Κεφτριαξόνη ή Αζιθρομυκίνη. Αντενδείκνυται

η Δοξυκυκλίνη

HIV: υπάρχουν λίγα δεδομένα αλλά δεν φαίνεται να υπάρχουν κλινικές διαφορές μεταξύ HIV(+) και HIV(‐) ασθενών με λεπτοσπείρωση

UptoDate 21.2 (2013)

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας

Μάθημα 17 Δεκεμβρίου 2013 · Μάθημα ο 17 Δεκεμβρίου 2013 ......

Documents

Transcript of Μάθημα 17 Δεκεμβρίου 2013 · Μάθημα ο 17 Δεκεμβρίου 2013 ......