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Organische Chemie 1 (529-0221-00), Teil 10F. Diederich, C. Thilgen, ETH Zürich

December 7, 2010

3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile3.6.1 Allgemeines3.6.2 Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies3.6.3 Zur Spaltung von β-Dicarbonylverbindungen3.6.4 Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-

Reaktion, Strecker-Synthese).3.6.5 Reaktionen zwischen Ketonen und

Carbonsäurederivaten3.6.6 Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und

Dieckmann-Kondensation)3.6.7 Michael-Addition und Robinson-Anellierung

3.7 Umsetzung von Ketonen mit Phosphor- und Schwefel-Yliden3.7.1 Allgemeines3.7.2 Wittig-Reaktion

4 Tabellenanhang

Inhaltsverzeichnis

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/aldoladdition_aehnliche_reaktionen.vlu.html

Zwölfte Vorlesung Herbst 2010: Inhalt

• Malonestersynthese, Acetessigestersynthese

• Aldolreaktion und Aldolkondensation

• Gekreuzte Aldolreaktionen

• Stereochemie der Aldolreaktionen

• Mannich-Reaktion

• Strecker-Synthese

• Perkin-Kondensation

• Knoevenagel-Kondensation

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Alkylierung von 1,3-Dicarbonylverbindungen

Synthetische Vorteile der 1,3-Dicarbonylverbindungen:

• H-Atome an C(2) wesentlich saurer als bei Monocarbonylverbindungen

(pKa ≈ 11-13) Einsatz von rel. schwachen, billigen Basen (NaOH,NaOEt, ...) in protischen LM (H2O, EtOH, ...)!

• Grosser Aciditätsunterschied zwischen C(2) und C(2’) [Δ(pKa) ≈ 8-12]

kein Regioselektivitäts-Problem bei der Enolatbildung!

• Grössere Stabilität der intermediären Enolate geringereReaktivität gegenüber H2O, O2, CO2; Lösungen stabiler bei R.T.

• Ausgangsverbindungen oft zu geringem Preis kommerziell erhältlich!• Aktivierende 2. Carbonylgruppe kann leicht aus dem Endprodukt

entfernt werden!

Malonsäurediethylester, DiethylmalonatDiethylpropan-1,3-dioat

pKa = 12.7 Malonestersynthese

Acetessigsäureethylester, AcetessigesterEthyl-3-oxobutanoatpKa = 11 Acetessigestersynthese

Malonester-Synthese

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Malonester-Synthese

Malonester-Synthese: Beispiel

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Acetessigester-Synthese


Bsp. Säure-

spaltung

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Bsp. fürKetonspaltung

http://www.chemie.uni-regensburg.de/Organische_Chemie/Didaktik/Keusch/D-Phase_Transfer_Catalysis-d.htmAd PTC:

Aldolreaktion und Aldolkondensation

Aldoladdition

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Aldole und verwandte Verbindungen

• Aldol = ”Aldehyd-Alkohol”; allgemeiner:

β-Hydroxycarbonylverbindung

• Aldolreaktion = Selbstkondensation von Aldehyden

und Ketonen; sauer (Auftreten eines Enols) oder

basisch (Auftreten eines Enolats) katalysiert

• Oft können 1,3-bifunktionelle Verbindungen über

eine Aldolreaktion hergestellt werden

• Akzeptorkomponenten (reagieren als Elektrophile):

i.d.R. Aldehyde und Ketone

• Donorkomponenten (reagieren als Nukleophile)

Beispiele:

Selbstkondensation von Acetaldehyd

d[Aldol]dt

= k1[Aldehyd][OH–] und k2 >> k1 (allg. bei Aldehyden)

(Crotonaldehyd: carcinogen, Verbrennungsprodukt von Benzin, Holz, Zigaretten,erstickend wirkende, übelriechende Flüssigkeit)

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Crotonaldehyd Sorbinsäure E 200

• Vorkommen: Vogelbeeren (Sorbus aucuparia), Preiselbeeren

• Verwendung als Konservierungsmittel, besonders in Formder gut wasserlösl. K- und Ca-Salze (gegen Schimmelpilz,Bakterienbefall)

• Konservierung von Backwaren, Käse, Wurst, Fleisch, Fisch,Getränken, Obst …

• Wird durch den Fettsäureabbau im Körper "entsorgt"

Sorbinsäure (E 200)

http://www.chm.bris.ac.uk/webprojects2001/ghumra/antimicro.htm

Me

O

Crotonaldehyd Knoevenagel-Kondensation

!, – CO2

Me

COOH

Sorbinsäure E 200

NH3

CH2(COOH)2

Selbstkondensation von Aceton

d[Aldol]dt

= k2[Aceton]2[OH–] mit k2 << k1 (allg. bei Ketonen)

Ketone: langsamere Reaktion in Folge sterischer Hinderung; C=O wenigerelektrophil als in Aldehyden; Globalgleichgewicht ungünstig („auf der linkenSeite”); Ketone werden überwiegend als Donorkomponenten eingesetzt.

k–1

k1

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Diacetonalkohol -Herstellung mittels Soxhlet-Extraktion

BaO

Aceton

Diacetonalkohol (sammelt sich im Kolben an)

Vinylogieprinzip

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Vinylogieprinzip

Ein „Dienolat”

Kondensation von Aceton zu Mesitylen

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Gekreuzte Aldolreaktionen

• Problematik: i.d.R. können beide Komponenten als Donoren undAkzeptoren reagieren komplexe Produktgemische

• In der Folge werden mögliche Lösungen für selektive Kreuz-Aldolisierungen vorgestellt:

Claisen-Schmidt-Reaktion: nur 1 der beiden Komponenten istenolisierbar ( Donor); die andere kann nur als Akzeptor fungieren

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/aldoladdition_aehnliche_reaktionen.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/gek_aldol/gek_aldol_ur.vscml.html


Claisen-Schmidt

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Unter kinetisch kontrollierten Bedingungen wird zunächst quantitativdas Enolat einer Komponente erzeugt (Donorkomponente), anschl.wird die Akzeptorkomponente zugegeben und nach der erforderl.Reaktionszeit wird sauer aufgearbeitet


Verwendung von Enaminen, Silylenolethern usw. als Donorkomponenten

Mukaiyama-Aldol-Reaktion

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Intramolekularegekreuzte Aldol-reaktionen verlaufenoft selektiv


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Nitroaldol-Reaktion (Henry-Reaktion). Nitroverbindung kann nur alsDonor reagieren und ist i.d.R. die sauerste Komponente

H3C NO2Ph H

O

PhNO2

PhNH2

OH

PhNO2

OH

NitromethanpKa = 10.2

+1) NaOH, EtOH

2) H3O

Fe/H

*2-Aminoalkohole,Verw. z.B. als chirale Ligandenin Übergangsmetallkatalysatoren

– H2O

*

Mannich-Reaktion

• Carl Mannich, 8.3.1877 (Breslau [Wroclaw]) - 5.3.1947.• Leitung des Pharmazeutischen Instituts in Berlin-Dahlem von

1902 (Gründung) - 1943.• Mannich-Reaktion: C. Mannich, W. Krosche, Arch. Pharm.

1912, 250, 647.

Akzeptor-Komponente = Iminium-Ion (besseres Elektrophil als Aldehyd);dieses wird oft aus 2° Amin + Formaldehyd in situ her gestellt, oder es

wird das käuflicheEschenmoser-Salzeingesetzt.

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Mannich-Reaktion

Tropinon-Synthese (Robinson & Schöpf, 1917)

• Weitere Donorkomponenten (neben Enolen): Enamine,

Silylenolether, Phenole [≡ Enole!], elektronenreiche

Aromaten („Aminoalkylierung”, z.B. mit Indolen [≡ Enamine])

Mannich-Reaktion in der Alkaloid-Biogenese

Weitere „Mannich”-Alkaloide:Salsola kali (Kali-Salzkraut) blutdruckregulierend

krampflösende Wirkungauf glatte Muskulatur

NH

MeO

HO

HO

MeO

N

MeO

MeO

MeO

MeO

NH

NHNH

N

Reticulin

Eleagnin Harman

Papaverin

⇔ Pictet-Spengler-Synthese

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Strecker-Synthese

• Adolf Friedrich Ludwig Strecker, 21.10.1822 (Darmstadt) - 7.11.1871.• Justus-von-Liebig-Schüler (Gießen). Er synthetisierte Alanin ausgehend

von Acetaldehyd, NH3 und HCN. 25 Jahre später entwickelte EmilErlenmeyer diese Reaktion zu einer allgemeinen Darstellungsmethode fürα-Aminosäuren.

• Strecker-Synthese: A. Strecker, Ann. Chem. 1850, 75, 27.

Akzeptor = Iminiumsalz (aus Aldehyd + NH3 bzw. NH4Cl) Donor = CN–

Produkt = racemische α-Aminosäure

Keton-Enolate + Carbonsäurederivate

• Ketone + Ester + Base (1 Äquivalent erforderlich) C-

Acylierung des Keton-Enolats

• Vorteile gegenüber Kreuz-Aldol-Reaktion:

Chemospezifische Bildung des Keton-Enolats (Donor-

Komponente) [pKa(Keton) ≈ 20; pKa(Ester) ≈ 25]

Primärprodukt = β-Diketon (vinyloge Carbonsäure!). Als

sauerste Verbindung im Gemisch [pKa(β-Diketon) ≈ 11] wird sie

sogleich deprotoniert und dadurch dem Gleichgewicht

entzogen (vgl. Claisen-Kondensation!).

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Keton-Enolate + Carbonsäurederivate

Perkin-Kondensation

• Sir William Henry Perkin, 12.3.1838 (South London) - 14.7.1907• Schüler von August Wilhelm von Hofmann• Perkin-Reaktion: W. H. Perkin, J. Chem. Soc. 1868, 21, 53.• Zufällige Entdeckung des Mauveins (1856) bei der beabsichtigten

Herstellung von Chinin ( Behandlung von Malaria) durch Oxidationvon Allyltoluidin.

• Korrekte Struktur von Mauvein: J. Chem. Soc., Perkin 1 1994, 5.

Dunkelvioletter Farbstoff, sehr lichtecht und stabil

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Perkin-Kondensation

Umkehrung von Donor-Komponente ( Carbonsäurederivat)

und Akzeptor-Komponente ( Aldehyd oder Keton) durch

Anwendung von „Tricks” [s. auch folgende Seiten]

Perkin-Kondensation

Wahrscheinlicher Mechanismus:

Acyl-Transfer zumstabileren Produkt

O

O O

AcO

– AcOH

O

O OPh H

O

O Ph

O O O

O O

O Ph

O

O O

O Ph

O

HOAcOH O

O Ph

O

OH O

O Ph

O

H

– AcOHOH

O Ph

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Cumarin-Synthese nach Perkin

• 1868 benutzte Perkin die Perkin-Kondensation zur erstensynthetischen Herstellung von Cumarin

• Cumarin wurde erstmals im Jahre 1822 aus Tonkabohnen isoliert.Kumarú, commaru [karib. Sprachen Galibi, Tupi ] = Tonkabohnenbaum

• Cumarin verleiht frischem Heu und getrocknetem Waldmeister seineneigentümlichen angenehm würzigen Geruch.

• Duftstoff (Parfümerie) und Aromastoff. Vorsicht: mässig toxischeVerbindung kann in entspr. Mengen Leber- u. Nierenschädigungenhervorrufen!

• Die Cumarinderivate Phenprocoumon (Marcoumar, Roche) und Warfarinwerden in der Medizin als Antikoagulantien (Blutgerinnungshemmer)eingesetzt.

• Cumarin-Derivate als Rodentizide (v.a. Bekämpfung von Ratten): hoheDosierung tödliche innere Blutungen.

• Cumarin-Derivate fluoreszieren z.T. sehr stark effektive Farbstoffe inFarbstofflasern; optische Aufheller.

CHO

OH

+ 2 Ac2ONaOAc

O O

HOAc+ + H2O

Knoevenagel-Kondensation

• Carbonsäurederivat ist doppelt aktiviert (z.B. Malonester,Cyanessigester, Nitroessigester) und fungiert ausschliesslich alsDonor-Komponente (pKa ≈ 10-12 vs pKa ≈ 17-20 für Aldehyd-oder Keton-Akzeptorkomponente).

• Als Basen (kat.) werden meist Amine verwendet• Bei Verwendung von Malonsäure + Amin schliesst sich gleich eine

Decarboxylierung an.

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Knoevenagel-Kondensation

• Emil Knoevenagel, 18.6.1865 (Hannover-Linden) - 11.8.1921

• Professor in Heidelberg• Knoevenagel-Reaktion: E. Knoevenagel,

Chem. Ber. 1898, 31, 2596

• Mit 2° Aminen verläuft die Knoevenagel-Kondensation über dasIminium-Ion als Elektrophil

ANHANG

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In-situ-Esterspaltung eines 1,3-Diketons

Schimmelpilzgifte (Mykotoxine)

Aflatoxine: thermoresistent und lagerungsstabil, gelbe Farbe.Von Aspergillus-Pilzen (Schimmelpilzen) gebildet.

• Mit am stärksten krebserregende (u. mutagene) Substanzen!!

• Verschiedene Nüsse wie Walnüsse und Erdnüsse, Pistazien, Mohn,Sesam, Getreide, Aprikosen- und Pfirsichkerne werden gern befallen

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Zur Stereochemie der Aldoladdition

diastereoselektiv


diastereoselektiv

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150 Jahre Mauvein (RSC-Feier, 2006)

• http://www.rsc.org/Chemsoc/Activities/Perkin/2006/index.html

• Industrielle Herstellung von Mauvein (erstersynthetischer Farbstoff Ausgangspunkt derFarbenindustrie und damit der chemischenIndustrie überhaupt).

• Im Zeitalter der industriellen Revolutionlöste diese Entwicklung grosse Fortschritteaus in der Medizin, Parfümerie, Fotografie,der Herstellung von Lebensmitteln,Explosivstoffen und anderen Produktenaus Steinkohlenteer. Sie leitet dieEntstehung von Industriegiganten wieBASF, Bayer, AGFA und ICI ein.

Celebrity Carol Vorderman posing in an authentic Victorian costume

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The ribbon on the badgeof office worn by the

President of the RoyalSociety of Chemistry isdyed with the original

dye mauveine.Mauve became highly fashionablewhen Queen Victoria wore it at theRoyal Exhibition in 1862. EmpressEugénie’s mauve gowns set off the‘mauve madness’ that swept across

Europe in the 1860s and Americaafter the Civil War.

Purple is also predominate in thewardrobe of the Pope and othermembers of the Roman Catholic

Church.In 1467, Pope Paul II introduced "Cardinal’s Purple" a scarlet colourextracted from the Kermes insect from which the English word crimsonderives [“Kermesschildlaus”, arab./pers. “kermes” = Scharlachbeeren ↔Karmin, Karmesin; later, after the discovery of America, a scarlet dye wasalso extracted from the cochineal insect ↔ cochenille]. It became the firstluxury dye of the Middle Ages bringing cardinals on to a level with kings.

150 Jahre Mauvein (RSC-Feier, 2006)

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