Sistemas compartimentalesSistemas compartimentales

Bioingeniería I

FIUNER

Organización

• Parte I

– Introducción: concepto de modelo

– Etapas de la modelización

– Modelos Compartimentales

– Modelos Poblacionales

– Modelos por Analogías

Objetivos

• Repasar las bases de la modelización.

• Distinguir las características de la

Modelización Compartimental

• Aplicar las etapas implicadas en el proceso

de modelización.

• Aprender a modelizar sistemas biológicos

de diferentes naturalezas.

• Analizar algunos ejemplos de modelos biológicos.

Modelos compartimentales

• Repaso

• Conceptos y definiciones.

• Etapas de la modelización en modelos

compartimentales

• Del modelo conceptual al físico

• Del modelo físico al matemático

• Ejemplos

• ¿Las poblaciones como compartimentos?

Clasificación de modelos

• De acuerdo a su forma:

–Conceptuales

–Diagramáticos

–Físicos

–Formales (matemáticos)

==

==

==

0,021

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

)();,...,,,(

NNNNN

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

⋮

Clasificación de modelos

De acuerdo a la estrategiade resolución del sistema

• Compartimentales

• Poblacionales

• Analogías

• Autómatas

– Determinísticos

– Probabilísticos

»Agentes

Cuándo usar una determinada

estrategia de modelización

Analogías• Existe un esquema físico sencillo del sistema a

modelizar

• Es factible y provechoso extrapolar la naturaleza

del sistema a un sistema análogo

– Objetivo: acceder de forma sencilla a las ecuaciones matemáticas del modelo

Cuándo usar una determinada

estrategia de modelización

Compartimental: – El sistema puede ser subdividido en un

conjunto acotado de subsistemas (variables

endógenas)

– Sistemas estables

– Existe una ley de cierre o conservación

Cuándo usar una determinada

estrategia de modelización

Poblacional

• Están en juego poblaciones o

especies:

– a nivel micro (células, virus, bacterias...)

– a nivel macro (individuos, plantas,

animales, etc.)

Cuándo usar una determinada

estrategia de modelizaciónAutómatas

• Sistema complejo conformado por subsistemas

elementales iguales o parecidos entre sí

• Subsistemas acoplados

• Subsistemas con un conjunto acotado de estados

Cuándo usar una determinada

estrategia de modelización

Agentes• Sistema complejo conformado por subsistemas

elementales iguales o parecidos entre sí

• Subsistemas acoplados

• Subsistemas con un conjunto acotado de estados

• Con pocos formalismos (pueden reproducirse,

morirse, etc..)

• Se mueven en espacios acotados

• Pueden evolucionar

Repaso

Definición alternativa de Modelo

• Modelo: una descripción de un sistema– Sistema: cualq. colección interrelacionada de objetos

• Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer

observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o

es ignorada (caja negra)

– Descripción: es una señal que puede ser decodificada

o interpretada por los humanos.

J.W. Haefner: “Modeling Biological Systems”, Springer, NY, 2005

Compartimental: Concepto

• Determinación de propiedades cuantificables (señales), a lo largo del

tiempo, en cada uno de los subsistemas(compartimentos) en los que se ha dividido conceptualmente el sistema en estudio.

• El concepto de sistema compartimental

tiene aplicación en una gran variedad de campos

Definiciones Compartimento...

• 1948: Sheppard estudia problemas de cinética química y define compartimento

como: “volumen fijo de material homogéneo”.

• Posteriormente: “Cantidad de algún

material que actúa cinéticamente, tanto

si estámezclado como si forma parte de una reacción química ó en transporte de material entre dos regiones.”

Compartimentodefinición actual

Región o volumen cuya

distribución de

sustancia o energía es

uniforme

I. Cantidad de un material en un espacio

físico.

II. Diferentes sustancias en un mismo

espacio físico.

Definiciones Compartimento...

x1

x2

x3

Compartimento: características

• Diferentes compartimentos pueden ser

diferentes sustancias, energías, materiales, etc.

• El transporte de flujo de uno a otro significa una transformación que no necesita estar acompañada de otro volumen, es decir, esta

transformación puede ocurrir en un mismo espacio físico.

• Existe una ley de conservación de alguna cantidad (masa, energía o cualquier otra entidad física).

Ejemplos

tejidosangre

lagunabosque

Farmacología Ecología

Otros: Cinética de

Reacciones Químicas,

Economía,

Física Nuclear, etc

x1 x2

Observación

• El problema de cinética de poblacionesparece estar en desacuerdo con nuestra

definición anterior, por eso es que se trata por separado.

No es homogéneo

No hay conservación

Enfoque Intuitivo

• Lo que sale debe ser igual a lo que entra

(por unidad de tiempo) � Conservación

• Lo que hizo al análisis compartimental

particularmente atractivo en ciencias físicas o

biológicas es su “intuitiva razonabilidad”.

kxi xj

kij

ji

φoi

φio

φoj

φjo

Enfoque Analítico...

• El modelo matemático al que arriban

los modelos compartimentales son

normalmente representados mediante

sistemas de ecuaciones diferenciales

ordinarias de primer orden.

Enfoque Analítico...

• La construcción del modelo matemático se

lleva a cabo en base a las relaciones entre las variables, que se obtienen a

partir de resultados experimentales, de

simplificaciones de estas relaciones o de

suposiciones.Parámetros

Etapas de la modelización

Sistema

real

Modelo Físico

(MF)

Modelo Físico

(MF)

Modelo Conceptual

(MC)

Modelo Conceptual

(MC)

Modelo Matemático

(MM)

Modelo Matemático

(MM)

Resolución o

Simulación

Resolución o

Simulación

Datos de la

simulación

Datos de la

simulación

????

disediseññoo

experimentalexperimental

predicción,

nuevas hipótesis e

investigaciones

MC → MF: sistemas catenarios

• Los compartimentos están conectados en

serie y cada compartimento intercambia

exclusivamente con el precedente y con el

siguiente

kxi xj

kij

ji

MC → MF: sistemas mamilares

• Un compartimento central (madre) estárodeado por compartimentos periféricos (hijos) que intercambian exclusivamente con el compartimento central

MC → MF: otras topologías

• Existe la posibilidad de diseñar topologías arbitrarias que se ajusten al problema bajo estudio…

MF → MM: ley de conservación

• Los sistemas compartimentales son

sistemas en los cuales la ley básica que los gobierna es la de la conservación de

una cantidad: masa, energía o cualquier

otra entidad física.

MF → MM: ecuaciones

• Los modelos compartimentales son

normalmente representados mediante

sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden.

• Tanto las constantes son no negativas

• Generan sistemas estables

==

==

==

0,021

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

)();,...,,,(

NNNNN

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

⋮

Resolución o Simulación

La resolución puede abordarse de distintas formas:

1. Utilizando autovalores y autovectores: Casos de entradas puntuales (i(t)=0, en t=0) o continuas constante (i(t)= i ).

2. Utilizando la transformada de Laplace:Cuando las entradas i(t) son variables en el tiempo.

3. Utilizando métodos de simulación numérica:Cuando los procedimientos 1 y 2 son difíciles de utilizar o se prefiere la simulación numérica.

4. Aplicación de fórmulas que dan la solución directa:

Obtenidas por algunos de los métodos anteriores, a sistemas que

cumplen determinadas condiciones.

Resolución por autovalores y autovectores

• El MM (lineal) con el que estamos tratando:

puede re-escribirse en forma matricial.

=++=

=++=

=++=

0,02211

0,202222221212

0,101112121111

)();(,...,

)();(,...,

)();(,...,

NNNNNNNNN

NN

NN

qtqtbqkqkqkdt

dq

qtqtbqkqkqkdt

dq

qtqtbqkqkqkdt

dq

⋮

• Como:

q'(t) = K q(t) + B(t)

• donde:

– K es la matriz (N x N) de los coeficientes de trasferencia {kij}, que los consideramos constantes.

– q(t)= {q1, q2, ...,qN}T es el vector columna que indica la variable en cada compartimento en función de t.

– B(t)= {b1(t), b2(t), ..., bN(t)}T es la vector columna

que indica las incorporaciones desde el exterior y las salidas al exterior desde cada compartimento.

Resolución por autovalores y autovectores

• La solución completa, o general, es la suma de la

solución del sistema homogéneo:

q'(t) = K q(t)

más la solución particular.

• Cuando los elementos de K son constantes, el

sistema admite soluciones de la forma:

q = v eαααα.t

siendo v el autovector y αααα los autovalores de

K.

Resolución por autovalores y autovectores

• Estos autovalores y el autovector de la

matriz K se obtienen a partir de la

solución de la siguiente ecuación:

|K - αααα I| v = 0

siendo I la matriz identidad.

Resolución por autovalores y autovectores

• La solución del sistema anterior (diferente de la

trivial v = 0) para el caso en que los αααα sean

reales y diferentes conduce a la solución general:

• donde c1, ..., cn , son constantes arbitrarias que

se determinan a partir de las condiciones

iniciales.

t

nn

t ncc

11 ev ...e v 1 αα ��++=q

Resolución por autovalores y autovectores

Ej.1: Sistema catenario elemental

2b1Q

a211

a02

(Q ) ( )

( ) ( )tqatqadt

dq

tqatdt

dq

202121

2

1211

1

−=

−=b

> >

Ej.1: Sistema catenario elemental

• Supongamos que:

– b1 =0,

– q1(0)=b1,

– q2(0)=0.

• entonces: ( )

2102

1212

11

)( )(

2102

21

aa

eebatq

ebtq

tata

ta

+−

−−=

=−−

−

( )

( ) ( )tqatqadt

dq

tqadt

dq

202121

2

121 1

1

−=

− + (Q )tb=

(Q )t

Ej.1: Sistema catenario elemental

2 4 6 8 10

0.2

0.4

0.6

0.8

1

q1 (t)

q2 (t)

(para b1=1 y a21 > a02)

2b1(t) a21

1a02

>>

−= ∑

∏Π

=

≠=

−−

=

n

jn

jii

ji

tk

j

n

j

n

kk

ekbtq

j

1

,1

1

1

1

)(

)(

knkn-1

n-1 n

Ej. I: Sistema catenario

elemental

1b1(t)

Ej.2: Difusión por Membrana

Consideraciones:

• El volumen de cada compartimento permanece constante.

• Cualquier sustancia que ingresa a un

compartimento se distribuye instantáneamente (homogeneidad).

Lejos del punto de saturación

• La cantidad de materia que egresa por unidad de tiempo es proporcional a la cantidad total en el compartimiento (conservación).

Ej.2: consideraciones

• La membrana porosa ofrece resistencia al

pasaje de fluido.

• No hay reacción entre los elementos de

cada compartimento.

• El transporte es pasivo en la dirección del

gradiente de concentración.

Fenómenos de difusión por

membrana

Transporte de nutrientes Transporte de

oxígenoTransporte de fármacos Transporte de

desechos

Difusión: definición

• La difusión es un procesopor el cual diversas

partículas materiales se

introducen en un medio.

• Esto aumenta la entropía del sistema conjunto, siendo

un proceso físico

irreversible.

• Normalmente los procesos

de difusión están sujetos a la

Ley de Fick.

Difusión: Ley de Fick

• En honor del médico

alemán Adolf Eugen

Fick (1829-1901).

• Estudio la difusión y

osmosis de un gas a

través de una

membrana.

• En 1855 derivó sus

leyes de la difusión.

Difusión: Ley de Fick

• El paso aleatorio de las

moléculas se lleva a cabo

desde las regiones con mayor

concentración hacia las de

menor concentración.

• El flujo de sustancia irá en el

sentido opuesto del gradiente

de concentración (en las

soluciones el disolvente se mueve en el

sentido del gradiente).

Difusión: casos

• Libre.

• Por membrana:

–Biológica.

–Artificial.

Membranas biológicas: células y epitelios

• Una membrana permeable puede permitir el paso selectivo de partículas o gases.

• La difusión es frecuente como forma de transporte entre las células.

Ley de Fick

• Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efectivo de

partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área A

perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión

siendo D el coeficiente de difusión de la especie de

concentración c y dx es el espesor de la membrana.

dx

dcDA

dt

dq−=

Ley de Fick en compartimentos

• Si suponemos volúmenes constantes y distribución

homogénea (y el resto de las condiciones anteriores):

iijjji

j

j

i

ii qkqkv

q

v

q

dx

DA

dx

dcDA

dt

dq−=

−−=−=

k

qi

q j

k ij

ji

Ej.2: difusión por membrana

ioiijjjioii xkxk

dt

dxφφ −−+= ∑∑

k

x i x j

k ij

ji

φoi

φ io

φoj

φjo

INTERCAMBIO DE GASES INERTES EN MAMÍFEROS

Modelos de transporte por difusión

por membrana de gases

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• Ejemplo sencillo:

– El fenómeno de la absorción y eliminación de

N2 por parte de los distintos tejidos del

organismo a través de los pulmones y la

circulación.

(Rosen, Cap. 5, pp. 255)

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• La gráfica representa la forma en la que la cantidad total de sustancia

contenida en un volumen finito, se va perdiendo en un volumen

infinito (atmósfera).

Y(t) = A(1 - e-kt)

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• La medición experimental de la eliminación de N2, respirando O2 puro, puede expresarse según:

Y(t) = A(1 - e-kt) (1)

donde:

• Y(t) es la cantidad de N2 eliminado hasta el tiempo t,

• A es la cantidad total -?- de N2 contenida por el cuerpo en t=0,

• t=0 es el instante en que comienza la inspiración de O2 puro.

Intercambio de gases inertes en

mamíferos• Las suposiciones implícitas en la

expresión de este modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (1),

dY/dt = k (A - Y), Y(0) = 0

donde k es una constante de velocidad de eliminación del nitrógeno.

• Esto implica un sistema cerrado de dos compartimentos con transporte en un solo sentido.

N disuelto2

Atmósfera

k

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• Podría proponerse que la curva es la

superposición de dos procesos:

1. La eliminación del nitrógeno de los tejidos

acuosos.

2. La eliminación del tejido adiposo y de otros

componentes del cuerpo.

• Esto implicaría la utilización de un

sistema cerrado tri-compartimental como

modelo.

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• Esto abre dos posibles MF:

Z

(tejido adiposo)

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• Y sus correspondientes MM:

Z

(tejido adiposo)

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO

dY/dt = k1 X dY/dt = k3 Z + k4 X

dX/dt = k2 Z - k1 X dX/dt = -k4 X

dZ/dt = -k2 Z dZ/dt = -k3 Z Condiciones Iniciales

X(0)=Xo Z(0)=Zo

Y(0)=0 Xo+Zo=A

Condiciones Iniciales

X(0)=Xo Z(0)=Zo

Y(0)=0 Xo+Zo=A

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

• Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para

cada uno de los sistemas son ambas de la forma:

Y = A + B e-k1t + C e-k

2t (2)

donde las constantes ki son constantes de

velocidad de 1er orden entre dos

compartimentos.

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

Y = A + B e-k1t + C e-k

2t (2)

Z

(tejido adiposo)

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO

B=k2/(k1-k2) Z0-X0 B= -X0

C=k1/(k2-k1) Z0 C= -Z0

Ej.3: Incorporación de plomo

Ambiente

3

Huesos

x3 (t)

2

Tejidos superf

x2 (t)

1

Sangre

x1 (t)

a13

a31

a21

a12

IL µg/ diaAlimetos, aire, agua.

a41Orina a42Pelos. Ropas.

4

Exterior

( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )

( ) ( )txatxadt

dx

txaatxadt

dx

Itxatxatxaaadt

dxL

313131

3

21242121

2

31321213121411

−=

+−=

+++++−=

Ej.3: Incorporación de plomo

Ambiente

3

Huesos

x3

(t)

2

Tejidos

x2

(t)

1

Sangre

x1

(t)

a13

a31

a21

a12

IL

µg/ diaAlimetos, aire, agua.

a41

Orina a42

Pelos. Ropas.

4

Exterior

Ej.3: Incorporación de plomo

100 200 300 400

500

1000

1500

2000

x1

(t)

x2

(t)

x3

(t)

Ambiente

3Huesos

x3(t)

2Tejidos

x2(t)

1Sangre

x1(t)

a13

a31

a21

a12

IL µg/diaAlimetos, aire, agua.

a41Orina a42Pelos. Ropas.

4Exterior

Regulación de la glucosa en

sangre

=-

k3(Gs-Gn)

k2(Gs-Gn)

Gs<Gn

Gs>Gn

Otros ejemplos...

• Intercambio de gases inertes en la respiración de los mamíferos

• Competencia de Gases

• Anestesia por inhalación

• Isótopos trazadores

• Transporte de O2 en la Microcirculación Cerebral

Bibliografía

• "Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol II.• "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores,

1988.

• “Modeling Biological Systems”, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005

• "Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie.

• "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. SitharamaIyengar, CRC Press.

• "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 1988.

• "Matemáticas para Biólogos", Hadeler

• "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 1983.

• "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi

• "An introduction to Mathematical Modelling", Bender.

• "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Científico, 1979.