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NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD DREPANOCÍTICA DRA GRACIELA LEÓN DE GONZÁLEZ GRUPO MÉDICO SANTA PAULA – CARACAS – VENEZUELA [email protected]

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NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD DREPANOCÍTICA

DRA GRACIELA LEÓN DE GONZÁLEZ

GRUPO MÉDICO SANTA PAULA – CARACAS – VENEZUELA

[email protected]

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ALTERACIÓN EN LA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA

Alteración: Ac glutámico por valina en el residuo sexto de la cadena beta de la hemoglobina (mutación puntual en el codón 6 del gen de la β globina (adenina por timina)

Hb A : Transfusiones / Hb F : Hidroxiurea

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FISIOPATOLOGÍA

Micropartículas derivadas de los

drepanocitos

Activación de neutrófilos, monocitos y plaquetas y secreción de

citoquinas y quemoquinas

Hemólisis crónica

Hb libre y disminución de ON

Inflamación, estrés oxidativo, disfunción

endotelial y daño orgánico

Cambios en la composición lipídica y proteica de la membrana

Alteración de la interacción de los eritrocitos con leucocitos, plaquetas y

endotelio

Carga negativa de la membrana (fosfatidil serina). Aumento de la

conversión de protrombina en trombina

Sobreregulación de moléculas de adhesión, E-selectina, P-selectina y

VCAM

Vasculopatía

Aumento de la viscosidad

Vaso-oclusión

Leucocitosis, incremento de F von Willebrand

Mecanismos Celulares Mecanismos Moleculares Med Clin N Am. 2017;101:375-393

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NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO

• Prevención y manejo de complicaciones IH 1

• Reducción del daño orgánico y mejora de calidad de vida 2

• Cambio definitivo del curso de la enfermedad: trasplante y terapia génica

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NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO

• Prevención y manejo de complicaciones IH 1

• Reducción del daño orgánico y mejora de calidad de vida 2

• Cambiar definitivamente el curso de la enfermedad: trasplante y terapia génica

3

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Inexplicable alo inmunización Rh (64,7%): 55(45%) de los TC y 7(12%) TE

56 en Ags positivo Y 35 en Ags negativo

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La compatibilidad Rh no redujo la aloinmunización. 20 de 50 (40%) de los acs Rh evaluados en pacientes positivos para el correspondiente antígeno y 8 de 29 (28%) de los acs en antígeno negativos estuvieron asociados a RHT.

Genotipaje de alta resolución demostró variantes alélicas en el 87% de los individuos. Estos resultados sugieren que alelos RH alterados en donantes y pacientes, contribuyeron a la aloinmunización

Debe estudiarse el impacto del genotipaje Rh en la reducción de la aloinmunización en pacientes drepanocíticos

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Estudio retrospectivo en 624 pacientes que recibieron al menos 1 transfusión. La aloinmunización: después de exposición acumulada de 1-1493 Uds, media: 173 Uds y mediana: 82 Uds

La mediana de Uds para alcanzar sensibilización No-RH fue menor que para los RH y para los ags de alta incidencia fue mayor que en el resto (P<0.0001)

De 178 acs evaluados, 54 fueron asociados a RHTT al momento de su 1ra detección (30,3%). 26,1% de los acs anti-RH se asociaron con RHTT vs 38,1% de acs No RH. Solo 21 (39 %) de las RHTT fueron reportadas al BS.

Los acs asociados a RHTT tuvieron una mediana de 5,5

meses

Una tercera parte de la aloinmunizaciones Rh compatibilizadas se explica por variantes alélicas en los

pacientes. El resto, en los donantes

87, 5% de las RHTT ocurrieron en pacientes en condiciones agudas vs 24,7% en transf crónica

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ALOINMUNIZACIÓN - PREVENCIÓN

http://www.nhibi.nih.gov/health-pro/guidelines/sicle-cell-disease-guidelines/.

Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(3):591-608 Boletín N°2. GCIAMT 2018 www.gciamt.org

Blood 2013; 122(6):1062-71 Pediatric Blood Cancer 2013;60(9):1487-21 Br J Haematol 2015;168 (2):291-300

Transfusion 2006;46:1526-1536 Hematol Oncol Clin N Am 30 (2016) 591–608 Hematologica 2014;99(7):e115-e117

Transfusion 2019;59:3219-3227

Factores causales: Frecuencia de transfusiones, edad, sexo femenino, aloinmunizaciones previas, autoacs, diferencias fenotípicas entre donantes y receptores (raciales), estado de inflamación crónica, herencia: factores inmunoreguladores (TRIM21,CD81,CTLA-4), rutas moleculares aberrantes (que involucran al sistema inmune innato, respuesta al heme, vías de señalización del subconjunto de células T cooperadoras foliculares y vías reguladoras de células T supresoras), variantes del receptor Fc, ciertos alelos del SMH, así como característica intrínseca a la presencia del gen βs globina. Biomarcadores de riesgo (estudios prospectivos)

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GENOTIPAJE: BENEFICIOS

Determinación de mutación GATA en el gen DARC. Reduce el consumo de GR Fyb-

En afrodescendientes son frecuentes las variantes parciales D, C y e. Pueden carecer de ags comunes hrB y hrS. Pueden

expresar ags nuevos V, VS y Goa Un alelo variante frecuente: RHD.DIIIa-CE(4-7). El gen D codifica un C parcial y no codifica el ag D. Los GR son

fenotípicamente C+, pero el paciente esta a riesgo de hacer anti-C si se expone a C+ convencional. Deberían recibir C-

profilácticamente. La disponibilidad de genotipaje de alto impacto para

pacientes y donantes y una base de datos nacional podría facilitar la estrategia de compatibilización eritrocitaria

Se necesitan estudios para determinar si el mantenimiento de un gran pool de étnicamente compatibles y tipeados

molecularmente es factible y si puede reducir la aloinmunización.

Trans Med Rew. 2016;30:197-201

Transfusion 2019;59:3219-3227

Blood 2018;32:1198-207

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REACCIÓN HEMOLÍTICA POSTTRANSFUSIONAL TARDÍA

.

Blood 2018;131:2773-2781;

Blood 2014;124 (21) Abstract 2715;

Br J Haematol 2013;162 (5) :702-705

Son las mas frecuentes en los pacientes con ED, causadas básicamente por la respuesta anamnéstica que resulta al no detectarse aloanticuerpos previo a la transfusión y exponer al receptor a antígenos eritrocitarios a los que previamente estaba aloinmunizado. No siempre se evidencia aloinmunización previa

Hemólisis extravascular Hemolisis intravascular Hemólisis sin detección

de aloanticuerpos Hiperhemólisis

Ocurren entre el 11,5%-16% (..30%) de los pacientes con ED que se transfunden ABO y Rh(D). Entre 4% y 7% de los fenotipados Rh y Kell.

Entre el 4% y 12% pueden ser fatales (hiperhemólisis) Mas frecuentes en los pacientes que reciben

transfusiones esporádicas, antecedente de RHTT previa, con ASC y el estado inflamatorio agudo.

Muchas veces son mal interpretadas como CVO o

exacerbación de la crisis y no se actúa adecuadamente

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DETERMINACIÓN DE INCIDENCIA DE RHTT / SCORE PREDICTIVO

La incidencia acumulada en 3 años fue

4,2% por transfusión esporádica (TE)

(95% CI52.6-6.9) y 6,8% por paciente (95%

CI54.2–11.3).

Se definieron tres grupos de riesgo (15 + 11

pac):

-bajo riesgo (score ˂ 8), VPN de 98,4 %;

-alto riesgo (score ˃ 14) VPP igual a 50,0%

-riesgo intermedio (score entre 8 y 14) VPN

de 84,6% y VPP de 15,4%

Mayor riesgo en TE vs T crónica (OR 29,95%

CI 1,7-488,0) Narvey D et al. Am J Hematol. 2017;92:1340–1348.

Estudio prospectivo observacional en adultos y en un solo centro Los pacientes fueron evaluados con fenotipaje Rh/K (no aloinmunizados) y

extendido (aloinmunizados) previo a las transfusiones

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26 (15+11) pacientes RHPTT (Transfusión esporádica) 3 (11,5%) murieron 8 desarrollaron acs clínicamente significativos 9 “ acs clínicamente no significativos 9 No anticuerpos (no se excluyó evanescencia)

Al aplicar el score, los paciente en T Cr fueron clasificados como de bajo riesgo. 4 /26 pac con RHPTT tuvieron un score

bajo y uno de ellos murió 2 pacientes catalogados en score

intermedio murieron 2 no tenían historia de RHPTT, uno había recibido mas de 12 transfusiones. Uno no

estaba aloinmunizado. Es un primer intento de proyectar el

riesgo. Hay que tomar en cuenta otros factores para mejorarlo.

Narvey y Col. Am J Hematol. 2017;92:1340–1348

Pirenne & Yazdanbakhssh. Blood 2018;131:2773-2781

Los pacientes con TE demostraron mayor aloinmunización ACS (11,3%) vs los de TC

(3%)

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SINDROME HIPERHEMOLÍTICO

SINDROME HEPERHEMOLíTICO 1.- RHTT no diagnosticada 2.- RHAPT múltiples con características de hiperhemólisis (anti-IH): 2.1. La Hb decrece por debajo de los valores pretransfusionales 2.2 Hay reticulocitopenia 2.3 Hemoglobinuria 2.4 Agravamiento de las condiciones generales 2.5 La aloinmunización está presente en aprox 50% de los casos 2.6 Pueden haber o no nuevos acs involucrados 2.7 Se presenta en mas del 6% de las RHPT 2.8 Alta mortalidad

Dean y Col. TRANSFUSION 2019;59:448-453

A case – control analysis of hyperhemolysis syndrome in adults and laboratory correlates of complement involvement, Merrill S et al. Transfusion doi.org/10.1111/trf.15445 Oct 2019 Factores de riesgo: Aloinmunización, grupo sanguineo no B, infección. Hiperbilirrubinemia Factor de fatalidad. Implicación del complemento a través del mecanismo del observador inocente.

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RESUMEN DE RECOMENDACIONES

Evitar las transfusiones en pacientes con antecedentes de RTHH activa o recurrente (a menos que la vida corra peligro por anemia severa)

EPO si hay reticulocitopenia durante la RHTT

Eculizumab como terapia de rescate en pacientes con HH con compromiso de la vida.

Considerar Rituximab (con esteroides u otros) para la prevención de de RHTT recurrentes mediadas por anticuerpos

Considerar Bortezomid (con esteroides u otros) para la prevención de recurrentes RHTT en ausencia de acs

Respuesta variable que puede reflejar las

consecuencia de interacción Ag-Ac donde los

mecanismos de clearence y por lo tanto los

mecanismos de prevención pueden diferir

Dean Ch. et al. TRANSFUSION

2019;59:1698-1705

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NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO

• Prevención y manejo de complicaciones IH 1

• Reducción del daño orgánico y mejora de calidad de vida 2

• Cambo definitivo del curso de la enfermedad: trasplante y terapia génica

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BIOMARCADORES DE PRONÓSTICO Cada vez se discute más al respecto (HbF, velocidad de regurgitación de la tricúspide (VRT),

alteración Doppler cerebral, microalbuminuria, etc) No hay acuerdos en qué biomarcadores identifican a los pacientes con fenotipo severo o con

alta mortalidad, para mejorar las acciones terapéuticas en ellos Predictive factors for survival in sickle cell disease: a cohort staudy using Etendard date. Laurent Savale

2018 (NEJM)

2000-2009: 398 pacientes. Actualización a 10 años FR mortalidad: HT pulmonar (TRV >2,5 m/s y mPAP ≥25 mmHg), PAs>130; baja PaO2, altos

niveles de LDH Fos alcalina y γ-glutamil transferasa, Fil glomerular <70 y úlceras en las piernas

Low hemoglobin increases risk for stroke, kidney disease, elevated estimated pulmonary artery systolic preassure and premature death in sickle cell disease: A sistematic literature. Review and meta analysis,

Kenneth Ataga 2018 (BLOOD)

El incremento de 1 g/dL de Hb logró reducir el riesgo en un 40-50%. Por lo tanto se plantea que el objetivo terapéutico deberá ser: lograr incrementar por lo menos 1 gr/dl de Hb

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ENSAYOS CLÍNICOS EN CURSO (2018)

Fase 1 (11) Fase 2 (23) Fase 3 (5)

Citrulina IG IV, SEG101

NKTT120 Arginina, Riociguat, IW-1701

Zileuton Simvastatina, Atorvastatina

SCD 101 Buprenorfina, Ketamina, Gabapentina

Rivipansel

DDT –THU-Metformina Cannabis Vaporizada, Nitrito de sodio tópico, Memantina

GBT 440

INCB059872 Monteleukast, Mometasona Omega 3FA

Panibinostat Omega 3FA, NAC, Canakinumab Apixaban

Trifluoperazina Rivaroxaban, Ticagrelor Tinzaparín

NVX-508 UFH, Sevuparin

Ambrisentan Sanguinate

En ED actualmente hay mas de 166 ensayos clínicos activos o en reclutamiento y 33

nuevos fármacos

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INDUCTORES DE HB FETAL (MUY PRELIMINAR)

ROS Producción de Hb F

FOXO3

METFORMINA LSD1

INCB059872 HDAC

PANOBINOSTAT ACETILACIÓN DE HISTONAS

METILACIÓN DE ADN

DECITARABINA

DNMT1

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HIDROXICARBAMIDA O HYDREA

FDA Adultos (1998) FDA pediátricos (2017)

ESTUDIO ESCORT-T-Hu en 4 países europeos: 1920 pacientes (147 pacientes naive)

Reduce CVO y Tórax agudo (79%) en niños y adultos, inversamente al % de HbF

Ersi Voskaridoo

606 pacientes pediátricos en 4 países africanos en colaboración con EU HU 15-20mg/K/dosis

CVO Tórax agudo Malaria grave (75%) Transfusión Muertes (60%)

Tshilolo L NEJM 2018

La Hydrea es un fármaco barato, poco tóxico y que salva vidas

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VOXELOTOR (GBT 440-031): PROMUEVE BENEFICIOS EN ADULTOS Y ADOLESCENTES 8 (12-65 AÑOS)

FASE 3:HOPE TRIAL (NCT03036813) E VICHINSKY

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL VOXELOTOR EN ADOLESCENTES. ESTUDIO EN FASE 2 (GBT 400-007). DOSIS 900 Y 1500 MG/DÍA (C BROWN)

Modula la afinidad del Ox al inhibir la polimerización de la HbS, por lo tanto, reduce la falciformación, mejora la Hb, el doppler TC y los

síntomas. Estudio randomizado, controlado y multicéntrico:

24 semanas Interrumpe la patogénesis molecular de la

enfermedad (VO diaria) 154 pacientes, mediana de edad 28 años (12-59 a) Se probaron dos dosis: 900 y 1500 mg/d y placebo

Se demostró incremento en 1 gr/dl de Hb y reducción de la hemólisis en ambos grupos vs

placebo.

Se demostró incremento de la Hb en 1 g/dL en el 55% de los casos independientemente de la dosis. Mejora CVO

Fue dosis dependiente a las 12 semanas, con disminución de la

hemólisis Bien tolerada en ambos grupos

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RIVIPANSEL: ANTAGONISTA PAN-SELECTINAS (E-SELECTINAS)

CRIZANLIZUMAB (SEG101): ANTICUERPO MONOCLONAL ANTI P-SELECTINA. ESTUDIO EN FASE 3, SUSTAIN (NCT01895361). Ataga NEJM 2017

NUEVA LINEA CELULAR (SEG 101) EN FASE 2

EC Fase 3. MJ Telem, 2015. Reduce el tiempo de resolución de las CVO y el uso de opioides

Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego. 52 semanas. Se probaron dos dosis: 5 mg/Kg o 2,5 mg/Kg una vez al mes vs placebo

Conclusión: 5 mg/Kg reduce la frecuencia anual de las CVO que requieren asistencia médica en 45,3% vs placebo con o sin HxU (1,04 vs 2,18)

Incrementa también el número de pacientes que nunca experimentarán CVO en el curso del estudio (2-3 veces menos) vs placebo (35,8% vs 16,9%) (6,55 vs 1,58 meses). D Liles

Los eventos adversos y eventos serios fueron similares c los del grupo placebo

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CONTROL DE LA INFLAMACIÓN, ON Y ROS

L-GLUTAMINA : Antioxidante (produce NAD) Niihara Y. NEJM 2017

Cantidad exorbitante de fármacos En fase 3. Ac grasos Omega – 3

Fármaco autorizado para la ED en 2017 Reduce las CVO, HTA y crisis de tórax agudo (Fase 3)

Estudio en 230 pacientes por 48 semanas a dosis de 0,3 g/Kg/12 horas

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NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO

• Prevención y manejo de complicaciones IH 1

• Reducción del daño orgánico y mejora de calidad de vida 2

• Cambio definitivo del curso de la enfermedad: trasplante y terapia génica

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RESUMEN DE NUEVAS ALTERNATIVAS

Lentiviral gamma (Terapia génica globínica)

Lentiviral BAS3 (Terapia génica)

Lentiglobin BB305

Lentiviral BCL 11A Terapia génica

INCROS 9872

Lentiviral HbF Terapia génica

Trasplante haploidéntico

Trasplante HLA compatible

Múltiples agentes

EMR 687 Voxelotor

Rivipansel

Crizanlizumab

HidroxiUrea

L-Glutamina

Pre clínico Fase 1 Fase 2 Fase 3 Aprobados

Reduce CVO y daño

orgánico

TPH y T Génica

Terapia potencial

mente curativa

Telen MJ. NEJM 2018

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Sobrevida Total (ST)

Sobrevida libre de evento (SLE)

Rechazo

24 meses 91%(90-92) 86%(85-87) 8% (7-9)

TDT 90% (89-92) 84% (82-85)

ED 94%(92-96) 92%(90-94)

Hermanos HLA idénticos

Otros parientes Donante No-relacionado

Donante haploidéntico relacionado

TDT ST 93% (91-94) 85%(81-89) 87%(84-91) 82%(74-92)

TDT SLE 86%(84-88) 78%(73-83) 81%(76-85) 73%(64-84)

ED ST 96%(94-97) 78%(63-93) 90%(82-99) 89%(79-100)

ED SLE 94%(92-96) 76%(62-94) 86%(76-97) 82%(70-97)

Registro EBMT 2000-2017. Emmanuel Angelucci. 3856 pac: 2936 (76%) TDT y 920 (24%)v ED. Edad media 7,2 años (rango 0,48-17,9)

Mejores resultados Mo vs Sp (ST: 91% vs 85% y 95% vs 84%). Igual para la SLE. Mejores resultados

en menores de 14 años. EICH: 4,1% vs 4,4% Ampliamente disponible como método curativo con excelentes resultados

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TERAPIA GÉNICA

Lentivirus: 1.- Vector lentiviral con gen de gammaglobina modificado con disminución de la intensidad del

acondicionamiento para el trasplante, ha mostrado corrección del fenotipo de la enfermedad Fase ½ con 2 adultos. Mejoría clínica con aumento de Hb F (20%). P. Malik

2.- Vector lentiviral con gen anti bcl-11A, también para incidir el el switch hacia la producción de HbF. 3 adultos. Buenos resultados. EB Esrick

3.- Lentiviral con gen anti falciformación βT87G en pacientes con ED severa con protocolo redefinido en fase 1. Estudio HGB 206. 2 pacientes con Hb A T87G superior o similar (39%) a la HbS (31%). 1er caso en París (2014), paciente de 13 años recibió LentiGlobin BB305 (NEJM.Ribeil 2017)

Edición génica:

Desarrollo de un método de alta eficiencia para la corrección génica utilizando Plerixafor para la

mobilización de los CD 34+. Corrige la mutación en el exón 6 de la beta globina utilizando la plataforma

CRISPR/Cas 9 N Uchida

Transfusion 2019;59:1389-1399

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1

• La tendencia es ir a la caracterización personalizada de los pacientes a través de biomarcadores, que permitan una prevención y terapeutica mas eficaz

2

• En los últimos años han habido grandes avances en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y bajo esa óptica, se ha incrementado investigación y utilización de fármacos para mitigar la sintomatología y mejorar la calidad de vida en estos pacientes

3

• Es necesario mayor investigación que ayude a prevenir las RHTT y para estandarizar su tratamiento

4

• El Trasplante de PH así como la Terapia Génica ofrecen esperanzas ciertas en la curación de la enfermedad

CONCLUSIONES

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ENFERMEDAD DREPANOCITICA

230.000 neonatos

con ED/año

43.000

13.000

10.000

3500

4

No solo es la hemoglobinopatía

mas común, sino que es el trastorno

hematológico hereditario mas

frecuente en humanos

Requiere un manejo multi-

disciplinario por el impacto que tiene

en las condiciones físicas,

psicológicas y socioeconómicas de

los pacientes.

Med Clin N Am. 2017;101:375-393

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4

• Cualquier condición en la cual se hereda la Hb S que permite la deformación del eritrocito en drepanocito y por lo tanto, incluye la co-herencia de HbS con otro defecto de la cadena beta de la globina (cualitativo o cuantitativo), tales como la Hb C o la β+-talasemia

Enfermedad Drepanocítica

• El estado en el cual solamente se encuentra presente Hb S en el eritrocito como su forma homocigota Hb SS o cuando hay co-herencia de la mutación nula de la beta globina, Hb Sβ0-talasemia

Anemia Drepanocítica

• Cuando la Hb S es heredada de uno de los padres y la Hb A del otro. Los eritrocitos no se deforman y los individuos no se afectan.

Rasgo Drepanocítico

DEFINICIONES

3

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ALOINMUNIZACIÓN

http://www.nhibi.nih.gov/health-pro/guidelines/sicle-cell-disease-guidelines/.

Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(3):591-608 Boletín N°2. GCIAMT 2018 www.gciamt.org

Blood 2013; 122(6):1062-71 Pediatric Blood Cancer 2013;60(9):1487-21 Br J Haematol 2015;168 (2):291-300

Transfusion 2006;46:1526-1536 Hematol Oncol Clin N Am 30 (2016) 591–608 Hematologica 2014;99(7):e115-e117 10

Tasas de aloinmunización: 6%-85% (x: 20-30%) vs 2-5%

Mas frecuente contra ags de los sistemas Rh y Kell debido a la inmunogenicidad de los sistemas

Pacientes aloinmunizados para Rh y Kell no lo hicieron contra los otros sistemas aún recibiendo eritrocitos no compatibilizados

La aloinmunización contra Fy, Jk y S ocurre en el 5% -15%

Los primeros acs se forman con las escasas exposiciones iniciales y hay un 61% riesgo de producción adicional en los previamente

aloinmunizados (vs 30% en los no ED )

Después de 11-25 transfusiones, se pasa a un plateau

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1

• Fenotipaje RH/KELL a todos. Fenotipaje ampliado a los aloinmunizados, con antecedentes de RHTT (aun sin acs séricos) o pacientes de alto riesgo para las RHTT

• Seguimiento serológico post transfusión (evanescencia)

2

• Técnicas moleculares: más efectivas para detectar variantes alélicas de codificación parcial, en pacientes ya inmunizados con aloanticuerpos clínicamente significativos y/o autoanticuerpos, considerados altos respondedores, y en pacientes que desarrollan anticuerpos Rh a pesar de la compatibilidad convencional para dichos antígenos

3 • Disponer de unidades D-negativo reservadas para Las variantes D parciales en

altos respondedores, ya que no todos los pacientes se inmunizan

RECOMENDACIONES PARA PREVENIR LA ALOINMUNIZACIÓN

Blood 2018;131:2773-2781 Blood 2013;122 (6):1062-1071 Blood 2012;120 (3): 528-537

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4 • Centralización de una base de datos con los estudios fenotípicos y

genotípicos de pacientes y donantes

5

• Uso empírico de depletantes de células B (Rituximab), para prevenir aloinmunización en pacientes de alto riesgo y para prevenir RHTT (Anti neumococo, penicilina, esteroides)

6

• Es un desafío la prevención en los casos acs negativo que han presentado RHPT. No es recomendado el uso de Rituximab. Se debe descartar acs contra ag de baja frecuencia o se explique por evanescencia. En los que han presentado RHTT se aconseja hacer fenotipaje ampliado de forma empírica.

RECOMENDACIONES PARA PREVENIR LA ALOINMUNIZACIÓN/RHTT

Blood 2018;131:2773-2781 Hematologica . 2007;92(12):e132-e135

TRANSFUSION 2012;120 (3): 528-537

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Estudio retrospectivo en 637 adultos, durante 5 años.

Recibieron GR fenotipados Rh/K y leucodepletados 220/637 pacientes recibieron Tx. 23 RHTT en 17

pacientes, 13 mujeres. 7,7% de los pacientes tuvieron 1 o mas RHTT. 52,9% tenían alo o auto acs previo a la Tx y 41,1% habían tenido RHTT previamente.

De los 23 episodios, el 47,8% ocurrió en pac aloinmunizados y 39,1% con historia de RHTT. 87,0% ocurrió en procesos agudos. 47,8% no fueron diagnosticados oportunamente. 21% ocurrió después de los 15 días de la transfusión.

78,9% CD positivo. Una minoría CD negativo en el nadir de la hemólisis, luego se fueron positivizando al mejorar. La fuerza de la reactividad no tuvo que ver con el grado de hemólisis. En 43,5% se identificó al menos un ac nuevo. (30,4% aloacs y 13% autoacs)

De los 23 eventos, 4 fueron recurrentes. 7 pacientes nunca habían sido transfundidos. 2 pacientes murieron (11,7%)

18

Las RHTT pueden ser confundidas con CVO

(fiebre, hemoglobinuria, dolor). Los hallazgos IH son atípicos. Se sugiere

repetirlos durante la evolución Son mas frecuentes en mujeres

Se pueden presentar en paciente no aloinmunizados

Se presentaron mas frecuentemente en la HbSS

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Paciente Tranfusión Evidencia de Hemólisis

Acs previos Acs Post Conducta Evolución Tratamiento

Mujer -25 años HbS con HbF 1984

ETp (6 Uds de GR) Pre Qx (Rh-K)

7to día Hb, Ret LDH,BI Hbinuria

R1r AGH:Ng Rastreo: Anti -E,-M,-Fya

AGH: Pos Anti-E,-M Panagl Ca

Transfusión 1 Ud CG

Incremento de anemia Reticulocitos

Esteroides IV y VO + HxU 6 semanas:Ng

Hombre-22 años HbSS 1989

TS x anemia e inf res baja (Rh-K-S)

8 to día Ror AGH: Ng Rastreo: Anti-C,-E,-S

AGH: Pos + Auto anti-e

Transfusión 1 Ud CG

Incremento anemia Reticulocitos

Esteroides IV y VO , Ig IV No tol a HxU 8 semanas:Ng

Mujer 12 años HbSβ0

1992

TS x anemia e inf res baja No fenotipada

4 to día R1r AGH: Ng Rastreo: Ng

AGH: Ng Rastreo:Ng

Transfusión 1Ud CG

Incremento anemia Reticulocitos

Esteroides IV y VO, Ig IV 7 sem hospital

Hombre 29 años Sind Evans 1999

TS crisis hemolítica K negativo

3er día R1R2 AGH: Pos Panagl Cal

AGH: Pos Pang Cal Anti-Jka

Transf compatible en 2 oport

Incremento Anemia y trombocitopen Reticulocitos

Esteroides, IgIV, EPO, Ciclofosfamid 2 meses hosp

Mujer 27 años HbSS 2011

TS pre Qx compatible

7 to día R1r AGH: Ng Rastreo: anti-E,-K Anti-S,-Fya

AGH: Ng Anti-E,-K

Transfusión 1 Ud CG

Incremento anemia Reticulocitos

Esteroides IV y VO, IgIV, EPO, HxU 6 semanas

Archivos del Lab de Inmunohematología e Historias Médicas

del Banco Municipal de Sangre del DC- Caracas

SHH: CASOS ESTUDIADOS Y MANEJADOS. BMS. Caracas

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La asociación de la aloinmunización con mortalidad debe estudiarse mejor con grandes cohortes de pacientes. Si existe dicha relación, deben hacerse esfuerzos en prevenirla. No queda duda de que retarda la transfusión incrementa la morbilidad y los costos. Son necesarias muchas investigaciones sobre la aloinmunización para

desarrollar nuevas terapias que mitiguen esta peligrosa complicación.

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Antecedentes RHPTT No RHPTT Significancia

Transf GR 0-71 Uds (X:13,8±19,4uds)

0-546 (X:50,1±68,4uds)

P<0,0001

NO aloinmun previa

27% 66% “

Acs CNoS 35% 25% “

Acs CS 38% 10% “

26 (15+11) pacientes RHPTT (Transfusión esporádica) 3 (11,5%) murieron 8 desarrollaron acs clínicamente significativos 9 “ acs clínicamente no significativos 9 No anticuerpos (no se excluyó evanescencia)

Al aplicar el score, los paciente en T Cr fueron clasificados como de bajo riesgo.

4 /26 pac con RHPTT tuvieron un score bajo y uno de ellos murió

2 pacientes catalogados en score intermedio murieron 2 no tenían historia de RHPTT, uno había recibido mas de

12 transfusiones. Uno no estaba aloinmunizado. Es un primer intento de proyectar el riesgo. Hay que

tomar en cuenta otros factores para mejorarlo.

Narvey y Col. Am J Hematol. 2017;92:1340–1348

Pirenne & Yazdanbakhssh. Blood 2018;131:2773-2781

Diferencias entre los dos grupos de T Esporádica

Los pacientes con TE demostraron mayor aloinmunización ACS (11,3%) vs los de TC (3%)

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TRASPLANTE

Allen et al. Transfusion.2018;58:2483-89

INH: Los pacientes no solo se exponen a la aloinmunización por los eritrocitos de las

transfusiones de soporte sino a los ags de los eritrocitos derivados del injerto. Método no ablativo que permite quimerismo mixto de

linfocitos. Trabajo en equipo

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21

Cálculo del consumo de componentes:

En promedio utilizan 20,4 Uds / protocolo (mediana 15 con rango

entre 7 -99). Algunos se transfunden antes del trasplante con

un promedio de 12 Uds post trasplante (mediana 6 rango 0-87). Casos de SHH fueron rechazados

Las 3 razones para que una transfusión no sea factible:

aloinmunización a múltiples acs, contra ag de alta frecuencia e historia

de RHTT severa.