NUEVAS MOLÉCULAS TERAPÉUTICAS EN

ENDOCRINOLOGÍA: DIABETES

Ana Cantón Blanco

H. Arquitecto Marcide

Endocrinología y Nutrición

Controlar la hiperglucemia

Mejorar el funcionamiento célula β

Actuar sobre otras comorbilidades: HTA,

dislipemia, obesidad,….

EL TRATAMIENTO “IDEAL” DE LA DIABETES DEBERÍA:

•FASE 1 •INTRODUCCIÓN EN HUMANOS•OBJETIVO: determinar metabolismo, farmacología y posiblesefectos secundarios•INDIVIDUOS: 20-80 VOLUNTARIOS SANOS

•FASE 2 ENSAYOS CONTROLADOSOBJETIVO: evaluar la eficacia en una indicación particular,establecer posibles efectos secundarios o riesgo a corto plazoINDIVIDUOS (en DM2): escasos cientosDURACIÓN (en DM2): MENOS DE 6 MESES

•FASE 3 ENSAYOS CONTROLADOS Y NO CONTROLADOSOBJETIVO: establecer riesgo-beneficio, tras aparente efectobeneficioso. Evaluar un fármaco en monoterapia o asociado aotros fármacos.INDIVIDUOS (en DM2): varios cientos (fase 2 + 3 unos 2500individuos)DURACIÓN (en DM2): 6 -12/18 MESES

Fases desarrollo de un fármaco en DM2

Code of Federal Regulations, April 2007

Rápido incremento de pacientes con DM

Disminución de la edad al diagnóstico

Tratamientos durante un período prolongado

Guidance for industry: diabetes mellitus. Developing drugs and therapeutic biologics for treatment and prevention. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Feb 2008

TRATAMIENTOS PARA LA DIABETES :Ensayos clínicos con un “mínimo” de

individuos durante un período “mínimo” de tiempo porque :

Se busca seguridad en el área cardiovascular ….

n: 6 voluntarios sanosGlucosa oralGlucosa endovenosa

* * *

Modificado de

Páncreas:

síntesis de proinsulina

S. insulina (dependiente de glucosa)

S. glucagón (dependiente de glucosa)

+ proliferación célula beta

+ resistencia a la apoptosis

supervivencia de célula beta

Estómago

Vaciamiento gástrico

Secreción de ácido

SN

Apetito , ingesta

Saciedad

Captación glucosa

Síntesis de glucógeno

Secreción GLP-1

Ingesta

alimentos

+

Células L

Agonistas del GLP1

Agonistas del GLP1

• Utilización precoz, en fases tempranas de la diabetes

•Administración s.c.

•Bajo riesgo de hipoglucemia

• Efectos sobre la glucemia y otros factores de riesgo vascular:

•↓peso

• ↓TA

• Mejoría lípidos y marcadores de riesgo vascular

• Efectos adversos GI: náuseas, vómitos o diarrea

• No datos concluyentes que apoyen ↑pancreatitis aguda o

c. medular tiroides en humanos

•Contraindicados en FG <30 mL/min y enf GI grave

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatida

GLP-1Humano

G E G T F T S D K Q MK Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S G P S S G A P P P S Exenatida

DPP-4

Molécula Dosis

Liraglutide 1,2-1,8 mg 1/d

Agonistas del receptor de GLP-1 (s.c.)

Segunda generación

7

36

9

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

GLP-1 humano nativo

DPP-4 Ácido graso C-16 (palmitoyl)

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Arg

7 9

36

Liraglutida

Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94

• Homología GLP-1: 97%

• Absorción lenta desde tej. subc.

• Menor susceptibilidad a DPP-4

• Larga vida media (T½=13 h)

• Administración una vez al día

• Independientemente horario ingesta

(n=110) (n=114) (n=97)

Garber A et al. Liraglutide, a human GLP-1 analogue maintains greater reductions in HA1c, FPG and weight than glimepiride over 2 years in patients vith type 2 diabetes:LEAD3 extension study.2009

P<0,0001

PESO

p=0,003

(n=896) (n=1363) (n=524)

p=0,0008

Fonseca V et al. A meta-analysis of six clinical trials demostrates that the once-daily human GLP-1 analogue liraglutide reduces systolic blood pressure.2009

PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA

Molécula Dosis Ensayos

AVE0010 5-30 mcg 1-2/d Fase III

Exenatide LAR 2 mg 1 vez/semana

Taspoglutide 20-30 mg 1 vez/semana Fase III

Albiglutide 30-50 mg 1 vez/semana Fase III

CJC-1134-PC 1,5-3 mg 1-2/semana Fase II

NN9535 0,1-1,6 mg 1 vez/semana Fase II

LY2189265 0,25-3 mg 1 vez/semana Fase II

LY2428757 0,5-17,6 mg 1 vez/semana Fase II

Tercera generación

Agonistas del GLP1

HbA1c basal, cambio en HbA1c y diferencia vs tratamiento con exenatide

* **

Modificado de

* P=0,0003

Peso

HbA1c

Inhibidores de la DPP4

• ↓ actividad DPP4 en un 80% (↑GLP-1 y ↑GIP)

• Utilización precoz, en fases tempranas de la diabetes

•Administración oral (con o sin alimentos)

• Efecto fundamental sobre glucemia postprandial

• Bajo riesgo de hipoglucemia

• Efecto neutro peso y TA

• Buena tolerancia. No efectos adversos GI importantes

•No datos concluyentes que apoyen ↑pancreatitis aguda

•Contraindicados en general en insufiencia renal moderada-

grave y en insuficiencia hepática moderada-grave

Molécula Dosis Ensayos

Alogliptina 12,5-25 mg 1/d Fase III

Linagliptina 2,5-5 mg 1/d Fase III

Dutogliptina 200-400 mg 1/sem Fase III

........

Nuevos inhibidores de la DPP4

Moléculas comercializadas

Dosis

Sitagliptina 100 mg/d o 50 mg/12 h asoc

Vildagliptina 50 mg/12 h

Saxagliptina 5 mg/d

Inhibidores de la DPP4

El 99% de la glucosa plasmática filtrada en el riñón es reabsorbidaen el túbulo renal proximal. El 90% (SGLT2) principio túbuloproximal

Kidney International (2009);1272-1277

Inhibidores SLGT2 (sodium-D-glucose cotransporter-2)

Modificado de

Inhibidores SLGT2 (sodium-D-glucose cotransporter-2)en desarrollo clínico

Molécula Ensayo

Dapagliflozina Fase 3 (pub)

Canagliflozina Fase 3

•Múltiples moléculas :YM543, ASP-1941, R-7201,GSK189075, B110773, B144847,ISIS388626, DSP-3235, SAR7226,…

Fase 1Fase 2

* * *

* * *

Modificado de

Modificado de

• Stulnig TM, Waldhäusl W. Diabetologia. 2004; 47(1):1-11.

Inhibidores de la 11β-HSD1

• n: 302 pac

• 12 sem tto

-0,47%,p<0,05 -0,56%,p<0,01

p<0,1

* *

Modificado de

**

***

*

*

Modificado de

* * *

*

*

*

Modificado de

AGONISTAS DE LOS PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors)

Modificado de

AGONISTAS DE LOS PPAR

Modificado de

PPAR α: (+ por fibratos, FFA)

• Metabolismo lipídico ( ↑ HDL,↓TGS)

• Síntesis de lipoproteínas

• Respuesta inflamatoria

PPAR γ :

• Aumento sensibilidad a In

• Respuesta inflamatoria

PPAR β/δ :

•Agonistas panPPARs

•Agonistas duales PPAR α - PPAR γ

•Agonistas PPAR γ selectivos:

•< adipogénesis,

•< ↑peso, < expansión volumen, < retención fluídos (< edema)

Skin,….

Agonistas duales PPAR α - PPAR γ (glitazares)

•Diferentes tipos de toxicidad : no > fase III

• Ragaglitazar/farglitazar: toxicidad hepática en animales

•Tesaglitazar : alteración función renal

• Muraglitazar:aumento eventos cardiovasculares

• n: 332 pac

• 16 sem tto

*

TGS* colHDL*

colLDL*

•↓m. inflamatorias •↓TA

=

PRAMLINTIDE

Análogos de

la amilina

Modificado de

cierre

Secretagogos de insulina

Modificado de

Activadores glucokinasa

- Problema principal: glucokinasa en múltiples tejidos

- Múltiples moléculas (2007-2009),ej:

•In vitro/in vivo•Administración oral

•Derivados de la dicicloalkilurea In vitro

•Compuestos del benzoil aminoheterociclil

In vitro

•Derivados tiazólicos •In vivo (animal)•Reducción glucemia 22%

•Compuestos heterocíclicos •In vivo (animal)•Reducción glucemia 21,6%•Incremento actividad 178%

•Derivados del ácido propiónico •In vivo (animal)•Reducción glucemia 35%

Secretagogos de insulina: activadores de la glucokinasa

•Glinidas / sulfonilureas•Riesgo de hipoglucemia •El desarrollo de nuevos fármacos a través de este mecanismo es escaso

Secretagogos de insulina: Moduladores canales de K

• In administración tópica (parche)

• Insulina inhalada

• Insulina oral •Evitar degradación enzimáticaen el tracto GI•Escasa permeabilidad de lainsulina a través del sistemagastrointestinal• Fase II

• Insulina s.c de mayor duración •Insulinas de acción ultralarga (1 /d, 3/semana) Ej. degludec

•Asociaciones de Insulina -análogos GLP-1•asociaciones de análogos de In

Insulina

Monocitos, cél. natural killer, cél. B autoreactivas,…

cél. beta

DIABETES TIPO 1

Modificado de

INMUNOTERAPIA EN DIABETES TIPO I(AG ESPECÍFICA Y NO ESPECÍFICA)

OBJETIVO: MEJORÍA FUNCIÓN RESIDUAL CÉLULA BETA

Modificado de

•Acs monoclonales anti-CD3: teplizimab, otelixizumab

• pép C durante 2 a

• preservación de las c. Treg

•Acs monoclonales anti-CD20: rituximab

•Intervención antígeno específica: GAD65

• Pendiente inicio ensayos clínicos en DM1:

• Aralast NP (α 1 antitripsina)

• Imatinib (Gleevec) – tirosinkinasa

INMUNOTERAPIA EN DIABETES TIPO 1

• ¿Tratamiento combinado?

• Ac monoclonal anti-CD20

• Estudio Fase 2 (depleción de linfocitos B)

• n: 81 (8-40 a) con DM1 diagnosticada 81-91 d

antes de la primera infusión (rituximab/placebo)

• infusión rituximab/placebo i.v. días 1, 8, 15, 22

• evaluación al cabo de un año

• No incremento de neutropenia ni de infecciones

*P=0,03

* P<0,001

* P<0,001

• Autoantígeno GAD

• n: 70 [pépt C> 0,1 nm/L y antiGAD+ ]con DM1

diagnosticada en los 18 m previos

• Dosis s.c 1 y 30 d

• Evaluación a los 30 m

Preservación función célula beta si reciente diagnóstico

• Existen diferentes líneas de trabajo

• Líneas más prometedoras:

• análogos del GLP-1: acción fisiológica, efecto

sobre riesgo cardiovascular (peso)

• -SLGT2: potencial utilidad en cualquier fase de la

enfermedad, en monoterapia o asociación, efecto

sobre riesgo cardiovascular (peso)

• Análogos de la insulina: asociaciones entre

análogos, asociación con análogos del GLP-1,…

Conclusiones