NORMATIVAS INTERNACIONALES

SOBRE IGRAs

Dra. Malú de Souza Galvão

Unitat de Prevenció i Control de la Tuberculosis de Drassanes

Barcelona

Unitat TBC

Drassanes

QUANTIFERON-TB GOLD ®T-SPOT-TB®

ELISA

ELISPOT

Resultados en cantidad de

IF- γ (≥35 IU / ml)

Resultados en nº de células T

secretoras de IF- γ ( ≥6 spots)

Incubación con Ags de M.tuberculosis

(ESAT-6 CFP-10)

Separación y recuento de células MNC

Sangre total

Sensibilización de células

productoras de IF- γ

Medición de IF- γ

TMBTMB

COLORCOLOR

(+TB7.7)

•Quantiferon: PPD•Quantiferon Gold: ESAT 6 y CFP-10•Quantiferon Gold in tube: ESAT 6, CFP-10 y TB7.7•T-SPOT.TB: ESAT 6 y CFP-10

IGRAS: Interferon Gamma Release Assay

Revisión de normativas actuales:

• Búsqueda en la literatura médica

• Contacto con más de 50 expertos en 25 países

• Revisión, comparación y síntesis

• Se han identificado 16 países con normativas

• Alguno de ellos, más de una normativa

• No todas son “oficiales”

• La mayoría en idiomas locales

Revisión de normativas actuales:

• Países que utilizan la técnica y no disponen de normativa: Bélgica, Brasil, Bulgaria, China, India, Irlanda,

México, Nueva Zelanda, Rusia, Singapur, Sudáfrica, Suiza, Turquía, Ucrania, Vietnam

• Países en proceso de elaboración: Arabia Saudita,

Finlandia, Portugal

• Ningún país en vías de desarrollo: Brasil, India,

Sudáfrica

Normativas sobre IGRAs:

Estados Unidos

Canadá

Australia

EspañaFrancia

U.K.

Alemania

JapónCorea

DinamarcaHolanda

Italia

Noruega

R.Checa

EslovaquiaSuiza

Tres estrategias:

1) Reemplazar la PT por los IGRAs

2) Utilizar PT o IGRAs indistintamente

3) Utilizar primero la PT y seguidamente los IGRAs

Prueba de la tuberculina

IGRAs

TWO-STEP

Estrategias:

• IGRAs: Alemania y Suiza (anti-TNF-α), Dinamarca (anti-

TNF-α, contactos adultos vacunados con BCG)

• PT o IGRAs: Australia (refugiados), Dinamarca (niños

contactos), Estados Unidos, Francia, Japón (preferencia a

IGRAs excepto niños)

• Two-step: Alemania (contactos), Australia, Canadá, Corea

(contactos), Eslovaquia, España, Gran Bretaña, Holanda

(contactos, inmigrantes), Italia, Noruega, Suiza (contactos)

Primera normativa publicada sobre IGRAsQFT para diagnóstico de IT

El CDC recomienda que el QFT-G puede ser usado en todas las circunstancias en las que la PT es comúnmente usada, incluyendo estudio de contactos, cribado de inmigrantes recientes, personal sanitario y estudio de TB.

En lugar de, no en adición a la PT

Dado el alto riesgo de progresión a enfermedad activa en personas infectadas con el VIH, cualquier VIH+ con reactividad a cualquiera de los test para el diagnóstico de la infección tuberculosa debe ser considerado infectado por M. tuberculosis

Provisional Recommendations:

¿ 2009 ?

• Estrategia two-step en contactos e inmunodeprimidos

•No recomendable en niños

•No recomendable para diagnóstico de TB activa o tests seriados

1. No recomendada para TB activa en adultos2. Puede ser usada como ayuda complementaria en niños con sospecha de TB3. IGRAs deben ser usados como test de confirmación para PT positivas en contactos

(adultos o niños)4. IGRAs pueden ser usados en adultos y niños inmunocompententes con PT positiva y

bajo riesgo de infección y progresión a enfermedad activa5. En inmunodeprimidos (adulto o niño), la PT debe ser el test inicial; sin embargo si

persiste la sospecha de infección se puede realizar IGRA.6.No se recomienda para pruebas seriadas en personal sanitario; IGRAs pueden ser

utilizados como confirmación si se sospechas un falso positivo de la PT en personal sanitario de bajo riesgo o personal de prisiones o presos.

• PT sigue siendo el método preferible para cribrado de infección TB •PT y IGRAs casi no tienen lugar en el diagnóstico de la enfermedad activa;•IGRAs pueden ser usados como test complementarios en el diagnóstico de la infección TB cuando el aumento de especificidad ayuda a reducir la confusión con vacunación con BCG oexposición previa a micobacterias ambientales•Se debe promover mayor investigación la investigación en IGRAs para el diagnóstico de la infección TB

A todos los nuevos refugiados, incluidos niños, se les debe practicar PT o IGRAs para descartar infección TB (a excepción de PT positiva previa documentada):

• El test se practica con la intención de tratar

•Tanto PT como IGRAs se puede usar para el cribado

• Positivos debe ser remitidos a servicios de TB para exclusión de TB activa y valoración de TIT

• La TB (enfermedad activa o infección) debe ser manejada por clínicos con experiencia en servicios coordinados de TB

• Niños < 5 años:• QFT no recomendado (PT preferible) para diagnóstico de infección TB• QFT puede ser usado como prueba complementaria para diagnóstico de TB activa

• Contactos:• < 5 años: PT preferible al QFT• 5 a 12 años: usar QFT en conjunto con PT. Interpretar resultados QFT con prudencia• De 12 a 18 años: QFT preferible a PT cuando QFT esté disponible. Usar PT si necesario• De 18 a 49 años: QFT preferible a PT• > 50 años: uso limitado de QFT o PT• Personal sanitario: QFT preferible a PT• TB activa: QFT como prueba complementaria• Grupos de riesgo (DM, corticoides, inmunosupresores): QFT preferible y puede ser usado para decidir tratamiento de la infección TB• Aún cuando QFT es preferible, la PT puede ser realizada primero, seguida del QFT en PT+, para ser coste efectiva (especialmente en estudios de grandes poblaciones)

QFT-G in Tube aprobado en 2009

1. IGRA para confirmar infección TB en contactos > 6 años con PT positiva ( 5mm en no vacunados con BCG y 10 mm en vacunados)

2. En contactos con PT negativa, IGRA según decisión del clínico

No para TB activa o test seriado

Para el diagnóstico de la infeción tuberculosa:

• PT debe ser realizada de entrada• PT positiva (o PT poco fiable) considerar realizar IGRAs (QFT-G o TSPOT.TB), si se dispone de la técnica•Si el test no es concluyente, remitir paciente a especialista en TB

Recomendaciones de la HPA para el uso de los IGRAs en el diagnóstico de TB activa:

IGRAS no deben ser utilizados como una herramienta de rutina para el diagnóstico de la TB activa

PT debe ser realizada de entradaPersonas con resultados positivos (o PT poco fiable considerar realizar IGRAs, si se dispone de la técnica)Si el test no es concluyente, remitir paciente a especialista en TB

En algunas circunstancias los IGRAs, si disponibles, pueden ser considerados como único test para el diagnóstico de infección tuberculosa

Recomendaciones de la HPA para el diagnóstico de infección tuberculosa:

(a) En individuos cuyo resultado de la PT pueda ser falsamente negativo debido a inmunodepresión

(b) En los cribados de un elevado número de individuos como parte de una investigación de salud pública dónde problemas logísticos hagan las visitas repetidas impracticables

IGRAS utilizados para:1. Estudio de contactos, para confirmar una PT positiva (two-step testing)2. Control de personal sanitario3. Estudio inicial en inmunodeprimidos o previo a terapia con anti-TNFα4. Como ayuda en el diagnóstico de la

TB extrapulmonar en niños o HIV+

Basado en datos publicados y en recomedaciones de expertos, 4 indicaciones son válidas para el uso de los IGRAs:1.Estudio de contactos de TB adultos2.Vigilancia de profesionales sanitarios al inicio de la vida laboral, y seriados para aquellos con alto riesgo de exposición3.Ayuda diagnóstica para TB extra-pulmonar4.Exclusión de infección TB previo inicio de tratamiento anti-TNFα

Para estas indicaciones, un test IGRA puede reemplazar la PT

• Estrategia two-step:PT con bajo cut-off (>5mm) (alta sensibilidad), seguido de IGRA-> efecto sinérgico-> reducir costes evitando Rx innecesarias

• En caso de dudas, IGRAs como test confirmatorio para PT +•Utilizar solo IGRA en casos de:

• pobre aceptación de la PT• alta probabilidad de falso positivo o falso negativo de la PT• pacientes con historia de vacunación BCG o PT positiva previa

• Quimioprofilaxis con isoniacida solo cuando IGRA positivo (si disponible)

Pneumologie. 2009 Jun;63(6):329-34. Epub 2009 Jun 10.

1. PT es estándar para el diagnóstico de la IT; no hay suficiente evidencia para recomendar el reemplazo total de la PT por los IGRAs

2. IGRAs se recomiendan para confirmar el diagnóstico de IT en personas con PT+ vacunadas con BCG

3. IGRAs recomendados para diagnosticar IT en personas con PT negativa y HIV+ u otros inmunodeprimidos

• Estudios de contactos: PT como test inicial, si ≥ 5mm o más hacer IGRA

• Cribados de inmigrantes o niños ≤12 años: PT, si ≥ 5, hacer IGRA

• Cribados repetidos en grupos de riesgo (sanitarios): PT o IGRA como test inicial

•Para detección de infección TB antes de iniciar tratamiento inmunosupresor (anti-TNFα): únicamente PT e información clínica

• Cribado TB antes de tratamiento con anti TNFα:

• IGRA preferible; PT si no está disponible

•Exposición / estudio de contactos:

• IGRA si vacunado con BCG / adulto• PT o IGRA en niños y no vacunados

• HIV: no recomendaciones específicas

• PT como primer test e IGRA como test complementario para todas PT≥ 6mm

•Entre los IGRAs, QFT se recomienda como test inicial. Si el control mitógeno falla o el paciente presenta inmunodepresión severa, T-SPOT-TBes recomendado como test secundario

• Todos los IGRAs positivos y TST ≥ 15mm / IGRA negativo deber ser remitidos a especialistas en TB. Se tendrá en cuenta resultado rx, síntomas, historia previa de TB, estado inmunitario en la decisión de tratamiento preventivo

QuantiFERON-TB Gold puede ser usado en las siguientes situaciones:

1.Diagnóstico de TB activa2.Estudio de contactos cercanos3.Cribado de infección TB en grupos de riesgo4.Antes o durante tratamiento con anti TNFα

Modelo two-step (PT positiva seguida de IGRA) indicado en:•antes del inicio de tratamiento anti-TNFα•Regularmente, cada año, durante tratamiento con anti-TNFα•Trabajadores sanitarios expuestos a TB contagiosa•Contactos•Personal militar en zonas endémicas de TB•Personal militar después de trabajar en zonas endémicas de TB•Como parte del examen médico en grupos de riesgo: refugiados, minorías•Como parte del diagnóstico diferencial de la TB pulmonar y extrapulmonar

Catalonia: Guidelines 2008 Primera recomendación publicada en España

• En el estudio de contactos• Two-step para PT- y PT+• Contactos definidos según prioridad• Alta prioridad y PT neg -> IGRA• PT + en media o baja prioridad o vacunados ->IGRA• Precaución en sospecha inmunodepresión

• Estrategia two-step parece ser la más utilizada• Two-step usada principalmente en contactos, especialmente vacunados con BCG• Tendencia a usar IGRAs previo a tratamientos con anti-TNFα• Algunas normativas son aún cautelosas en recomendar el uso de IGRAs en niños pequeños• Pocas normativas recomiendan IGRAs para el diagnóstico de la TB activa, pero las que lo hacen lo recomiendan en especial para niños• Muchas normativas no mencionan el uso de pruebas seriadas para control de sanitarios

EN RESUMEN:

• Algunas normativas han sido adaptadas a las nuevas evidencias, mientras otras deberían ser revisadas

• Pocas normativas utilizan explícitamente los grados de evidencia científica y revisiones sistemáticas

• la mayoría se basa en la literatura y la opinión de expertos• Normativas que indican los grados de evidencia son las de la ATS/CDC/IDSA (EUA) y la NICE (UK)

EN RESUMEN:

• Las normativas son predominantemente de países desarrollados con programas de cribado de infección TB establecido

• Las futuras normativas y recomendaciones deberían explícitamente basarse en los grados de evidencia científica

• Las futuras normativas deberán tener en cuenta los resultados de los estudios de coste-beneficio; de la aportación de las diferentes estrategias y en especial en la capacidad del test en predecir el riesgo de progresión a enfermedad activa.

EN RESUMEN:

CONCLUSIÓN FINAL:

Los IGRAs, al igual que la PT, deben ser interpretados como todas las demás pruebas diagnósticas, como un dato más a tener en cuenta en la toma de decisión dentro del contexto clínico y epidemiológico de cada caso.