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NON TUTTE LE ANEMIE SONO UGUALI


Per anemia, dal gr. , composto di - privativo e , "sangue", si intende la riduzione dell'emoglobina ,accompagnata o meno da diminuzione del numero dei globuli rossi.

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La concentrazione dellemoglobina misurata per spettrofotometria,secondo il principio della cianometaemoglobina,grazie alla presenza di un fotometro con filtro a 546 nm.

Anemia: Valore di emoglobina < 2 DS (3centile) per let ed il sesso


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Anemia: Valore di emoglobina < 2 DS (3centile) per let ed il sesso


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Anemia


Anamnesi: Et, familiarit, sesso, razza, dieta, farmaci, infezioni...

Esame clinico:Colorito cute/mucose, organomegalia

Attenta lettura delle. emocromocitometrico.

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- Conoscere lesatto significato delle sigle e di tutti i parametri offerti dai moderni contaglobulicompresi citogrammi ed istogrammi.

- Confrontare il dato numerico con i valori normali per sesso ed et.

- Valutare il coinvolgimento di una ,due o di tutte le linee cellulari.

- Essere consapevoli di possibili falsi e dirimere i dubbi con laiuto del morfologo.

Il punto di partenza per una corretta diagnosi sempre il pazientecon la sua storia e la sua clinica.

RDWHDW

MCVHFRMPV


Pseudo anemia posturale

FALSA Emodiluizione :

AnasarcaInfusione con soluzione salinaGravidanza

Pseudo anemia dellatleta

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Classificazione Fisiopatologica:

Anemia IporigenerativaAnemia EmoliticaAnemia da emorragia

Classificazione in base alla concentrazione emoglobinica:

Anemia NormocromicaAnemia IpocromicaAnemia Ipercromica

Classificazione in base al volume corpuscolare medio:

Anemia MacrociticaAnemia Normocitica Anemia Microcitica

ANEMIA


Classificazione in rapporto allMCV

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MACROCITOSI:Valore di MCV al di sopra del 97 percentile (> 2 DS) per et e sesso.

ATTENZIONE!Emoaglutinazione/Aggregazione piastrinica

(malattie autoimmuni, infezioni associate a crioagglutinine)

Falsa macrocitosi

Reticolocitosi

Macrocitosi

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Reticolociti

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Reticolociti


ReticolocitiContaglobuli in citometria a flusso: i metodi automatizzati sono in grado di dare il conteggio totale* e la suddivisione reticolocitaria in tre classi (L, M, H), in rapporto al grado di maturazione, al volume ed allemoglobinizzazione.HR, MR, LR (Assorbanza)HFR, MFR, LFR (Fluorescenza)

Un aumento dei reticolociti totali e di quelli H si ritrova in seguito ad un forte stimolo eritropoietinico ed indice di una anticipata immissione in circolo

v.n. : H = 1%; M = 9%; L 90%

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IPOSIDEROSI E

ANEMIA FERROCARENZIALE

Bologna 10 maggio 2013

BRUNO NOBILIDipartimento della donna, del bambinoe di chirurgia generale e specialisticaSeconda Universit degli Studi di Napoli

il ferro non ha la brillantezza delloro o il luccichio dellargento, ma li supera entrambi per importanza biologica

daNathanandOskis:disordersironmetabolismNCAndrews,CKUllrichandMDFleming

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Il ferro essenziale

Emoproteine Citocromi della catena respiratoria

mitocondriale

Emoglobina

Mioglobina

Citocromo p-450

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Ferroproteinenoneme Ferritina: proteina di deposito del ferro nei

tessuti

Transferrina:proteina di trasporto in circolo del ferro

liberomorte cellularefibrosi

ossidazione

Il ferro tossico

Il ferro essenziale

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Tossicit del ferro

Il ferro, il maggior elemento di transizionein biologia, potenzialmente tossico per lasua capacit di trasferire un elettrone ecatalizzare la produzione di radicali liberi.

Forme chimiche del ferro:Ferrico (3+) : insolubile a pH fisiologico

Ferroso (2+): pericoloso se libero, forma radicali liberi

Poich il Fe libero tossico, deve essere legato a proteine

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Tossicit del ferro O2- (superossido) e H2O2 (perossido di idrogeno) si

generano nelle normali reazioni cellulari O2- e H2O2 stress ossidativo

danno cellulare da ferro libero

Reazione di FentonO2- + Fe+++ O2 + Fe++Fe++ + H2O2 Fe+++ + OH- + OH (radicaliidrossilici)

DISTRIBUZIONE DEL Fe NELLORGANISMO

ferritina edemosiderinamioglobina.

Hb

enzimi70%

25%

4%

1%

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Distribuzione del Ferro Fe emoglobinico 2500 mg Fe di deposito 1000 mg Fe mioglobinico 130 mg Fe di trasporto 3 mg Pool labile 80 mg Fe di altri tessuti 8 mg 8mg

IRON ECONOMY

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Compartimenti del ferro: ricambio

4/5 gr di ferro(~10 anni )

1/2 mg/die

Iron balance

Body Iron 4 - 5 g

Losses

1-2 mg/day

Acquisition

1-2 mg/day

Regulated

In duodenum

Non-regulatedCell defoliationBody fluidsBlood losses

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REGOLAZIONE ASSORBIMENTO DEL FERRO

A - REGOLAZIONE LOCALE

HIF2a

IRP1

IRP2

DMT1

DcytBDMT1 (3UTR)

FPN (5UTR)TfR (3UTR)

-ALA (5UTR)

Ferritina (5UTR)

B - REGOLAZIONE SISTEMICA: EPCIDINA

Lassorbimento del ferro

Duodenoedigiuno Proteineregolatrici

DMT1 (principale trasportatore di ferro ferroso apicale)

Epcidina (blocca la ferroportina impedendo la dismissione del ferro dalle cellule)

Ferroportina (proteina esportatrice di ferro dalle cellule della mucosa intestinale e dai macrofagi)

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Ormone peptidico prodotto dal fegato che regola lomeostasi del ferro. Costituita da una proteina di 25 aminoacidi

ottenuta mediante il clivaggio di un grosso precursore, la proepcidina. Proteina della fase acuta Aumenta in corso di infiammazionePropriet anti-batteriche

Hepcidin: Hepatic bactericidal protein

Lepcidina espressione anche della stretta connessione tra:

Il metabolismo del ferro e la difesa dai patogeni

I batteri hanno bisogno di ferro per le loro ribonucleotidi reduttasi(DNA synthesis)

Lospite ha bisogno di ferro per il funzionamento di enzimi anti-batterici

(Nitric oxide synthase ed altri)

I batteri e lospite competono per il ferro libero

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LEpcidina il principale regolatore dellomeostasi del ferro

FPN FPN

Nemeth E, et al. Science 2004;306:2090-2093

Epcidina

Enterocita Macrofago

Fe

Epcidina regola il rilascio di Fe dallenterocita e dal macrofago in modoinibitorio. Tale effetto si esercita attraverso il legame con il suo recettore[ferroportina] e la sua degradazione intracellulare, riducendone la suafunzione di esportatore di ferro.

Epcidina: il regolatore chiave dellomeostasi del ferro

epcidina

Sovraccarico di ferro Carenza di ferro

(Nicolas et al, PNAS 2001Lesbordes-Brion et al, Blood 2006)

(Nicolas et al, PNAS 2002)

epcidina

Modello animale

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La produzione di epcidina regolata dalla attivit eritropoietica e dai depositi di ferro

Andrews, Sem. Hematol 2002; Nicolas et al, PNAS 2001

Midollo eritroide EpatocitaMacrofago

Enterocita

Ridotti

Fabbisogno di ferro

Depositi di ferro

rilascio di ferroepcidina

Basso Aumentati

epcidinarilascio di ferro

Alto

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IPOSSIA

Regulation of hepcidin in infection/inflammation

The aim is to subtract iron (a growth factor) to themicroorganisms

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Iron-HEPC-FPN regulatory loop

Fe MacrophageEnterocyte

Hepcidin

Iron, inflammation

ferrroportin ferrroportin

The aim is to subtract iron (a growth factor) to the microorganisms

Regolazione di epcidina

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Macrophage

FPN

Ferritin

apical basolateral

Intestinal iron uptake

Fe2+

Fe3+e-

DcytB

Dmt1Fe2+

Hcp1Heme Heme

Ferritin

Ferroportin

Hephaestin

Fe2+

Fe3+ Transferrin

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Recettoredellatransferrina

EndocitosidellatransferrinaDMT1

DMT1

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ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE

SideremiaTransferrinemia,TIBC,indicedisaturazionedellatransferrina(I.S.)FerritinaZincoprotoporfirinaeritrocitariaRecettoresolubiledellatransferrina CHr,Hypo(%),Hb,MCV,MCH,RDW,HDW

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Parametri stato marziale: CHr e Hypo (%)

Gl.rossi

Midollo eritroide

Plasma

Macrofagi RE cellsFegato

Parametri stato marzialeCHr e Hypo

HYPO : normali < 5%HYPO

CHr : v.n.26-30 pgCHr (< 26 pg indicativo eritropoiesi

ferrocarenziale recente)

> 5% indicativo eritropoiesiferrocarenziale

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SideremiaTransferrinemia,TIBC, indice di

saturazione della transferrina (I.S.)FerritinaZincoprotoporfirina eritrocitaria Recettore solubile della transferrina

Parametri stato marziale Ferro sierico

Gl.rossi

Midollo eritroide

Plasma


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SIDEREMIA Compartimento di transito e quindi poco indicativo delle riserve corporee

Cause di variabilit: ritmo circadiano, ciclo mestruale, gravidanza (incremento progesterone, trattamento estro-progestinico, epatopatie, infiammazione acuta e cronica)

Limitato valore diagnostico

Diminuisce significativamente solo quando i depositi sono quasi depleti

Informazione clinica: - stati di grave carenza marziale

- malattie infiammatorie croniche e neoplastiche

sovraccarico marziale

ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO

STATO MARZIALESideremiaTransferrinemia,TIBC, indice di


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Parametri stato marziale Ferro sierico: saturazione transferrina

Gl.rossi

Midollo eritroide

Plasma


Trasporta il Fe nel sangue

Pu trasportare fino a 2 atomi di ferro

La saturazione della transferrina clinicamente utile per gli studi sul

metabolismo del ferro

Carenza marziale: < 15% I.S.

Transferrina

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Transferrina

Informazione clinica:-aumento:anemia sideropenica,

gravidanza, somministrazione estrogeni-diminuzione:sovraccarico di ferro,

malnutrizione, stati infiammatori

Utile per la diagnosi differenziale della anemia da disordine cronico ed anemia sideropenica

SideremiaCapacitaferrolegante

V.N.2535%;carenza

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Parametri stato marziale Riserve marziali : ferritina sierica

Gl.rossi

Midollo eritroide

Plasma


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Ferritina: proteina di deposito del ferroNelluomo, contiene pi di un grammo di ferro

Vilm Laufberger, 1937: Sur la cristallisation de la ferritine.Bull Soc Chim Biol., 19, p.1575

Riflette il totale dei depositi di ferro nellorganismo

uomo: 20-275 g/litredonna: 5-200 g/litre

Valori

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ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO

MARZIALE


saturazione della transferrina (I.S.)FerritinaZincoprotoporfirina eritrocitariaRecettore solubile della transferrina

Porphyrin Heme

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ZINCOPROTOPORFIRINA LIBERA ERITROCITARIA (ZPP)

Aumenta nei disordini delleritropoiesi, compresa lanemia sideropenica

Necessita di piccole quantit di campione, per cui pu essere utile in screening di massa

Non utile per differenziare anemia sideropenica da anemia da infiammazione cronica


SideremiaTransferrinemia,TIBC,indicedisaturazionedellatransferrina(I.S.)FerritinaZincoprotoporfirinaeritrocitariaRecettoresolubiledellatransferrina

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Parametri stato marzialeMidollo eritroide: sTfR

Gl.rossi

Midollo eritroide

Plasma


Recettore della transferrina

Transferrina

Recettore della transferrina

Le cellule che necessitano di ferro esprimono in superficieun numero elevato di recettori

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RECETTORE SIERICO DELLA TRANSFERRINA

Il recettore circolante la parte citoplasmatica della molecola, priva cio dei domini transmembrana e citoplasmatico; la sua concentrazione riflette quella dei recettori cellulari. Poich questi maggiormente vengono espressi negli stati ferro-carenziali, la concentrazione di recettore solubile aumenta quando il ferro basso.

Correla la quantit di recettore totale presente;aumenta nella anemia sideropenica ma non nellaanemia da infiammazione cronica

Metabolismo del ferroCompartimenti

Gl.rossi

Midollo eritroide

Plasma


CHr Hypo(%)

Ferritina

Saturazione transferrina

sRfT

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LA QUANTITA DI FERRO ALIMENTARE ASSORBITO

DIPENDE : dallaquantitedallaformadelFerrocontenutoneglialimenti

dallainterazionefraicostituentiladieta daimeccanismidiregolazionedellamucosaintestinale(lassorbimentomaggiorequandolescortesonoesaurite).

LA QUANTITA DI FERRO ALIMENTARE ASSORBITO

Ferro non eme : 85-90 % ferro alimentareFerro non eme : 35-40 % ferro assorbito

Ferro eminico : 10-15 % ferro alimentareFerro eminico : 60-65 % ferro assorbito

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FATTORI CHE INFLUENZANO LASSORBIMENTO DEL FERRO

BIODISPONIBILITAEme > Fe2+ > Fe3+

FACILITANTICarne, pesce, ac. ascorbico, ac. citrico,amminoacidi, acidi organici, carenza di ferro

INIBENTIFibre vegetali, fitati, proteine della soia, fosfo-proteine delluovo, fosfati, tannino, fenoli, sovraccarico di ferro

COMPETITORIPiombo

Costituenti Effetto Latte materno Latte vaccino Ferro (mg/d l) 0,5 0,5 Caseina (g/d l) - 3,7 25,0 Lattoferrina (g/d l) + 1,7 0,01 Lattosio (g/d l) + 71,0 47,0 Ac.ascorbico (mg/l) + 55,0 11,0 Fosforo (mg/d l) - 140,0 900,0 Calcio (mg/d l) - 270,0 1040,0

Costituenti Effetto Latte materno Latte vaccino Ferro (mg/d l) 0,5 0,5 Caseina (g/d l) - 3,7 25,0 Lattoferrina (g/d l) + 1,7 0,01 Lattosio (g/d l) + 71,0 47,0 Ac.ascorbico (mg/l) + 55,0 11,0 Fosforo (mg/d l) - 140,0 900,0 Calcio (mg/d l) - 270,0 1040,0

ASSORBIMENTO DEL FERRO : DIFFERENZA FRA LATTE MATERNO E

LATTE VACCINO

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RACCOMANDAZIONI DEL COMITATO DELLA NUTRIZIONE DELLACCADEMIA AMERICANA

DEI PEDIATRI Quando possibile lallattamento al seno dovrebbe essere

protratto per lo meno per i primi 6 mesi di vita; una supplementazione di 1 mg/kg/die di ferro dovrebbe essere garantita per la povert in ferro del latte materno.

I bambini non allattati al seno dovrebbero essere alimentati con una formula arricchita (per lo meno 12 mg/L) fino al primo anno.

Cereali arricchiti in ferro dovrebbero essere introdotti con i primi alimenti solidi.

Il latte vaccino dovrebbe essere evitato per tutto il primo anno di vita per la prevenzione del sanguinamento occulto.

Il prematuro dovrebbe ricevere supplementazione in ferro precocemente.

APPORTORACCOMANDATODIFERRO(mg/die)

46anni

10 15 10 18 10 18 10

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FABBISOGNODIFERROINETAPEDIATRICA

ETA(anni) FERRO (mg/die) Perdite Accrescimento Totale 1 0,25 0,75 1 3 0,33 0,30 0,63 7 0,50 0,30 0,80 13 M 0,80 0,80 1,66 13 F 1,25 * 0,80 2,25

* 0,45 per le perdite mestruali

ETA(anni) FERRO (mg/die) Perdite Accrescimento Totale 1 0,25 0,75 1 3 0,33 0,30 0,63 7 0,50 0,30 0,80 13 M 0,80 0,80 1,66 13 F 1,25 * 0,80 2,25

* 0,45 per le perdite mestruali

ANEMIA FERROCARENZIALE

RIDUZIONE DEI DEPOSITIBasso peso alla nascitaPrematuritGrave sideropenia maternaEmorragie fetali

AUMENTATO FABBISOGNOPrematuritBasso peso alla nascitaAdolescenza

ALTERATO ASSORBIMENTO O TRASPORTO

DiarreacronicaMalattiaceliacaIPLVMorbodiCrohnEnteropatiaessudativaResezionichirurgicheAtransferrinemiacongenita

PERDITE EMATICHEIplvErnia iataleAltre allergie alimentariPolipiDiverticolo di MeckelParassitosiRettocolite ulcerosa

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STADI DELLA CARENZA MARZIALE

Fe DepositoFe trasportoFe eritrocitario

Ipocro.Microc

NNNEritrociti

20Saturazione Transferrina (%)

NNTransferrina (mg/dl)NNSideremia (g/dl)

NFerritina (g/l)

Stato marziale e .

Stato marziale Anemia sideropenica

Anemia da disordine cronico

Avvelenamento da Pb

Sindromi talassemiche

sideremia N

transferrina N N

Transferrina sat.% N N

ferritina N N

Zn.protoporfirina N N

Rec. solubile transferrina

N N N

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AnemiadadisordinecronicoAnemiaassociataadunostatodiflogosicronicaconattivazionedelsistemareticoloistiocitarioelinfocitario,sintesidiproteinedellafaseacuta,disregolazionedelpooldelferroedalteratarispostaalleritropoietina:

Omeostasidelferro Proliferazionedeiprogenitorieritroidi ProduzionediEpo EmivitadeiGR

Citochineinfiammatorie1)Citochineimmunoregolatoriecoinvoltenellosviluppoenellattivazionedeilinfocitiemonociti(IL2,IL4,IL10,IFN,TGF)

2)Citochineprodottedaimonociti/macrofagiadazioneproinfiammatoria(IL1,TNF,IL6) edinfiammatoria(IL8)

3)Citichinefattoridicrescita(IL3,IL5,IL7,GMCSF,GCSF)

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Fisiopatologia dell anemia nelle infiammazioni croniche

1)Linfiammazione aumenta i livelli di epcidina

2) Lepcidina riduce la mobilizzazione di ferro dai macrofagi e dagli enterociti

3) Il ferro trattenuto nellenterocita e nel sistema reticolo-endoteliale

Fisiopatologia infiammazione cronicaEccessiva produzione citochine infiammatorie (IL-

1, TNF, IL-6): metabolismo del ferro (epcidina): Accumulo di ferro nelle cellule del reticolo

endotelio ( sideremia , ferritina , assorbimento intestinale )

Inibizione Epo ed eritropoiesi.

G-CSF stimola mielopoiesi:leucocitosi neutrofilaIperproduzione IL-6 fattore di crescita e

differenziazione magacariocitaria: piastrinosi

Precursori eritroidi

IL-1

IFN-TNF

Epo

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Diagnosi differenzialeAnemia da

disordine cronicoAnemia

sideropenicaFerro

Transferrina

I.S.

Ferritina =

sTfR =

Citochine =

=

Stato marziale e .

AdDC Anemia sideropenica

AdDC +An. Sider.

SideremiaTransferrinemia

NI.S. TransferrinaFerritina

NsTfR N NsTfR/log Fer.

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Ferro eObesit

Lanostraesperienza

ANOMALIE SCHELETRICHE- Malattia di Blount

- Epifisiolisi dellanca

- Piede piatto- Ginocchio valgo

ANOMALIE CARDIOVASCOLARI

- Ipertensione - Aterosclerosi- Ipertrofia ventricolare

sinistra

ANOMALIE RESPIRATORIE

- Sindrome dellapnea ostruttiva notturna

- Asma

ANOMALIE GASTROENTERICHE

- Steatosi epatica- Colelitiasi

ANOMALIE METABOLICHE

- Diabete mellito tipo II

- Dislipidemia

CARENZA DI FERRO- Anemia

- Complicanze dell obesit

ObesitObesit

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Hypoferraemia in obese adolescents

Wenzwl BJ, Stultus HB, Mayer J.

Lancet. 1962;2:327-8

Serum iron and iron-binding capacity in adolescents. Comparison of obese and non obese subjects

Seltzer CC, Mayer J.

Am J Clin Nutr. 1963;13:354-61

-Carenza Marziale negli obesi - Le cause

Gi agli inizi degli anni 60 alcuni studi epidemiologici avevano messo in luce una pi alta

incidenza di carenza marziale nei bambini e negli adolescenti obesi


Seltzer CC, Mayer J

( 1963 )Zimmerman MB

(2008)

Pasti sbilanciati ricchi di carboidrati e grassi ma

poveri di nutrienti essenziali ( Ferro)

Obesit potrebbe avere un ruolo

nellassorbimento del ferro attraverso un

meccanismo infiammatorio mediato

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Zimmerman MB(2008)

L Obesit potrebbe avere un ruolo nellassorbimento del ferro attraverso un meccanismo

infiammatorio mediato

EPCIDINAResponsabile di iposideremia dovuta allinibizione

dellassorbimento intestinale di ferro e allaumentato sequestro dello stesso da parte dei

macrofagi

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HEPHAESTIN Ferroxidase activity. It oxidizes iron as part of the transmembrane

transfer process &/or the process of loading iron onto plasma Tf.

Mice hemizygous or homozygous for sex-linked anemia (sla) mutation have partial loss of hephaestin function & resultant iron deficiency due in part to hephaestin mislocalization away from basolateral membrane.

DMT1,Nramp2,DCT1(majorapicalferroustransporter)

Fe2+ ,Mn2+ ,Cu2+ ,Zn2+ ,Co2+ . Ca2+:DMT1(G185R)mutationconvertsDMT1fromametaltransporterintocalciumionchannel.

Murinemicrocyticanemia(mk)mutationwhenhomozygous,resultinimpairementofironabsorption&induceDMT1expression.

TheIREsareatthe3UTRofDMT1mRNA.

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FERROPORTIN(FP1/IR1/MTP1)

Itisinducedbyirondeficiency. Mediatescellularironegressinconjunctionwiththeferroxidase,hephaestin.

Localizestothebasolateralmembraneofpolarizedcells.

IREsareatthe5UTRofFP1mRNA.

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