Nöroendokrin Tümörlerde Radyonüklid Peptid Tedavi

Dr.N. Özlem Küçük

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nükleer Tıp Anabilim Dalı

Radyonüklid Peptid Tedavi

Peptid Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)

– Hücre yüzey reseptörü gibi hücresel proteinleri hedeflemek için tasarlanan peptidlerin β yayan radyonüklidler ile işaretlenmesi sonucu elde edilen radyofarmasötiklerin sistemik uygulamasını içeren tedavi metodu

– Moleküler hedefli radyasyon tedavisi

Peptid ve Peptid Reseptörleri Peptid;

• Hücresel fonksiyon ve hücrelerarası iletişimin düzenleyicileri

• Düşük ağırlıklı güçlü moleküller

• Birçok fizyolojik olayda rol oynarlar

• Transmembran G-proteinine bağlı reseptörler aracılığıyla etki

ederler

• Yarı ömürleri kısadır

Peptid reseptörleri;

• Hücre yüzeyinde bulunur

• Peptid etkisinin oluşması için hedef moleküldür

İşaretli peptidler

Avantajları; • Hızlı klirens • Hızlı doku penetrasyonu • Düşük antijenite • Kolay ve ucuz elde edilme Dezavantajları; • Hızlı parçalanma • Kısa yarı ömür • İstenmeyen fizyolojik etkiler • Şelat bağlanması ile ilgili problemler

Metabolik stabilite ve farmakokinetik

açıdan daha uygun analoglar geliştiriliyor

Günümüzde nöroendokrin tümörlerin tanı ve tedavisinde etkin bir şekilde

kullanılmaya başlanmıştır.

SSTR Subtype expression in vitro

• Gastrinoma 64-100 86-100 0-50 22-86 86-100

• Insulinoma 60-100 75-100 0-100 20-96 0-100

• Carcinoid 44-83 67-100 0-53 33-83 44-100

• Non functioning NETs 22-77 67-100 0-50 11-70 22-80

1 2 3 4 5

Courtesy of R.P. Baum, adapted from EJNM 2001

Sentetik Somatostatin Analogları

Neden farklı formda somatostatin analogları?

• Oktreotide,oktreotate, lanreotide, C terminaline Thr eklenmesi

ile elde edilen somatostatin analogları vb, sst reseptörlere

afinitelerinin farklı olması nedeniyle NET tedavisinde

denenmektedirler.

• Oktreotid in sst2 ye afinitesine göre okterotate ve lanreotidin

afinitesi çok daha yüksek

• Doku stabilitesinin de elde edilen yeni formlarla artması yeni

formların denenmesini artırmakta

Nöroendokrin tümörlerde tedavi

• Cerrahi • Somatostatin analogları • İmmünolojik tedavi (IFN) • Kinaz inhibitörleri ile hedef tedavi • Kemoterapi • Lokal ablatif tedaviler (TAKE, TAE, RFA, SIRT) • Peptid reseptör radyonüklid tedavi (PRRT)

Algorithm for the treatment of neuroendocrine tumours (NETs)

Niçin PRRT?

• Radyoaktif işaretli somatostatin analogları ile yüksek tümör-zemin aktivite oranı elde edilebilir

• Radyoaktif işaretli somatostatin analogları ile yapılan sintigrafiler PRRT için uygun adayların belirlenmesinde kullanılabilir

• Tedavi için uygun radyonüklidler mevcuttur ve peptidlerle işaretlenebilir

Peptid reseptör radyonüklid tedavi (PRRT)

• PRRT ilk kez 1990’larda denenmiştir

• İlk kez In-111 DTPA oktreotid ile başlayan tedaviler farklı radyofarmasötiklerle devam etmektedir.

• Somatostatin reseptör görüntülemesi ile saptanan unrezektabl tümörlerin tedavisinde PRRT günümüzde tercih edilen bir tedavi yöntemi olmuştur.

Peptid bağlanmasında kullanılan radyofarmasötikler

Decristoforo C.

IAEA course 2008

PRRT de kullanılan radyonüklidler

Tedavi Endikasyonları

• Somatostatin reseptör ekspresyonu (+),

• iyi-orta derecede diferansiye (grade 1 veya 2)

• metastatik veya inoperable NET hastaları

• Özellikle sstr2(+) GEP NET ve bronş NET • Medüller tiroid Ca,

• Feokromasitoma,

• Paraganglioma

• Nöroblastoma da olabilir

Kontrendikasyonları

Kesin; • Gebelik • Eşlik eden ciddi akut hastalıklar • Ağır psikiyatrik bozukluklar Rölatif; • Emzirme (kesilemiyorsa) • Ciddi böbrek bozuklukları • Ciddi kemik iliği bozuklukları

– IAEA, EANM, SNMMI practical guidance on PRRNT, EJNMMI Feb, 2013

Kontrendikasyonları

• Ciddi böbrek bozuklukları – Y-90 için normal renal fonksiyon şart – Lu-177 için hafif-orta derece böbrek yetmezliği

tolere edilebilir • kreatinin ≤ 1.7mg/dl, • GFR ortalama yaşa göre düzeltilmiş normal değerlerin en az

%60’ı olmalı

• Ciddi kemik iliği bozuklukları

– WBC < 3,000/μl – PLT < 75,000/μl (Lu-177 için); <90,000/μl (Y-90 için) – RBC < 3,000,000/μl

Özel uyarılar • Doz sınırlayıcı organ böbrek

• Yeterli böbrek koruması yapılırsa böbrek ve kemik iliğini içeren yan etkiler hafif

• Böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek için – Kreatinin-BUN veya kreatinin klerensi hesaplanması

• Çoçuklarda ve renal toksisite için riskli hastalarda ek tetkikler – 24 saat idrar toplanarak GFR ölçümü

– Nükleer Tıp yöntemleri ile GFR ölçümü

Yan etki için risk faktörleri

Tedavi öncesi değerlendirme

Zorunlu şartlar; • Histopatolojik olarak saptanan NET tanısı

• In-111 pentetreotide veya Ga-68 işaretli peptid ile yapılan fonksiyonel değerlendirme ile veya immünohistokimyasal olarak yüksek sstr ekspresyonu

Tedavi kararını etkileyen şartlar; • Karnofsky performansı >%60 veya ECOG <2

• Tümör diferansiasyonu, tercihen grade 1/2

• Tümör proliferasyon oranı (Ki67/mitotik indeks ≤ 20)

• Tümör büyüme oranı

Hasta hazırlığı - Renal koruma

- Özellikle Y-90 kullanıldığında böbrek ve kemik iliği kritik organlar

- Radiopeptidin proksimal tübüler reabsorbsiyonu ve interstisyel retansiyon renal hasara neden olur

- HT ve DM varlığında nefrotoksisite ağırlaşabilir

- L-lizin ve/veya L-arjinin kompetatif inhibisyona neden olur

- aa. infüzyonu ile renal absorbsiyon dozu %9-53 azalır - infüzyon zamanı 10 saat (↑) ise %39 ↓

- 2 gün (↑) ise %65 ↓

- Aminoasit solüsyonu

- Kardiyak yetmezlik olmadıkça büyük volümler (2 lt gibi) kullanılabilir - Kardiyak açıdan en uygun dilüsyon ise 1 lt izotonik içinde 25 g Lizin

ve/veya arjinin - Hiperosmotik solusyonlarda elektrolit imbalansına dikkat edilmeli

(ciddi metabolik asidoz ve kardiyak aritmiler)

Hasta hazırlığı

• Aminoasit uygulaması – Bulantı-kusma için antiemetik ve/veya kortikosteroidler ile önlem

alınmalı

– İnfüzyon radyopeptid verilmeden 30-60 dakika önce başlamalı ve 4 saat devam etmeli

– Muhtemel elektrolit imbalansı (hiperkalemi ve hipernatremi) ve metabolik asidoza karşı dikkatli olunmalı

– Yan etki için izotonik ile hidrasyon ve tekrarlayan antiemetik/kortikosteroid uygulamaları yapılabilir

Hasta hazırlığı

• Aminoasit infüzyon protokolleri – Tek gün 50g protokolü (25g lizin+25g arjinin - 2 lt volümde)

– Üç gün 25g protokolü (ilk gün 25 g lizin – 1lt volümde 4saat, 2. ve 3.

gün 12.5g lizin – 500ml volümde günde iki defa 3 saat) • Avantajı maksimum renal koruma, minimum yan etki

– Üç gün 50g protokolü (ilk gün 25g lizin+25g arjinin – 2lt volümde 4saat,

2. ve 3. gün 12.5g lizin – 500ml volümde günde iki defa 3 saat)

– Tek gün 50g + gelofusin

• Somatostatin analoglarının kesilmesi – Kısa etkililer için en az 24 saat

– Uzun etkililer için 4-6 hafta

Tedavi uygulaması • Damar yolunun açık olduğundan emin olunmalı • Radyofarmasötik enjeksiyonundan 30 dk. önce aa. infüzyonu başlamalı

• 30.dk’da aa. infüzyonu ile birlikte radyofarmasötik infüzyonu (yaklaşık 30

dk)

• Aa. infüzyonu 4 saate kadar devam etmeli

• Semptomlara karşı uyanık olunmalı – Özellikle fonksiyonel tümörlerde – Reseptör uyarımı ve ani hormon salınımına bağlı

• Semptomatik hastalarda vital bulgular (KB, nabız) takip edilmeli

– Hipotansiyon, hipoglisemi, HT, hipergastrinemi vb

• Üriner ekskresyon nedeniyle özellikle ilk 48 saat kontaminasyona dikkat edilmeli

• 24 saat sonra tüm vücut görüntüleme (Lu-177 için)

Tedavi Rejimleri

• 90Y-DOTATATE/90Y-DOTATOC – 3.7 GBq (100mCi)/m2 vücut yüzeyi

– 6-12 hafta ara ile 2 kez

– 2.78-4.44 GBq (150-200 mCi)

– 6-12 hafta ara ile 2-4 kez

• 177Lu-DOTATE/177Lu-DOTATOC – 5.55-7.4GBq (150-200 mCi)

– 6-12 hafta ara ile 3-4 kez

• Kombine uygulama

Renal fonksiyonları ve/veya hematolojik değerleri azalmış hastalarda yaklaşım

• Tedavi dozu ↓

• Bireysel yaklaşım (klinik, biyokimyasal parametreler ve dozimetri sonuçlarına göre)

• Renal fonksiyonu azalmış hastalarda – Nefroloji konsültasyonu

– Yoğun hidrasyon (klinik olarak uygunsa)

– Diüretik uygulaması (dilate renal pelvis ve gecikmiş outflow)

– Mümkünse Lu-177 işaretli peptid tedavisi

• Hematolojik değerleri azalmış hastalarda – Hematoloji konsültasyonu

– Gerekli hallerde tedaviyi takiben kan desteği

– GSF veya eritropoetin uygulaması (tedaviden en erken 10 gün sonra)

– Otolog periferik kök hücre nakli

PRRT tedavisinde yan etkiler

• Akut yan etkiler;

bulantı,

kusma,

abdominal ağrı

• Semptomatik tedavi yeterli – Antiemetik ve/veya steroid, hidrasyon

• Elektrolit dengesizliği (hiperpotasemi, hipernatremi) ve metabolik asidoza dikkat

• Lu177 DOTATATE sonrası geçici saç dökülmesi

3-6 ay içinde düzelme

PRRT tedavisinde geç yan etkiler

• Hematolojik yan etkiler;

– %15 olguda trombosit, lökosit ve hemoglobin düzeyinde geçici düşme

– 2.7 Ci (100 GBq) total doz üzerinde lösemi ve myelodisplastik sendrom (kemik iliği dozu 2 Gy üzerinde olan olgular)

• Böbrek toksisitesi; – PRRT ile beraber aminoasitlerin kullanımı renal tutulumu

azaltmaktadır (arjinin, lizin)

– Predispozan faktörleri olan hastalarda Y90 kullanımı ile daha sık

– 109 hastalık çalışmada grade 4-5 toksisite insidansı %9.2 (Y90 ile)

• Hepatotoksisite; – Genelde daha nadir gözlenmekte,

– Hafif ve geçici enzim düzeylerinde yükselme

– Yaygın karaciğer metastazı olan olgularda karaciğer yetmezliği riski daha fazla.

PRRT sonrası cevabın değerlendirilmesi

• Tümör yanıtı – Tam yanıt: Tüm neoplazinin regresyona uğramasıdır.

– Kısmi yanıt: Tümör yükünde %50den fazla azalma olması

– Stabilizasyon: Değişiklik olmaması – Progresyon: Yeni lezyonların çıkması veya mevcut lezyonların %25 büyümesi

• Biyokimyasal yanıt

– Tam yanıt: Tümör markırlarının normale dönmesi.

– Kısmi yanıt: Tedavi öncesi değerlerin %50’den fazla azalmasıdır

– Yanıt yok: Değişiklik olmaması – Progresyon: Tümör markırlarının %25 daha yüksek olması

• Semptomatik yanıt

– Tam yanıt: Semptomların kaybolması

– Kısmi yanıt: Semptomların sıklığı ve yoğunluğunda azalma olması

– Yanıt yok: Değişiklik olmaması

– Progresyon: Semptomların sıklığı ve yoğunluğunda artış olması

Tedavi Radyofarmasötikleri

• In-111 DTPA-Octreotide

• Y-90 DOTATOC/DOTATATE

• Lu-177 DOTATOC/DOTATATE

Tedavide In-111 Octreotid

• In 111 oktreotid sintigrafisinde tutulum saptanan, tedaviye refrakter olgularda radyonüklid tedavi

• Auger elektronu ile tümör hücresinde biriken radyoligand, 0.02-

10 mikron penetrasyon ile hücre DNA’sı üzerinde destruktif etki

• Çevredeki rsp (-) hücrelere üzerinde etkisi yok

• Semptomlarda belirgin iyileşme (+)

• Objektif tümör yanıtı açısından başarılı değil

• Yeterli kanıt bulunmamakla birlikte, mikrometastaz tedavisinde veya ilk cerrahiden sonra metastatik yayılım önlenmesi için

Tedavide In-111 Octreotid

• Cg A düzeylerinde düşme

• PR oranlarının azlığına rağmen PRRT öncesi progresif hastalığı olanların %75’inde hastalık stabilizasyonu

• Genelde yan etkisi minimal ve uygulaması güvenli bir yöntem

• Kümülatif dozu yüksek olanlarda ve yoğun kemoterapi alanlarda kemik iliği toksitesi (+)

Forrer F et al 2007

14 hasta, (kümülatif doz 6.6-39 GBq)

%14 PR, %50 SD, % 36 PD

Ozkan et al. Ann Nucl Med, 2011

Tedavide Y-90 DOTA deriveleri

• Y90 partikül enerjisi (2.27 MeV) yüksek • Yarı ömrü 64.1 saat

• Doku mesafesi 10 mmden uzun (100-150

hücre çapı)

• Tedavi etkinliği yüksek ancak hayati organların aldığı doz fazla

Y-90 DOTATOC

• Y90 ile DOTATOC arasındaki bağ çok stabil

• DOTATOC In111 ile de işaretlendiğinden görüntü alınabilir, dozimetri hesabı yapılabilir.

• Sst reseptörleri pozitif tümörlerde DOTATOC’un tümör uptake’i DTPA-octreotide’e göre daha yüksek

• Uygulama protokollerindeki farklılıklara rağmen genel olarak CR:%10, PR oranı: %30 civarı

• Geçici kemik iliği supresyonu sık

• Böbrek doz sınırlayıcı organ – 8.9 GBq/m2 doz verilenlerin %15’inde diyaliz gerektirecek böbrek yetmezliği

• 7.4-21.3 GBq total doz

• 141 hasta (74 E, 67 K)

• 7.4-26.4 GBq doz

• 4-6 hafta aralıklı

• 2-16 doz

• Cevap süresi 2-49 ay

ort.18ay Bodei ve ark. İtalya EJNM 2004(31)1038

Tedavide Lu-177 DOTA deriveleri

• 2003 yılından itibaren kullanılmakta

• 22.2-29.6 GBq total doz

• 36 aya kadar uzayan cevap süreleri

• LU-177 DOTATATE ile yüksek sst2 afinitesi olması

nedeniyle %30 ve üzerinde tam veya parsiyel cevap elde

edilmekte

• Daha küçük tümörlerde etki oranı daha fazla olduğundan

Y-90 DOTATOC ile birlikte kullanımı önerilmekte

Lu-177 DOTATATE tedavi sonuçları

Tedavide Lu-177 DOTATATE

• 310 hastada yapılan çalışmada; – CR %2

– PR %28

– SD %35

– PD %20

– CR+PR %30

• Hastalığa bağlı median survival >48 ay

Kwekkeboom et al., J Clin Oncol, 2008

Tedavide Lu-177 DOTATATE

Ankara Üniversitesi Deneyimi

• İleri evre metastatik NET olan 29 hastaya (14 K,

15 E; yaş aralığı 19-76) 98 tedavi dozu (en az 1, en fazla

6 doz)

• 14 SD (%48), 9 PY (%31), 6 PD (%21)

• En sık görülen yan etki B-K • Hiperpotasemi (1 hastada)

• Trombosit ve lökosit sayısında düşme eğilimi (geçici)

Pankreas NET, 4 doz Lu-177 DOTATATE

Temmuz 2012 Kasım 2012

Pankreas NET, 4 doz Lu-177 DOTATATE

Kasım 2012 Mart 2013

Akciğer NET, 4 doz Lu-177 DOTATATE

Ocak 2012 Mayıs 2012

Pankreas NET, 4 doz Lu-177 DOTATATE

Temmuz 2012 Şubat 2013

THERANOSTICS: From Molecular Imaging Using Ga-68 Labeled Tracers and PET/CT to Personalized Radionuclide Therapy – The Bad Berka Experience Richard P. Baum , Harshad R. Kulkarni Theranostics 2012; 2(5):437-447.

Monitoring of molecular response to peptide receptor radionuclide therapy with Lu-177/Y-90 labeled somatostatin analogs by quantification of somatostatin receptor density using Ga-68 somatostatin receptor PET/CT.

SONUÇ • PRRT, inoperable veya metastatik NET’li hastalara yaklaşımda

gelecek vaat eden tedavi yöntemi

• Tedavi amaçlı kullanılan her üç radyonüklid ile semptomatik yanıt (+)

• 90Y-DOTATOC ve 177Lu-DOTATATE tümör regresyonu açısından ümit verici

• Böbrek koruması yapıldığında, tedaviye bağlı yan etkiler az ve hafif

• Her iki radyofarmasötik için tedavi yanıtı süresi >30 ay

• Lu-177 ile yapılan çalışmalarda genel sağkalım üzerinde yararı var

• İnoperable-metastatik hastalar için yakın gelecekte öncelikli tedavi metodu olabilir

Metastatik

Nöroendokrin KC Tümörlerinde SIRT

Hedefe Yönelik Radyonüklid Tedavi prensibi

• Primer ve metastatik karaciğer tümörlerine selektif olarak yüksek

radyasyon verilmesi ile internal radyoterapi uygulanmasıdır.

• Hepatik arter kateterizasyonu ile yapılan tedavide radyofarmasötik

farklı damar yolları kullanarak selektif olarak karaciğer tümörlerine

gider.

• İşlem selektif olarak tümöral dokuya uygulandığından normal karaciğer

hücreleri, düşük radyasyon dozuna maruz kalır.

Karaciğer Dayanıklılığı ve Tümörün Radyasyona Hassasiyeti

Etkili Doz:

Testis ca

Lenfoma

Myeloma

Küratif Doz:

Adenokarsinoma

RILD – Radiation-Induced Liver Disease

Ameliyat

öncesi

Radyoterapi:

Rektum Ca

20 Gy: 30 40 50 60 70 100 90 80

SIRT

Kennedy A, Coldwell D, Nutting C et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 60(5): 1520–1533.

SIRT prensibi

• 10 Merkez: A.B.D ve A.B

• Resin mikroküre

• Tüm KC veya lobar

• 148 Hasta, 185 Tedavi

Am J Clin Oncol 2008: 31: 271-79

Tedaviye yanıt (görüntüleme)

BT, MR, Somatostatin sintigrafisi ve PET

• Stabil hastalık: 22.7%

• Kısmi yanıt: 60.5%

• Tam yanıt: 2.7%

• Progresif hastalık: 4.9%

Am J Clin Oncol 2008: 31: 271-79

Sağ kalım

148 patients

185 treatments

Median f/u 42 mo.

Median Survival 70 mo.

95% CI

• 42 y erkek hasta

• İdiopatik bilier siroz tanısı olan hasta koledoktan İİAB ile NET tanısı almış

• Tedavi öncesi ve sonrası

In 111 oktreotid görüntüleri

• 13 NET KC metastazı hastası,

• Tedavi yanıtı In-11 Octreotid sc ve BT ile değerlendirildi.

• 1 yıllık sağkalım;

– %90 responder,

– % 66.7 nonresponder.

• Overall survival;

– 21.3 ay responder,

– 15.3 ay nonresponder.

Teşekkür ederim...